CN112717119B - 一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法，涉及生物医药技术领域，所述制备方法包括采用盐酸对醋酸西曲瑞克进行溶解，获得醋酸西曲瑞克盐酸溶液；所述醋酸西曲瑞克盐酸溶液中，所述盐酸的终浓度为0.05～3mol/L。采用本发明提供的制备方法制备的西曲瑞克药物具有较高的稳定性，能够长时间在室温或者环境温度的条件下保存，并且明显缩短了复溶时间，提高了临床用药时的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法。
背景技术
经研究发现，醋酸西曲瑞克在溶解时易形成凝胶状态，导致过滤效率底下，且过滤后含量出现极明显的下降。现有专利CN94101378.2记载了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其公开的技术方案为：用乙酸对西曲瑞克进行溶解，并转移到水中，用注射用水稀释，加入甘露醇，然后将获得的溶液过滤分装，并冷冻干燥。该技术主要解决了醋酸西曲瑞克溶液过滤难和含量损失的问题，但实践证明该技术制备的西曲瑞克药物组合物存在稳定性较差的技术问题。
现有注射用醋酸西曲瑞克国内市售产品(思则凯)的保存条件为25℃以下保存，效期为两年。现上市的注射用醋酸西曲瑞克在长期存放、加速试验中其稳定性差，有关物质大幅度增加，因而美国FDA要求其贮藏温度为2-8℃。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供了一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：采用盐酸对醋酸西曲瑞克进行溶解，获得醋酸西曲瑞克盐酸溶液；
所述醋酸西曲瑞克盐酸溶液中，所述盐酸的终浓度为0.05～3mol/L。
第二方面，本发明实施例提供了一种西曲瑞克药物组合物，其由如前述实施例所述的西曲瑞克药物组合物的制备方法制得。
本发明具有以下有益效果：
本发明实施例提供了一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法，所述制备方法包括：采用盐酸对醋酸西曲瑞克进行溶解，获得醋酸西曲瑞克盐酸溶液；所述醋酸西曲瑞克盐酸溶液中，所述盐酸的终浓度为0.05～3mol/L。采用本发明的制备方法制备的西曲瑞克药物具有较高的稳定性，能够长时间在室温或者环境温度的条件下保存，并且明显缩短了复溶时间，提高了临床用药时的安全性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本发明实施例提供了一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：采用盐酸对醋酸西曲瑞克进行溶解，获得醋酸西曲瑞克盐酸溶液；
所述醋酸西曲瑞克盐酸溶液中，所述盐酸的终浓度为0.05～3mol/L。
具体地，醋酸西曲瑞克是一种化合物，英文名为Cetrorelix acetate，分子式为C70H92CLN17O142(C2H4O2)，分子量为1551.16Da，CAS NO.130143-01-0。可通过现有途径获得。注射用醋酸西曲瑞克，适应症为对进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗。
盐酸，氯化氢(HCl)的水溶液，属于一元无机强酸，其形状为无色透明的液体，有强烈的刺鼻气味，具有较高的腐蚀性。在冻干过程中，大部分随干燥过程去除，只剩适量的保留，对最终冻干物体系组成变化较小。故不采用不易去除的硫酸等，优选盐酸，氯化氢。
发明人经一系列研究发现，采用盐酸代替传统制备工艺的乙酸或冰醋酸用于溶液西曲瑞克，能够让西曲瑞克快速溶解为均质的，粘度较低的溶液体系，能够保存过滤后不会出现含量降低的问题，制备时间较短，经冷冻干燥后具有更好的稳定性，能够在常温或环境温度的条件下保存更长的时间，复溶时间快且最大可能地维持着其应有的疗效。
对盐酸的初始浓度不作具体限制，只要满足本发明限定的终浓度的范围，即属于本申请的保护范围内。
