CN114681435A - 吸入用药物组合物 - Google Patents
吸入用药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114681435A CN114681435A CN202011622511.9A CN202011622511A CN114681435A CN 114681435 A CN114681435 A CN 114681435A CN 202011622511 A CN202011622511 A CN 202011622511A CN 114681435 A CN114681435 A CN 114681435A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- inhalation
- sodium
- surfactant
- adjusting agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 95
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 57
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 claims description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims 1
- -1 2, 2-dimethyl-1-oxopropoxy Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 19
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- QBIHEHITTANFEO-UHFFFAOYSA-N sodium;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na] QBIHEHITTANFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 5
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 2-hydroxyethyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO MUHFRORXWCGZGE-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 1
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ADUQGQSOYWRHCA-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;hydroxide;phosphate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ADUQGQSOYWRHCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
本发明涉及一种吸入用药物组合物，含有N‑[2‑[[[4‑(2,2‑二甲基‑1‑氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]‑(S)‑甘氨酸钠或其水合物，pH调节剂和渗透压调节剂以及任选含有表面活性剂。本发明的吸入用药物组合物能够提高药物稳定性，经吸入雾化装置雾化后，吸入雾滴能够保持良好的均匀性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种吸入用西维来司他钠或其水合物的药物组合物。
背景技术
西维来司他(N-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(S)-甘氨酸)是中性粒细胞弹性蛋白(neutrophil elastase)抑制剂，用于治疗全身性炎症反应综合症的急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症。通常用其钠盐四水合物。西维来司他具有如下结构：
已知的商业化的西维来司他钠为注射剂，制剂处方中含有甘露醇、氢氧化钠等辅料。西维来司他钠目前仅上市了注射制剂，患者需要长时间连续给药，如24小时持续滴注，且急性肺损伤患者通常病情严重，导致用药困难，因此急需开发一种用药简便的给药方式。
文献1公开西维来司他钠干粉吸入剂，通过口腔吸入或鼻腔吸入。吸入剂中加入抗静电剂，如左旋糖苷、环糊精、山梨醇、甲壳素、羟甲基淀粉钠等，以及表面活性成分，如泊洛沙姆、二月桂酰磷脂酰胆碱等辅料成分。并公开该吸入剂可以迅速提供药物作用并有效地增加医学用途。而若将西维来司他钠注射冻干粉直接用于吸入，含有甘露醇容易引起气道收缩、哮喘等副作用，通常不能直接用于吸入，特别是不适用于人体的直接吸入。
文献2公开了一种用于治疗肺部疾病的缓释微球，其平均粒径为20到40μm。可用于该缓释微球的药物包括西维来司他钠。
文献3描述西维来司他钠的注射用冻干制剂，非活性成分含有磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的pH调节剂以及赋形剂乳糖或甘露醇。同样的，该注射用冻干粉不能直接用于吸入，特别是不适用于人体的直接吸入。
文献4公开的注射用西维来司他钠冻干制剂，含有选自磷酸三钠及其水合物、氢氧化钠或氢氧化钾的pH调节剂。
文献5公开了注射用西维来司他钠冻干制剂含有pH调节剂无水碳酸钠，以及氯化钠。根据文献4的描述，已经证明该冻干制剂pH在此过程是上升的，并且得到大量的分解产品。冻干产品在60℃下放置两周时，西维来司他钠的剩余率仅有91.4％。
现有文献报道公开的西维来司他钠制剂或为注射用冻干粉，或为干粉吸入剂，因此现有技术均无法满足临床需求。对于患者而言，亟需一种能够免于持续注射，且用药方便的西维来司他钠制剂，并能达到预期的治疗效果。
文献1：CN107913261 A
文献2：EP291304
文献3：CN104107172 A
文献4：CN1263736 C
文献5：US7638556 B2
发明内容
西维来司他钠在水中的溶解度不到0.4mg/mL，用于注射剂或吸入剂，该溶解度都无法达到用药需求。同时，西维来司他钠在水溶液中易发生水解，产生如下结构杂质(以下称“杂质A”)。
