ES2609482T3

ES2609482T3 - Administración pulmonar de levodopa

Info

Publication number: ES2609482T3
Application number: ES13161929.8T
Authority: ES
Inventors: Blair Jackson; David J. Bennett; Raymond T. Bartas; Dwaine F. Emerich
Original assignee: Civitas Therapeutics Inc
Current assignee: Civitas Therapeutics Inc
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-19
Publication date: 2017-04-20
Anticipated expiration: 2023-03-19
Also published as: US9155699B2; CA2478980C; US7879358B2; AU2003218307B8; EP1531798A2; US8404276B2; CA2478980A1; US20140105983A1; US20040018989A1; US20110151008A1; EP2494962B1; US20160058727A1; PT1531798E; EP2630954B1; EP1531798B1; WO2003079992A2; EP2630954A1; US20180055800A1; PT2630954T; DK2630954T3

Abstract

Una masa de partículas que incluyen L-Dopa, un fosfolípido y una sal, donde L-Dopa es el 75% en peso o más, de la masa.

Description

DESCRIPCION

Administracion pulmonar de levodopa.

5 ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La enfermedad de Parkinson se caracteriza neuropatologicamente por la degeneracion de las neuronas dopaminergicas en los ganglios basales y neurologicamente por temblores debilitantes, lentitud de movimientos y problemas de equilibrio. Se estima que mas de un millon de personas padecen la enfermedad de Parkinson. Casi 10 todos los pacientes reciben el precursor de la dopamina levodopa o L-Dopa, a menudo conjuntamente con el inhibidor de la dopa-descarboxilasa, carbidopa. La L-dopa controla adecuadamente los sfntomas de la enfermedad de Parkinson en las fases tempranas de la enfermedad. Sin embargo, tiende a volverse menos eficaz despues de un perfodo que puede variar desde varios meses a varios anos en el curso de la enfermedad.

15 Se cree que los efectos variables de la L-Dopa en los pacientes con enfermedad de Parkinson se relacionan, al menos en parte, con la semivida plasmatica de la L-Dopa que tiende a ser muy breve, en el intervalo de 1 a 3 horas, incluso cuando se coadministra con carbidopa. En las fases tempranas de la enfermedad, este factor es mitigado por la capacidad de almacenamiento de dopamina de las neuronas estriatales diana. La L-Dopa es captada y almacenada por las neuronas y se libera con el paso del tiempo. Sin embargo, a medida que avanza la enfermedad, 20 las neuronas dopaminergicas degeneran, dando como resultado una menor capacidad de almacenamiento de la dopamina. En consecuencia, los efectos positivos de la L-Dopa se relacionan cada vez mas con las fluctuaciones de los niveles plasmaticos de esta. Ademas, los pacientes tienden a desarrollar problemas que implican vaciado gastrico y deficiente absorcion intestinal de la L-Dopa. Los pacientes presentan cambios cada vez mas marcados en los sfntomas de la enfermedad de Parkinson, que van desde un retorno a los sfntomas clasicos de la enfermedad de 25 Parkinson, cuando caen los niveles plasmaticos, hasta las denominadas discinesias, cuando los niveles plasmaticos se elevan temporalmente demasiado tras la administracion de L-Dopa.

A medida que avanza la enfermedad, el tratamiento convencional con L-Dopa implica un programa de mayor frecuencia de dosificacion pero de menores dosis. Muchos pacientes, por ejemplo, reciben L-Dopa cada dos o tres 30 horas. Se ha descubierto, sin embargo, que incluso dosis frecuentes de L-Dopa son insuficientes para controlar los sfntomas de la enfermedad de Parkinson. Ademas, son molestas para el paciente y a menudo causan incumplimiento terapeutico.