在一些实施例中，盐酸的终浓度可以选自：0.05mol/L、0.1mol/L、0.2mol/L、0.3mol/L、0.4mol/L、0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L、1.0mol/L、1.1mol/L、1.2mol/L、1.3mol/L、1.4mol/L、1.5mol/L、1.6mol/L、1.7mol/L、1.8mol/L、1.9mol/L、2.0mol/L、2.1mol/L、2.2mol/L、2.3mol/L、2.4mol/L、2.5mol/L、2.6mol/L、2.7mol/L、2.8mol/L、2.9mol/L、3.0mol/L中的任意浓度。
优选地，所述盐酸的终浓度为0.05～2mol/L。在该浓度范围内，能够更好的溶解醋酸西曲瑞克，使制备后的西曲瑞克药物组合物能够在室温的条件下长时间存储。根据西曲瑞克特性，其为氨基酸组成的大分子多肽物，具有一定的生物活性，若盐酸浓度过多，其在样品制备过程中溶液状态下使肽链发生水解，导致药液稳定性较差，若盐酸浓度过低，则不能有效解决西曲瑞克溶解过程中产生的凝胶态现象，导致后期过滤困难，含量降低。
更优选地，所述盐酸的终浓度为0.15～1mol/L。
所述制备方法还包括在醋酸西曲瑞克盐酸溶液中加入甘露醇，获得含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液。需要说明的是，混合溶液中还包括有盐酸，醋酸西曲瑞克盐酸溶液中加入有甘露醇时，盐酸的终浓度是指在含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液中的终浓度。
甘露醇，化学式为C6H14O6，是一种糖醇，是山梨糖醇的同分异构体。易溶于水，为白色结晶性粉末，有类似蔗糖的甜味。甘露醇与醋酸西曲瑞克联合使用，可用于辅助生育技术中，对控制性卵巢次级的患者，可防止提前排卵。
优选地，混合溶液中，所述醋酸西曲瑞克与所述甘露醇的重量比为：(0.01～0.50):(50～60)。
在一些实施例中，按重量份数计，醋酸西曲瑞克的重量份可以选自：0.01份、0.02份、0.03份、0.04份、0.05份、0.06份、0.07份、0.08份、0.09份、0.10份、0.11份、0.12份、0.13份、0.14份、0.15份、0.16份、0.17份、0.18份、0.19份、0.20份、0.21份、0.22份、0.23份、0.24份、0.25份、0.26份、0.27份、0.28份、0.29份、0.30份、0.31份、0.32份、0.33份、0.34份、0.35份、0.36份、0.37份、0.38份、0.39份、0.40份、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.50中的任意份数。
在一些实施例中，按重量份数计，甘露醇的重量份可以选自：50份、51份、52份、53份、54份、55份、56份、57份、58份、59份、60份中的任意份数。
优选地，混合溶液中，所述甘露醇与所述醋酸西曲瑞克的重量比：(0.20～0.30):(50～60)。
在一些实施例中，所述制备方法还包括对所述混合溶液进行过滤。
优选地，所述过滤采用0.1～1μm的过滤器。在一些实施例中，过滤器可以为0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm、0.9μm、1.0μm的过滤器中的任意一种。
优选地，上述干燥为升温干燥，对干燥的温度不作具体限制，在一些实施例中，干燥的温度可以为0℃～25℃。
此外，本发明实施例还提供了一种西曲瑞克药物组合物，其由前述任一实施方式所述的西曲瑞克药物组合物的制备方法制得。
该西曲瑞克药物组合物具有稳定性更好的优点，能够在室温环境下长久保存，且复溶时间相对较短，易于应用。
实施例1
本发明提供了一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，其组分参照表1。
表1药物组分
西曲瑞克药物组合物的制备方法如下：
按照表1所示的重量或体积，获取原料组分；
用1mol/L盐酸溶液溶解醋酸西曲瑞克后，加入600mL注射用水混匀；然后，再加入甘露醇溶解混匀；添加注射用水至总体积1000mL，获取含甘露醇、盐酸和醋酸西曲瑞克的混合溶液。
对制备得到的含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液进行分装过滤，以1.0mL/支进行分装，过滤采用0.2μm的过滤器。