在研究中发现，对于西维来司他钠，水溶液的pH越高，西维来司钠在水溶液中的溶解度越好，但随着pH的升高，西维来司钠水解程度明显增加，注射用冻干制剂的西维来司他钠的溶解度、pH和水解程度三者之间的关系已经描述于现有技术中。然而现有技术对于吸入用西维来司他钠药物组合物未有任何描述，特别是对于能够制备成吸入溶液的药物组合物没有任何描述。
吸入用药物组合物不含注射用冻干制剂的辅料甘露醇，西维来司他钠或其水合物在吸入药物组合物中的重量比增加，将对吸入药物组合物的稳定性产生显著影响，如杂质含量增加，且雾化后雾滴的均匀性差，难以控制雾滴粒径。
为解决前述问题，本发明提供一种吸入用药物组合物，含有西维来司他钠或其水合物，pH调节剂和渗透压调节剂。
本发明所述的pH调节剂能够使所述药物组合物中西维来司他钠的溶解度不低于2.5mg/mL；和/或所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于5mg/mL；或所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于7.5mg/mL；或所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于10.0mg/mL；或所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于15.0mg/mL；或所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于20.0mg/mL。
本发明所述pH调节剂为药学上可接受的酸、碱及对应的盐或酸、碱、盐任意组成的缓冲体系。非限制性的包括：有机碱、有机酸及其相对应的盐，无机酸、无机碱及其相对应的盐。无机酸及盐包括：盐酸、磷酸、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐。有机碱如：二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇；有机酸如乙酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸及相应的盐等；常用的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵等；常用的碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；无机碱如碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物；磷酸盐如磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠及其水合物；常用的碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等。
本发明所述pH调节剂能够使得所述吸入用药物组合物的pH值范围在3.0-10.0；作为优选方案，所述pH值范围在4.0-9.5；或所述pH值范围在5.0-9.0；或所述pH值范围在5.5-8.5。本发明通过pH调节剂使含有西维来司他钠的吸入药物组合物表现出优异的溶解性能。
本发明所述pH调节剂在溶液中的质量体积比(w/v，mg/mL)比例范围为0.1-30.0mg/mL，作为优选方案，本发明所述pH调节剂的质量体积比范围为0.1-25.0mg/mL，作为更优选方案，本发明所述pH调节剂的质量体积比范围为0.5-20.0mg/mL。
本发明吸入用药物组合物的渗透压调节剂，非限制性的包括：氯化钠、氯化钾、葡糖糖、氯化钙、氯化镁、山梨醇、木糖醇等；作为本发明的优选方案，渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖。本发明所述渗透压调节剂使得所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-450mOsm/kg；或所述渗透压调节剂使得所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-400mOsm/kg；或所述渗透压调节剂使得所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-350mOsm/kg。在所述渗透压范围内，本发明的吸入用药物组合物表现出良好的稳定性。
本发明所述的吸入用药物组合物，任选含有表面活性剂。表面活性剂的含量为0.01-10.0mg/mL；作为优选方案，表面活性剂的含量为0.01-5.0mg/mL；作为更优选方案，表面活性剂的含量为0.01-3.5mg/mL。
本发明所述的表面活性剂非是非离子型表面活性剂或离子型表面活性剂。作为可选表面活性剂，非限制性的举例如：乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单油酸酯、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、甘油三油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、泊洛沙姆、聚山梨酯-20、聚山梨酯-40、聚山梨酯-60、聚山梨酯-80、聚氧乙烯蓖麻油等。作为本发明的优选方案，表面活性剂任选自：十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80。
本发明再一方面提供一种吸入用药物组合物，其含有西维来司他钠或其水合物，pH调节剂和渗透压调节剂，所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于2.5mg/mL，所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-400mOsm/kg，且本发明所述的吸入用药物组合物还具备至少任意一个以下特征：
①所述吸入用药物组合物的pH值为3.0-10.0；
②所述吸入用药物组合物的杂质总含量不超过2.0％；
③任选含有表面活性剂。
本发明再一方面提供一种吸入用药物组合物，其含有西维来司他钠或其水合物，pH调节剂，渗透压调节剂和表面活性剂，所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于2.5mg/mL，所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-400mOsm/kg，所述表面活性剂的含量为0.01-10.0mg/mL。