Tambien se ha descubierto que, incluso con hasta de seis a diez dosis al dfa de L-Dopa, los niveles plasmaticos de 35 L-Dopa aun pueden caer hasta valores peligrosamente bajos, y el paciente puede experimentar sfntomas de la enfermedad de Parkinson grave. Cuando esto sucede, se administra L-Dopa adicional como terapia de intervencion para incrementar rapidamente la actividad de dopamina cerebral. Sin embargo, la terapia administrada por via oral se asocia a un perfodo de inicio de unos 30 a 45 minutos durante los cuales el paciente sufre innecesariamente. Ademas, los efectos combinados de la terapia de intervencion con la dosis programada regularmente, pueden 40 causar una sobredosis, lo que puede requerir hospitalizacion. Por ejemplo, la administracion por via subcutanea de un agonista del receptor de dopamina (apomorfina), que a menudo requiere un antagonista dopaminergico que actua de forma periferica, por ejemplo, domperidona, para controlar las nauseas inducidas por dopamina, es incomoda e invasiva.

45 El documento WO 01/95874 describe partfculas inhalables secadas por pulverizacion compuestas por el 20-40% de L-Dopa, opcionalmente tambien carbidopa y DDPC asf como citrato de sodio y CaCl para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Por lo tanto, existe una necesidad de procedimientos para tratar a los pacientes que padecen enfermedad de 50 Parkinson que sean al menos tan eficaces como las terapias convencionales pero que minimicen o eliminen los problemas mencionados antes.

RESUMEN DE LA INVENCION

55 La invencion se refiere, en un aspecto, a una masa de partfculas que incluyen L-Dopa, un fosfolfpido y una sal, en la que L-Dopa es el 75% en peso o mas, de la masa.

En otro aspecto, la invencion se refiere al uso de partfculas que comprenden una sal, un fosfolfpido y el 75% en peso o mas de levodopa en la preparacion de un medicamento para administracion al aparato respiratorio de un paciente

donde las partfculas se administran al sistema pulmonar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Las partfculas pueden incluir el 90 por ciento en peso o mas de Levodopa. Las partfculas pueden consistir en el 90 por ciento en peso de levodopa, menos del 10 por ciento en peso de dipalmitoilfosfatidilcolina y menos del 5 por 5 ciento en peso de sal. La administracion de las partfculas puede comprender coadministracion de las partfculas con levodopa oral, carbidopa oral o tanto levadopa oral como carbidopa oral para terapia con levodopa cronica.

En el presente documento se describe un procedimiento de tratamiento de un paciente con enfermedad de Parkinson, incluyendo el procedimiento administrar al aparato respiratorio del paciente partfculas que incluyen mas 10 de aproximadamente el 90 por ciento en peso (% en peso) de levodopa. Las partfculas se administran al sistema pulmonar del paciente, preferentemente, a la region de los alveolos en la zona profunda del pulmon.

Las partfculas de la invencion pueden incluir un azucar no reductor, por ejemplo trehalosa. La sal puede ser una sal de electrolito fuerte, por ejemplo, cloruro sodico (NaCl).

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Las partfculas tambien incluyen un fosfolfpido, por ejemplo, DPPC, o una combinacion de fosfolfpidos.

Tambien se describe un procedimiento de preparacion partfculas secadas por pulverizacion que tienen un alto contenido de L-Dopa, por ejemplo, mas de aproximadamente el 90% en peso. El procedimiento incluye combinar L- 20 Dopa, trehalosa, NaCl y agua para formar una solucion acuosa y preparar una solucion organica (por ejemplo, etanol), mezclar la solucion acuosa y la solucion organica para formar una mezcla de alimentacion lfquida y secar por pulverizacion la mezcla de alimentacion lfquida, formando de este modo partfculas secadas por pulverizacion.

Tambien se describen procedimientos para administrar al sistema pulmonar una dosis terapeutica de L-Dopa en un 25 pequeno numero de etapas, y preferentemente en una unica etapa activada por la respiracion, asf como procedimientos de administracion de una dosis terapeutica de L-Dopa al sistema pulmonar, en un pequeno numero de respiraciones, y preferentemente en una unica respiracion.