过滤后，将板层温度降低至-40℃后，进行冷冻干燥，制得冻干药物组合物。
实施例2
本实施例提供一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，大致与实施例1相同，区别在于组分配比的不同，区别如下：
表2药物组分
实施例3
本实施例提供一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，大致与实施例1相同，区别在于组分配比的不同，区别如下：
表3药物组分
实施例4
本实施例提供一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，大致与实施例1相同，区别在于组分配比的不同，区别如下：
表4药物组分
实施例5
本实施例提供一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，大致与实施例1相同，区别在于组分配比的不同，区别如下：
表5药物组分
对比例1
本对比例提供一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，大致与实施例1相同，区别在于组分配比的不同，区别如下：
表6药物组分
验证例1
验证本发明实施例提供的西曲瑞克药物组合物的稳定性。
采用实施例1、对比例1提供的西曲瑞克药物组合物的制备方法制备西曲瑞克药物组合物，同时获取市售产品(思则凯)作为对照，进行40℃加速试验，以检测产品的稳定性。
表7不同案例40℃加速试验稳定性数据比对结果
由结果可知，现有的市售品加速6月后最大单杂增加至2.34％，总杂增加至3.9％。对比例1采用特定冻干工艺后，加速6月后最大单杂增加至0.26％，总杂增加至0.7％，实施例1则加速6月后最大单杂增加至0.19％，总杂增加至0.5％。同时复溶情况对比，市售品基本需要2min及以上时间复溶完全，对比例1则随着放样时间，复溶时间逐渐增加，而实施例1的复溶时间较短且相对随时间变化稳定。
对比实施例1与实施例2、实施例3，其使用初始盐酸(氯化氢HCL)浓度分别为1.0mol/L、0.5mol/L、2.0mol/L，但药液盐酸终浓度一致，均为0.2mol/L，但是实施例3对比实施例1实施例2，其初始最大单杂及总杂相对稍高，分析为其溶解西曲瑞克时，短期时间内较高浓度的盐酸溶液对西曲瑞克稳定性仍存在影响，但仍较市售品具有明显优势。
对比实施例1与实施例4、实施例5，其中实施例4样品制备药液盐酸终浓度为0.3mol/L，其对比实施例1，其初始最大单杂及总杂相对稍高，基本与实施例3一致，增加盐酸用量并未对最终产品冻干物稳定性有提升。实施例5则因盐酸用量较小，产生滤过后含量降低现象。可见实施例1含有的相关物质变化最小，稳定性好，明显优于上市品种，同时在临床使用上，其复溶快，降低临床使用风险。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种西曲瑞克药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：采用盐酸对醋酸西曲瑞克进行溶解，获得醋酸西曲瑞克盐酸溶液；
所述醋酸西曲瑞克盐酸溶液中，所述盐酸的终浓度为0.1～0.5mol/L；
所述制备方法还包括在醋酸西曲瑞克盐酸溶液中加入甘露醇，获得含甘露醇和醋酸西曲瑞克的混合溶液，对所述混合溶液进行过滤，对过滤后的产物降温后，冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的西曲瑞克药物组合物的制备方法，其特征在于，混合溶液中，所述醋酸西曲瑞克与所述甘露醇的重量比为：(0.01～0.50):(50～60)。
3.根据权利要求2所述的西曲瑞克药物组合物的制备方法，其特征在于，混合溶液中，所述甘露醇与所述醋酸西曲瑞克的重量比：(0.20～0.30):(50～60)。
4.根据权利要求1所述的西曲瑞克药物组合物的制备方法，其特征在于，所述过滤采用0.1～1μm的过滤器。
5.一种西曲瑞克药物组合物，其特征在于，其由如权利要求1～4任一项所述的西曲瑞克药物组合物的制备方法制得。
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