本发明所述吸入药物组合物可以每日1次，2次，3次或以上给药。作为优选方案，每次给药不超过500mg，每日给药剂量总和不超过2000mg/日。
本发明所述的吸入用药物组合物通过将所述吸入药物组合物溶解于载体中，通过现有常规的吸入装置雾化后吸入。因此，本发明还提供一种药物盒，含有西维来司他钠或其水合物的吸入用药物组合物和一定剂量的水，所述剂量为1mL、2mL、3mL、4mL、5mL或以上剂量。本发明所述的吸入用药物组合物在使用前与水混合溶解，如蒸馏水、注射用水，再经给药装置雾化后吸入给药，所述给药装置可以是任何能够将药物递送至疾病部位的雾化器。
本发明再一方面提供一种能够在预定时间内复溶的吸入用药物组合物，所述复溶时间小于60s，或小于50s，或小于40s，或小于35s，或小于30s，或小于25s，或小于20s。所述组合物含有西维来司他钠或其水合物，pH调节剂，渗透压调节剂和任选地含有表面活性剂。所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于2.5mg/mL，摩尔渗透压浓度在250-400mOsm/kg，所述表面活性剂的含量为0.01-10.0mg/mL。作为本发明优选方案，所述药物组合物在小于40s内复溶；作为本发明优选方案，所述药物组合物在小于30s内复溶。
本发明再一方面提供一种用于肺部疾病治疗的吸入用药物组合物，其含有西维来司他钠或其水合物，pH调节剂，渗透压调节剂和任选地含有表面活性剂。所述药物组合物通过与载体混合后，如水、生理盐水等，经过吸入给药器雾化后吸入。吸入的雾化颗粒(或称为雾滴)的质量中值空气动力学直径(MMAD)为0.1～15.0μm；作为本发明优选方案，吸入的雾化颗粒的质量中值空气动力学直径(或称粒径)为0.1～10.0μm；作为本发明进一步优选方案，吸入的雾化颗粒质量中值空气动力学直径为0.5～7.0μm；作为本发明进一步优选方案，吸入的雾化颗粒质量中值空气动力学直径为0.5～5.0μm。
本发明再一方面提供一种吸入用药物组合物，其含有西维来司他钠或其水合物，pH调节剂，渗透压调节剂和表面活性剂，所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于5mg/mL，所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-400mOsm/kg，且本发明所述的吸入用药物组合物其还具备至少任意一个以下特征：
①所述吸入用药物组合物的pH值为5.0-9.0；
②所述吸入用药物组合物的杂质总含量不超过1.5％；
③所述吸入用药物组合物经雾化器雾化后，粒径为0.5～7.0μm；
④所述吸入用药物组合物在溶液中的复溶时间不高于30s。
本发明再一方面提供一种疾病的治疗方法以及一种吸入用药物组合物在制备治疗疾病的药物的用途，所述疾病由弹性蛋白酶引起，所述疾病为肺部疾病，所述肺部疾病包括急性肺损伤(ALL)或急性呼吸窘迫综合症(ARDS)等。所述治疗方法或用途通过给予一定剂量的西维来司他钠或其水合物的吸入用药物组合物，所述剂量为每次不超过500mg，每日给药剂量总和不超过2000mg/日。
本发明再一方面提供一种吸入用药物组合物的制备方法，所述方法将pH调节剂、渗透压调节剂、西维来司他钠和/或表面活性剂溶于水中，灌装后冻干。
本发明通过实验发现，表面活性剂不利于西维来司他钠的稳定性，表面活性剂的加入会导致本发明药物组合物中西维来司他钠或其水合物的杂质含量增加，本发明通过药物组合物中各组分含量的控制，获得稳定性良好的药物组合物，如杂质总含量不超过2.0％，或不超过1.5％；并能够在预定时间内(如小于30s)复溶吸入药物组合物，在雾化后的粒径范围保持较好的均匀性。
在急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症患者中，吸入西维来司他钠或其水合物，在雾化后的粒径在需要在特定范围(0.5-7.0μm)内才能够使药物沉积于肺泡，粒径过小时，容易被呼出而失去治疗作用；而粒径过大时，导致雾化颗粒主要沉积于上呼吸道中，影响药物的吸收部位。不合适的粒径大小将直接影响药物的吸收和治疗作用以及增加潜在的副作用。因此，本发明的吸入用药物组合物不仅具备良好的稳定性，且经雾化器雾化后颗粒粒径均匀分布在0.5-7.0μm范围内，能够获得良好的治疗效果。
术语解释
本发明所述的“水合物”是指一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等，优选地，西维来司他钠以四水合物形式存在。
具体实施方式
本发明实施方式非限制地用于阐述本发明的技术方案，不应理解为对本发明的限制。本发明所用药物可通过现有文献中报道的方法制备得到，除非特别说明，所用试剂均为市售购买后使用。本发明通过高效液相色谱仪测定组合物的杂质含量，pH测量仪检测溶液的pH值，渗透压测定仪测量溶液的渗透压。
参考例1
参考CN104107172专利中的方法，配制40mg/ml甘露醇水溶液，加入20mg/ml西维来司他钠四水合物分散，以磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液溶解原料药，药物溶液pH7.6，灌装药液5mL，冻干得成品。
冻干成品放置于高温60℃考察稳定性，0天样品复溶后pH7.6，主要降解杂质A含量0.7％、总杂质含量0.8％，高温60℃10天样品复溶pH 7.6，杂质A 1.6％、总杂质含量1.8％。
参考例2
参考公开于CN1263736C专利中的方法，配制40mg/ml甘露醇水溶液，20mg/ml西维来司他钠四水合物分散，以磷酸三钠-氢氧化钠缓冲液溶解原料药，药物溶液pH7.8，灌装药液5mL，冻干。
冻干成品放置于高温60℃考察稳定性，0天样品复溶后pH7.8，主要降解杂质A含量1.0％、总杂质含量1.3％，高温60℃10天样品复溶pH 7.9，杂质A 1.5％、总杂质含量1.7％。
实施例1
处方配制过程：氯化钠、枸橼酸钠依次加入水溶液中，浓度分别为6mg/ml、6mg/ml，氢氧化钠0.17mg/ml，加入西维来司他钠四水合物5mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.2，灌装药液5mL，冻干。