La invencion presenta numerosas ventajas. Las partfculas de la invencion son utiles para tratar todas las fases de la 30 enfermedad de Parkinson, por ejemplo, para el tratamiento continuo de la enfermedad, asf como para proporcionar terapia de rescate. Las partfculas tienen un alto contenido de L-Dopa y, por lo tanto, se incrementa la cantidad de farmaco que puede estar contenida y puede ser administrada desde una capsula de un determinado inhalador, reduciendo de este modo el numero de inhalaciones necesarias para administrar una dosis clfnicamente eficaz. Los procedimientos dan como resultado la formacion de partfculas secas, no pegajosas, en altos rendimientos, 35 minimizando las perdidas de material y los costes de fabricacion. Las partfculas tienen propiedades aerodinamicas y de dispersion que las hacen utiles para la administracion pulmonar, en particular para la administracion a la zona profunda del pulmon.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION 40

Las caracterfsticas y otros detalles de la invencion, como las etapas de la invencion o como la combinacion de partes de la invencion, se describiran en adelante mas particularmente y se senalaran en las reivindicaciones. Se entendera que las realizaciones particulares de la invencion se muestran a modo ilustrativo y no como limitaciones de la invencion. La caracterfstica principal de esta invencion se puede emplear en diversas realizaciones sin alejarse 45 del alcance de la invencion.

Las partfculas descritas en el presente documento se pueden usar en el tratamiento (no de rescate) continuo de la enfermedad de Parkinson o durante las fases tardfas de la enfermedad, cuando se adaptan particularmente bien para proporcionar terapia de rescate. Segun se usa en este documento, "terapia de rescate" significa la 50 administracion rapida, en funcion de la necesidad, de un farmaco a un paciente para ayudar a reducir o controlar los sfntomas de la enfermedad.

El compuesto usado en la invencion es levodopa (L-Dopa).

55 La estructura de Carbidopa se muestra a continuacion:

imagen1

La estructura de Levodopa se muestra a continuacion:

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Otros farmacos administrados generalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen, por ejemplo, etosuximida, agonistas de dopamina como, aunque sin limitarse a, carbidopa, apomorfina, sopinirol, pramipexol, pergolina, bronaocriptina y ropinirol. La L-Dopa puede estar en cualquier forma que sea biologicamente activa en el 10 paciente que esta siendo tratado. Tambien se pueden emplear combinaciones de farmacos.

En una realizacion de la invencion las partfculas incluyen L-Dopa. En la invencion se prefieren particularmente las partfculas que incluyen mas de aproximadamente el 90 por ciento en peso (% en peso), por ejemplo, al menos el 93% en peso de L-Dopa. En una realizacion, las partfculas incluyen al menos el 95% en peso de L-Dopa. La 15 presencia de una sal, tal como se describira en el presente documento, facilita la inclusion de un menor % en peso de L-Dopa mientras mantiene sus caracterfsticas favorables. El % en peso de L-Dopa es del 75% o mas.

En realizaciones adicionales, las partfculas de la invencion tambien pueden incluir uno o mas componentes adicionales, generalmente en una cantidad que es menor del 10 por ciento en peso.

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En una realizacion el componente adicional es un azucar no reductor, por ejemplo, aunque sin limitarse a, trehalosa, sacarosa, fructosa. Se prefiere trehalosa. Tambien pueden emplearse combinaciones de azucares no reductores. La cantidad de uno o mas azucares no reductores, por ejemplo, trehalosa, presentes en las partfculas de la invencion generalmente es menor del 10% en peso, por ejemplo, aunque sin limitarse a, menos del 8% en peso, o menos del 25 6% en peso.

Sin desear estar limitados a una interpretacion particular de la invencion, se cree que los azucares no reductores potencias la estabilidad de un farmaco, tal como L-Dopa, que tiene grupos qufmicos, por ejemplo, un grupo amina, que pueden reaccionar potencialmente con un azucar que es reductor, por ejemplo, lactosa. Se cree ademas que la 30 presencia de azucares no reductores en lugar de azucares reductores tambien puede beneficiar a las composiciones que incluyen otros agentes o farmacos bioactivos, tales como, por ejemplo, Carbidopa, epinefrina y otras catecolaminas.