冻干成品放置于60℃考察稳定性，0天样品复溶后pH7.2，主要降解杂质A含量0.20％，总杂0.37％，高温60℃10天样品复溶后pH7.3，杂质A0.31％，总杂0.52％。
实施例2
与实施例1配制药物药液方法相同，并加入0.2mg/ml聚山梨酯80，灌装5mL，冻干。
冻干成品放置于60℃考察稳定性，0天样品复溶后pH7.3，主要降解杂质A含量0.22％，总杂0.38％，高温60℃10天样品复溶后pH7.2，杂质A含量0.72％，总杂0.98％。
实施例3
吸入用处方配制过程：氯化钠、枸橼酸钠依次加入水溶液中，浓度分别为6mg/ml、6mg/ml，氢氧化钠0.34mg/ml，加入西维来司他钠四水合物7.5mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.4，灌装药液5mL，冻干。
实施例4
向实施例3的药液中加入0.2mg/ml聚山梨酯80，灌装，冻干。
实施例1至实施例4以及参考例1的稳定性结果如下表所列：
注：渗透压单位mOsmol/kg，冻干样品均以水复溶至配液浓度。复溶时间指将冻干制剂复溶于5mL水溶液中的时间。
本发明的吸入用药物组合物能够显著改善药物的稳定性，降低杂质A的含量以及总杂质的含量，且0天和10天的pH值稳定。含有聚山梨酯-80的处方，复溶时间可进一步缩短。
实施例5
吸入用处方配制过程：配制6mg/ml氯化钠水溶液，氨丁三醇0.5mg/ml，加入西维来司他钠四水合物5mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.2，灌装药液5mL，冻干。
冻干成品放置于60℃考察稳定性，0天样品复溶后pH7.2，主要降解杂质A 0.13％，总杂质含量0.25％，高温60℃10天样品复溶后pH7.2，杂质A 0.28％，总杂质含量0.49％。
相同的配制过程，氨丁三醇为0.242mg/ml时，药物未能全部溶解澄清。
实施例6
吸入用处方配制过程：配制6mg/ml氯化钠水溶液，碳酸钠10mg/ml，加入西维来司他钠四水合物20mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH9.0，灌装药液5mL，冻干。
冻干成品放置于60℃考察稳定性，0天样品复溶后pH9.1，主要降解杂质A含量0.44％，总杂质含量0.57％，高温60℃10天样品复溶后pH9.5，杂质A含量1.03％，总杂质含量1.12％。
实施例7
吸入用处方配制过程：配制10mg/ml碳酸氢钠水溶液，加入西维来司他钠四水合物20mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH8.1，灌装，冻干。
实施例8
吸入用处方配制过程：向实施例7中药液加入4mg/ml氯化钠、0.2mg/ml聚山梨酯80，搅拌溶解澄清，药物溶液pH8.1，灌装，冻干。
实施例9
吸入用处方配制过程：配制6mg/ml碳酸氢钠水溶液，加入西维来司他钠四水合物20mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.8，灌装，冻干。
实施例10
吸入用处方配制过程：向实施例9中药液加入4mg/ml氯化钠、0.2mg/ml聚山梨酯80，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.8，灌装，冻干。
实施例11
吸入用处方配制过程：向实施例9中药液加入8mg/ml氯化钠、0.2mg/ml聚山梨酯80，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.8，灌装，冻干。
实施例12
吸入用处方配制过程：配制4mg/ml碳酸氢钠水溶液，加入西维来司他钠四水合物10mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.8，灌装药液5mL，冻干。
实施例13
吸入用处方配制过程：向实施例12中药液加入4mg/ml氯化钠、0.2mg/ml聚山梨酯80，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.8，灌装药液5mL，冻干。
实施例14
吸入用处方配制过程：向实施例12中药液加入8mg/ml氯化钠、0.2mg/ml聚山梨酯80，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.8，灌装药液5mL，冻干。
实施例7至实施例14的稳定性结果如下表所列：
实施例15
吸入用处方配制过程：配制0.4mg/ml氢氧化钠水溶液加入氯化钠9mg/ml，加入西维来司他钠四水合物10mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.3，灌装药液5mL，冻干。
实施例16
吸入用处方配制过程：向实施例15中药液加0.2mg/ml聚山梨酯80，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.3，灌装药液5mL，冻干。
实施例17
吸入用处方配制过程：配制1.1mg/ml氢氧化钠水溶液加入氯化钠9mg/ml、聚山梨酯80 0.2mg/ml，加入西维来司他钠四水合物20mg/ml，搅拌溶解澄清，药物溶液pH7.8，灌装药液5mL，冻干。
实施例15至实施例17的的稳定性结果如下表所列：
实施例18
本发明的粒径测定方法采用将参考例1、实施例9、实施例10、实施例11的冻干样品以水复溶后的药液，以PARI eflow型号雾化器进行雾化，采用新一代药用级联撞击器(NGI)测定质量中值空气动力学直径(MMAD)，流速15L/min，结果显示，MMAD结果分别为8.047μm、3.921μm、2.005μm、2.056μm，表明本发明吸入用药物组合物能够获得符合药用需求的粒径，而当组合物中含有聚山梨酯80时，雾化后颗粒大小分布更为均匀。
本发明所述的吸入用药物组合物具有良好的稳定性，经雾化装置雾化后的颗粒能够保持均匀性。能够用于肺部疾病患者的吸入给药治疗，避免24小时持续滴注的给药方式，显著提高用药便利性。
Claims (17)
1.一种吸入用药物组合物，其含有西维来司他钠或其水合物，pH调节剂和渗透压调节剂，所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠的溶解度不低于2.5mg/mL，所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-450mOsm/kg。
2.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，其还进一步具备至少一个以下特征：
①所述吸入用药物组合物的pH值为3.0-10.0；
②所述吸入用药物组合物经雾化装置雾化后，粒径为0.1～10.0μm；
③任选含有表面活性剂。
3.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，所述pH调节剂能够使所述药物组合物中西维来司他钠或其水合物的溶解度不低于5mg/mL。
4.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，所述的pH调节剂使得所述吸入用药物组合物的水溶液的pH值为5.0-9.0，和/或pH值为5.5-8.5。
5.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-400mOsm/kg，优选的摩尔渗透压浓度在250-350mOsm/kg。
6.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，所述吸入用药物组合物经雾化装置雾化后，粒径为0.5～7.0μm。
7.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，通过将所述组合物溶解于载体中，经雾化装置雾化后吸入给药。
8.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，所述载体为水。
9.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，所述pH调节剂含量为0.1-30.0mg/mL；优选含量为0.1-25.0mg/mL。
10.根据权利要求1所述的吸入用药物组合物，所述表面活性剂的含量为0.01-10.0mg/mL；优选含量为0.01-5.0mg/mL。
11.一种吸入用药物组合物，其包含西维来司他钠或其水合物，pH调节剂，渗透压调节剂，所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠或其水合物的溶解度不低于5mg/mL，所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-400mOsm/kg，且所述吸入用药物组合物具备至少一个以下特征：
①吸入用药物组合物的pH值为5.0-9.0；
②所述吸入用药物组合物经雾化装置雾化后，粒径0.5～7.0μm；
③任选含有表面活性剂。
12.根据权利要求1或11所述吸入用药物组合物，渗透压调节剂任选自氯化钠、葡萄糖。
13.根据权利要求1或11所述吸入用药物组合物，表面活性剂任选自十二烷基硫酸钠、吐温80。
14.一种吸入用药物组合物，其包含西维来司他钠或其水合物，pH调节剂，渗透压调节剂和表面活性剂，所述pH调节剂能够使所述药物组合物的西维来司他钠或其水合物的溶解度不低于5mg/mL，所述吸入用药物组合物的摩尔渗透压浓度在250-350mOsm/L，且所述药物组合物的pH值为5.0-9.0。
15.一种吸入用药物组合物，包含西维来司他钠或其水合物，pH调节剂，渗透压调节剂和表面活性剂，其中，pH调节剂含量为0.1-25.0mg/mL，表面活性剂含量为0.01-5.0mg/mL，摩尔渗透压浓度为250-350mOsm/L，pH值为5.0-9.0。
16.根据权利要求14或15所述的吸入用药物组合物，渗透压调节剂为氯化钠，表面活性剂为聚山梨酯-80。
17.吸入用药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途，其通过将所述吸入用药物组合与水混合后，通过吸入给药器雾化后吸入，所述疾病为肺部疾病。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011622511.9A CN114681435A (zh) | 2020-12-31 | 2020-12-31 | 吸入用药物组合物 |
| JP2023563146A JP2024501372A (ja) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | 吸入用医薬組成物 |
| CN202180087447.5A CN116635018A (zh) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | 吸入用药物组合物 |
| EP21914456.5A EP4272736A1 (en) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | Pharmaceutical composition for inhalation |
| KR1020237025791A KR20230127289A (ko) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | 흡입용 약학적 조성물 |
| CA3203853A CA3203853A1 (en) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | Pharmaceutical composition for inhalation |
| AU2021413439A AU2021413439A1 (en) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | Pharmaceutical composition for inhalation |
| US18/259,964 US20240082203A1 (en) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | Pharmaceutical composition for inhalation |