Las partfculas de la invencion incluyen, ademas de L-Dopa, uno o mas fosfolfpidos. Los ejemplos especfficos de 35 fosfolfpidos incluyen, aunque sin limitarse a, fosfatidilcolinas dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC),

dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) o cualquier combinacion de las mismas. La cantidad de fosfolfpidos, por ejemplo, DPPC, presente en las partfculas de la invencion generalmente es menor del 10% en peso.

imagen2

Los fosfolfpidos o combinaciones de los mismos y procedimientos para preparar partfculas que tengan las propiedades de liberacion deseadas en la solicitud de Estados Unidos N° 09/792.869 (US20010036481 A1), que es una continuacion en parte de la solicitud de Estados Unidos N° 09/644.736 titulada "Modulation of Release from Dry Powder Formulations", presentada el 23 de agosto de 2000 con el numero de expediente 2685.1012-001, ambas de 5 las cuales reivindican el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos N° 60/150.742 titulada “Modulation of Release From Dry Powder Formulations by Controlling Matrix Transition” presentada el 25 agosto de 1999 .

Las partfculas incluyen, ademas uno o mas fosfolfpidos, una sal, tal como una pequena cantidad de una sal de 10 electrolito fuerte, tal como, aunque sin limitarse a, cloruro sodico (NaCl). Otras sales que pueden emplearse incluyen fosfato sodico, fluoruro sodico, sulfato sodico y carbonato calcico. Generalmente, la cantidad de sal presente en las partfculas es menor del 10% en peso, por ejemplo, menor del 5% en peso.

Las partfculas que comprenden, en peso, mas del 90% de un agente, por ejemplo, L-Dopa, pueden tener areas locales de cargas en la superficie de las partfculas. Esta carga electrostatica en la superficie de las partfculas hace que las partfculas se comporten de maneras indeseables. Por ejemplo, la presencia de la carga electrostatica hara que las partfculas se adhieran a las paredes de la camara de secado por pulverizacion, o a la tuberfa que conduce desde el secador por pulverizacion, o que se adhirieran en la camara de filtros de bolsas, reduciendo de este modo significativamente el rendimiento porcentual obtenido. Adicionalmente, la carga electrostatica puede tender a hacer que las partfculas se aglomeren cuando se colocan en un sistema basado en una capsula. Dispersar estos aglomerados puede ser diffcil y eso se puede poner de manifiesto mediante dosis emitidas pobres, fracciones de partfculas finas pobres, o ambas. Por otra parte, el empaquetado de las partfculas tambien puede estar afectado por la presencia de una carga electrostatica. Las partfculas con cargas semejantes, proximas entre sf, se repeleran, dejando espacios vacfos en el lecho de polvo. Esto da como resultado que una determinada masa de partfculas con una carga electrostatica ocupa mas espacio que una masa dada del mismo polvo sin carga electrostatica. En consecuencia, esto limita la dosis superior que se puede administrar en un unico receptaculo.

Sin desear estar limitados a una interpretacion particular de la invencion, se cree que una sal, tal como NaCI, proporciona una fuente de contraiones moviles. Se cree que la adicion de una sal pequena a las partfculas que 30 tienen areas locales de carga en su superficie, reducira la cantidad de estatica presente en el polvo final proporcionando una fuente de contraiones moviles que se asociarfan con las regiones cargadas de la superficie. De este modo se mejora el rendimiento del polvo producido, reduciendo la aglomeracion del polvo, mejorando la fraccion de partfculas finas (FPF) y la dosis emitida de las partfculas y permitiendo empaquetar una mayor masa de partfculas en un unico receptaculo. Tal como se ve en la tabla 1, las partfculas que contienen L-Dopa y trehalosa o 35 DPPC, con la adicion de cloruro sodico, muestran un rendimiento incrementando de aproximadamente 50 a 60 veces.