| PCT/CN2021/142306 WO2022143722A1 (zh) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | 吸入用药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011622511.9A CN114681435A (zh) | 2020-12-31 | 2020-12-31 | 吸入用药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114681435A true CN114681435A (zh) | 2022-07-01 |
Family
ID=82135196
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011622511.9A Pending CN114681435A (zh) | 2020-12-31 | 2020-12-31 | 吸入用药物组合物 |
| CN202180087447.5A Pending CN116635018A (zh) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | 吸入用药物组合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180087447.5A Pending CN116635018A (zh) | 2020-12-31 | 2021-12-29 | 吸入用药物组合物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240082203A1 (zh) |
| EP (1) | EP4272736A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024501372A (zh) |
| KR (1) | KR20230127289A (zh) |
| CN (2) | CN114681435A (zh) |
| AU (1) | AU2021413439A1 (zh) |
| CA (1) | CA3203853A1 (zh) |
| WO (1) | WO2022143722A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116115589A (zh) * | 2023-01-29 | 2023-05-16 | 江苏百奥信康医药科技有限公司 | 一种吸入用西维来司他钠药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8711391D0 (en) | 1987-05-14 | 1987-06-17 | Beecham Group Plc | Process |
| US6552082B2 (en) * | 2000-06-29 | 2003-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof |
| CA2416600A1 (en) * | 2000-07-24 | 2003-01-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Freeze-dried preparation of n-¬o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl|glycine monosodium salt tetrahydrate and a process for the maufacture thereof |
| EP1712220A1 (en) * | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
| EP1894559A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-05 | PARI Pharma GmbH | Means to solubilise steroids for inhalation |
| CN104107172B (zh) | 2013-04-18 | 2017-11-28 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 西维来司钠注射用冻干粉的制备方法 |
| CN107913261A (zh) | 2016-10-08 | 2018-04-17 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种西维来司钠干粉吸入剂及其制备方法 |
-
2020
- 2020-12-31 CN CN202011622511.9A patent/CN114681435A/zh active Pending
-
2021
- 2021-12-29 CN CN202180087447.5A patent/CN116635018A/zh active Pending
- 2021-12-29 EP EP21914456.5A patent/EP4272736A1/en active Pending
- 2021-12-29 KR KR1020237025791A patent/KR20230127289A/ko unknown
- 2021-12-29 CA CA3203853A patent/CA3203853A1/en active Pending
- 2021-12-29 AU AU2021413439A patent/AU2021413439A1/en active Pending
- 2021-12-29 JP JP2023563146A patent/JP2024501372A/ja active Pending
- 2021-12-29 WO PCT/CN2021/142306 patent/WO2022143722A1/zh active Application Filing
- 2021-12-29 US US18/259,964 patent/US20240082203A1/en active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116115589A (zh) * | 2023-01-29 | 2023-05-16 | 江苏百奥信康医药科技有限公司 | 一种吸入用西维来司他钠药物组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022143722A1 (zh) | 2022-07-07 |