Tabla 1

Formulacion: Relacion rendimiento

L-Dopa/Trehalosa: 95/5 <1%

L-Dopa/T rehalosa/NaCl: 93/5/2 50%

L-Dopa/DPPC: 95/5 <1%

L-Dopa/DPPC/NaCl: 90/8/2 62%

40 La tabla 2 representa los efectos del cloruro sodico sobre la fraccion de partfculas finas y la dosis emitida de partfculas que comprenden L-Dopa y trehalosa o DPPC.

Tabla 2

Formulacion: Relacion FPF<5,6 FPF<3,4

L-Dopa/Trehalosa: 95/5 33 12

L-Dopa/T rehalosa/NaCl: 93/5/2 59 40

L-Dopa/DPPC: 95/5 29 10

L-Dopa/DPPC/NaCl: 90/8/2 70 54

45 Se cree que el efecto de la sal descrito anteriormente tambien beneficia a las composiciones que incluyen agentes bioactivos distintos de L-Dopa. Los ejemplos de dichos agentes activos incluyen, aunque sin limitarse a, carbidopa, epinefrina, otras catecolaminas, albuterol, salmeterol, ropinirol y piroxicam. Ademas, las composiciones que incluyen el 90% o menos de un agente bioactivo, por ejemplo L-Dopa, tambien se pueden beneficiar de la adicion de una sal

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tal como se ha descrito anteriormente.

Las partfculas de la invencion pueden incluir un tensioactivo. Tal como se usa en el presente documento, el termino “tensioactivo” se refiere a cualquier agente que sea absorbido preferentemente en una interfase entre dos fases 5 inmiscibles, tal como la interfase entre agua y una solucion de un polfmero organico, una interfase agua/aire o una interfase disolvente organico/aire. Los tensioactivos poseen generalmente un porcion hidrofila y una porcion lipofila, de modo que, al ser absorbidos en las micropartfculas, tienden a presentar porciones al medio externo que no atraen partfculas revestidas de manera similar, reduciendo de este modo la aglomeracion de partfculas. Los tensioactivos tambien pueden promover la absorcion de un agente terapeutico o de diagnostico e incrementar la biodisponibilidad 10 del agente.

Los tensioactivos adecuados que se pueden emplear en la fabricacion de partfculas de la invencion incluyen, aunque sin limitarse a, Tween-20; Tween-80; hexadecanol; alcoholes grasos tales como polietilenglicol (PEG); polioxietileno- 9-lauril eter; un acido graso tensioactivo tal como acido palmftico o acido oleico; glicocolato; surfactina; un 15 poloxamero; un ester de acido graso de sorbitan tal como trioleato de sorbitan (Span 85); y tiloxapol.

Tambien pueden emplearse otros materiales que promueven una cinetica de liberacion rapida del medicamento. Por ejemplo, pueden emplearse polfmeros biocompatibles y preferentemente biodegradables. Se describen partfculas que contienen dichos materiales polimericos en la patente de Estados Unidos N° 5.874.064.

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Las partfculas tambien pueden incluir un material tal como, por ejemplo, dextrano, polisacarido, lactosa, ciclodextrinas, protefnas, peptidos, polipeptidos, aminoacidos, acidos grasos, compuestos inorganicos, fosfatos.

Las partfculas de la invencion son adecuadas para administrar L-Dopa al sistema pulmonar. Las partfculas 25 administradas al aparato respiratorio viajan a traves de las vfas respiratorias superiores (orofaringe y laringe), las vfas respiratorias inferiores que incluyen la traquea seguida de bifurcaciones en los bronquios y bronqufolos y a traves de los bronqufolos terminales que a su vez se dividen en bronqufolos respiratorios que conducen a la ultima zona respiratoria, los alveolos o la zona profunda del pulmon. Las partfculas se pueden disenar de modo que la mayorfa de la masa de las partfculas se deposite en la zona profunda del pulmon o alveolos.

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Las partfculas de la invencion se pueden administrar como parte de una formulacion farmaceutica o en combinacion con otras terapias ya sean orales, pulmonares, por inyeccion u otra via de administracion. Tal como se describe en el presente documento, las formulaciones pulmonares particularmente utiles son partfculas secadas por pulverizacion que tienen caracterfsticas ffsicas que favorecen el deposito dirigido al pulmon y se formulan para 35 optimizar los perfiles de liberacion y biodisponibilidad.