| EP4272736A1 (en) | 2023-11-08 |
| US20240082203A1 (en) | 2024-03-14 |
| JP2024501372A (ja) | 2024-01-11 |
| AU2021413439A1 (en) | 2023-08-17 |
| CA3203853A1 (en) | 2022-07-07 |
| CN116635018A (zh) | 2023-08-22 |
| KR20230127289A (ko) | 2023-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2609482T3 (es) | Administración pulmonar de levodopa | |
| JP2003533449A (ja) | ドラッグ・デリバリー用の安定な金属イオン−脂質粉末状医薬組成物とその利用方法 | |
| KR20100091970A (ko) | 파킨슨병 치료용 조성물 | |
| TW200817047A (en) | Drug microparticles | |
| AU2002319226A1 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
| WO2003004005A1 (en) | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization | |
| AU2003218308B2 (en) | hGH (human growth hormone) formulations for pulmonary administration | |
| KR20100006162A (ko) | 돌발성 통증 관리 | |
| JP2021506897A (ja) | フドステインのエアロゾル吸入用溶液製剤及びその製造方法 | |
| CN114652704A (zh) | 一种曲前列尼尔软雾吸入剂 | |
| CN116635018A (zh) | 吸入用药物组合物 | |
| JPH0892098A (ja) | 肺結核治療剤 | |
| CA2407254A1 (en) | Insulin formulation for inhalation | |
| WO2019091082A1 (zh) | 一种羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| US20140377365A1 (en) | Sustained-release formulation of rotigotine | |
| TWI332403B (zh) | ||
| CN114028364A (zh) | 一种奥达特罗吸入溶液 | |
| JP7309791B2 (ja) | イソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤および呼吸器疾患を治療する薬物の製造におけるそれらの使用 | |
| CN115569115B (zh) | 一种同时包载全氟化碳和二甲双胍的脂质纳米制剂及其制备方法与应用 | |
| KR102375232B1 (ko) | 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법 | |
| WO2023206444A1 (zh) | 一种曲前列尼尔软雾吸入剂 | |
| TW201717936A (zh) | 噴霧器用組成物 | |
| JP2021176903A5 (zh) | ||
| WO2022166724A1 (zh) | 一种福多司坦吸入用溶液制剂及其制备方法和用途 | |
| CN116763763A (zh) | 一种司美格鲁肽吸入喷雾剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 200241 Room 650-10, Building 2, No. 351, Guoshoujing Road, Zhangjiang High tech Park, Minhang District, Shanghai Applicant after: Shanghai Huilun Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: SHANGHAI HUILUN JIANGSU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Room 650-10, building 2, 351 GuoShouJing Road, Pudong New Area, Shanghai 201203 Applicant before: Shanghai Hui Bio Technology Co.,Ltd. Applicant before: SHANGHAI HUILUN JIANGSU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 200241 floor 10, building 5, No. 525, Yuanjiang Road, Minhang District, Shanghai Applicant after: Shanghai Huilun Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant after: SHANGHAI HUILUN JIANGSU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 200241 Room 650-10, Building 2, No. 351, Guoshoujing Road, Zhangjiang High tech Park, Minhang District, Shanghai Applicant before: Shanghai Huilun Pharmaceutical Co.,Ltd. Applicant before: SHANGHAI HUILUN JIANGSU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information |