Las partfculas de la invencion se pueden emplear en composiciones adecuadas para la administracion de farmacos al sistema pulmonar. Por ejemplo, dichas composiciones pueden incluir las partfculas y un vehfculo farmaceuticamente aceptable para administracion a un paciente, preferentemente para administracion por 40 inhalacion.

Las partfculas de la invencion son utiles para administrar L-Dopa al sistema pulmonar, en particular a la zona profunda del pulmon. Las partfculas pueden estar en forma de un polvo seco y se caracterizan por una fraccion de partfculas finas (FPF), dimensiones geometricas y aerodinamicas y por otras propiedades, tal como se describe mas 45 detalladamente a continuacion.

El analisis gravimetrico, usando impactadores de cascada, es un procedimiento de medicion de la distribucion del tamano de las partfculas transportadas por el aire. El impactador de cascada de Andersen (ACI) es un impactador de ocho fases que puede separar los aerosoles en nueve fracciones distintas basandose en el tamano aerodinamico. 50 Los lfmites de tamano de cada fase dependen de la velocidad del caudal al cual se hace funcionar el ACI. Preferentemente, el ACI se calibra a 60 l/min. En una realizacion, se utiliza un ACI plegado de dos fases para la optimizacion de las partfculas. El ACI plegado de dos fases consta de las fases 0, 2 y F del ACI de ocho fases y permite la recoleccion de dos fracciones de polvo distintas. En cada fase una corriente de aerosol pasa a traves de las boquillas e impacta sobre la superficie. Las partfculas de la corriente de aerosol con una inercia suficientemente 55 grande impactaran sobre la placa. Las partfculas de menor tamano que no tengan inercia suficiente para impactar sobre la placa permaneceran en la corriente de aerosol y seran llevadas a la siguiente fase.

El ACI se calibra de modo que la fraccion de polvo que se recoge en una primera fase se denomine fraccion de partfculas finas FPF (5,6). Esta FPF corresponde al % de partfculas que tienen un diametro aerodinamico menor de

5,6 pm. La fraccion de polvo que paso la primera fase del ACI y se deposita en el filtro de recoleccion se denomina FPF (3,4). Esto corresponde al % de partfculas con un diametro aerodinamico menor de 3,4 pm.

Se ha demostrado que la fraccion FPF (5,6) se correlaciona con la fraccion de polvo que se deposita en los 5 pulmones del paciente, mientras que se ha demostrado que la FPF (3,4) se correlaciona con la fraccion de polvo que alcanza la zona profunda del pulmon de un paciente.

La FPF de al menos el 50% de las partfculas de la invencion es menor de aproximadamente 5,6 pm. Por ejemplo, aunque sin limitarse a, la FPF de al menos el 60%, o el 70% o el 80% o el 90% de las partfculas es menor de 10 aproximadamente 5,6 pm.

Otro procedimiento para medir la distribucion del tamano de las partfculas transportadas por el aire es el impactador en lfquido de multiples fases (MSLI). El impactador en lfquido de multiples fases (MSLI) funciona segun los mismos principios que el impactador de cascada de Anderson (ACI), pero en lugar de ocho fases, en el MSLI hay cinco. 15 Ademas, en lugar de que cada fase consista en una placa solida, cada fase del MSLI consiste en una frita de vidrio humedecida con metanol. La fase humedecida se usa para evitar el rebote y el reingreso que se pueden producir utilizando el ACI. El MSLI se usa para proporcionar una indicacion de la dependencia del caudal del polvo. Esto se logra haciendo funcionar el MSLI a 30, 60 y 90 l/min y midiendo la fraccion de polvo recogida en la fase 1 y el filtro de recoleccion. Si las fracciones en cada fase permanecen relativamente constantes a los diferentes caudales, 20 entonces se considera que el polvo se acerca a la independencia del caudal.

Las partfculas pueden tener una densidad de compactacion menor de aproximadamente 0,4 g/cm3. Las partfculas que tienen una densidad de compactacion menor de aproximadamente 0,4 g/cm3 se denominan en el presente documento “partfculas aerodinamicamente ligeras”. Por ejemplo, las partfculas tienen una densidad de compactacion 25 menor de aproximadamente 0,3 g/cm3, o una densidad de compactacion menor de aproximadamente 0,2 g/cm3, o una densidad de compactacion menor de aproximadamente 0,1 g/cm3. La densidad de compactacion se puede medir usando instrumentos conocidos por los expertos en la materia, tales como el medidor de densidad de compactacion controlado por microprocesador de plataforma doble (Vankel, NC) o un instrumento GeaPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093). La densidad de compactacion es una medida estandar de la 30 densidad de masa de la envoltura. La densidad de compactacion tambien se puede determinar usando el procedimiento de la densidad aparente y la densidad de compactacion de la USP, Convencion de la farmacopea de Estados Unidos, Rockville, MD, suplemento 10, 4950-4951, 1999. Las caractensticas que pueden contribuir a una baja densidad de compactacion incluyen una textura superficial irregular y una estructura porosa.

35 La densidad de masa de la envoltura de una partfcula isotropica se define como la masa de la partfcula dividida entre el volumen mmimo de la envoltura esferica dentro de la cual puede estar encerrada. En una realizacion de la invencion, las partfculas tienen una densidad de masa de la envoltura menor de aproximadamente 0,4 g/cm3.

Las partfculas de la invencion tiene un tamano preferido, por ejemplo, un diametro geometrico medio en volumen 40 (VMGD) de al menos aproximadamente 1 micrometro (pm). En una realizacion, el VMGD es de aproximadamente 1 pm a 30 pm, o cualquier subintervalo abarcado por de aproximadamente 1 pm a 30 pm, por ejemplo, aunque sin limitarse a, de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 30 pm, o de aproximadamente 10 pm a 30 pm. Por ejemplo, las partfculas tiene un VMGD que vana de aproximadamente 1 pm a 10 pm, o de aproximadamente 3 pm a 7 pm, o de aproximadamente 5 pm a 15 pm o de aproximadamente 9 pm a aproximadamente 30 pm. Las partfculas 45 pueden tener un diametro medio, un diametro medio en masa (MMD), un diametro medio en masa de la envoltura (MMED) o un diametro geometrico medio en masa (MMGD) de al menos 1 pm, por ejemplo, de 5 pm o cercano o superior a 10 pm. Por ejemplo, las partfculas tienen un MMGD mayor de aproximadamente 1 pm y que vana hasta aproximadamente 30 pm, o cualquier subintervalo abarcado por aproximadamente 1 pm y 30 pm, por ejemplo, aunque sin limitarse a, entre aproximadamente 5 pm y 30 pm o entre aproximadamente 10 pm y aproximadamente 50 30 pm.

El diametro de las partfculas secadas por pulverizacion, por ejemplo, el VMGD, se puede medir usando un instrumento de difraccion laser (por ejemplo Helos, fabricado por Sympatec, Princeton, NJ). Otros instrumentos para medir el diametro de la partfcula son bien conocidos en la tecnica. El diametro de las partfculas en una muestra 55 variara dependiendo de factores tales como la composicion de las partfculas y los procedimientos de smtesis. La distribucion del tamano de las partfculas en una muestra se puede seleccionar para permitir el deposito optimo en los sitios diana dentro del aparato respiratorio.

Las partfculas aerodinamicamente ligeras tienen prefe rente me nte un “diametro aerodinamico medio en masa” (MMAD), tambien denominado en el presente documento “diametro aerodinamico”, entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm o cualquier subintervalo abarcado entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm. Por ejemplo, aunque sin limitarse a, el MMAD esta entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm o el 5 MMAD esta entre aproximadamente 3 pm y aproximadamente 5 pm.

El diametro aerodinamico se puede determinar experimentalmente, empleando un procedimiento de sedimentacion gravitacional, con lo que el tiempo para que un conjunto de partfculas sedimente a cierta distancia se usa para inferir directamente el diametro aerodinamico de las partfculas. Un procedimiento indirecto para medir el diametro 10 aerodinamico medio en masa (MMAD) es el impactador en lfquido de multiples fases (MSLI).

El diametro aerodinamico, daer, se puede calcular a partir de la ecuacion:

imagen3

donde dg es el diametro geometrico, por ejemplo el MMGD, y p es la densidad del polvo.

Las partfculas que tienen una densidad de compactacion menor de aproximadamente 0,4 g/cm3, diametros medios de al menos aproximadamente 1 pm, por ejemplo, al menos aproximadamente 5 pm y un diametro aerodinamico de 20 entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 5 pm, prefe re nte me nte entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 3 pm, son mas capaces de escapar del deposito por inercia y gravitacional en la region orofarfngea y se dirigen a las vfas respiratorias, particularmente a la zona profunda del pulmon. El uso de partfculas mas grandes y mas porosas es ventajoso porque son capaces de formar un aerosol mas eficazmente que las partfculas en aerosol mas pequenas y mas densas, tales como las que se usan actualmente para terapias de 25 inhalacion.

En comparacion con las partfculas mas pequenas, relativamente mas densas, las partfculas aerodinamicamente ligeras, mas grandes, que preferentemente tiene un diametro medio de al menos aproximadamente 5 pm, tambien pueden evitar potencialmente con mas exito el envolvimiento fagocftico por los macrofagos alveolares y la 30 depuracion de los pulmones, debido a la exclusion por tamano de las partfculas del espacio citosolico de los fagocitos. La fagocitosis de partfculas por los macrofagos alveolares disminuye abruptamente a medida que el diametro de las partfculas aumenta por encima de aproximadamente 3 pm. Kawaguchi, H., y col., Biomaterials 7: 6166 (1986); Krenis, L.J. y Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750 (1961); y Rudt, S. y Muller, R.H., J Contr. Ref., 22: 263-272 (1992). Para las partfculas de forma estadfsticamente isotropica, tales como esferas con 35 superficies rugosas, el volumen de la envoltura de la partfcula es aproximadamente equivalente al volumen del espacio citosolico necesario dentro de un macrofago para la fagocitosis completa de la partfcula.

Las partfculas se pueden fabricar con los materiales, la rugosidad superficial, el diametro y la densidad de

compactacion adecuados para la administracion localizada a regiones seleccionadas del aparato respiratorio, tales 40 como la zona profunda del pulmon o las vfas respiratorias superiores o centrales. Por ejemplo, se pueden usar una densidad mayor o partfculas mas grandes para la administracion a las vfas respiratorias superiores, o se puede administrar una mezcla de partfculas de tamanos variables en una muestra, dotadas del mismo o diferente agente terapeutico, para dirigirse a diferentes regiones del pulmon en una administracion. Se prefieren las partfculas que tienen un diametro aerodinamico que varfa entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 pm para la

45 administracion a las vfas respiratorias superiores y centrales. Se prefieren las partfculas con un diametro

aerodinamico que varfa entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 pm para la administracion a la zona profunda del pulmon.

La impactacion por inercia y la sedimentacion gravitacional de los aerosoles son mecanismos de deposito 50 predominantes en las vfas respiratorias y los acinos de los pulmones durante la respiracion normal. Edwards, D.A., J. Aerosol Sci., 26: 293-317 (1995). La importancia de ambos mecanismos de deposito se incrementa proporcionalmente a la masa de los aerosoles y no al volumen de la partfcula (o la envoltura). Puesto que el sitio de deposito del aerosol en los pulmones es determinado por la masa del aerosol (al menos para las partfculas de diametro aerodinamico medio mayor de aproximadamente 1 pm), disminuir la densidad de compactacion mediante 55 el incremento de las irregularidades superficiales de la partfcula y la porosidad de la partfcula permite la administracion de mayores volumenes de envolturas de las partfculas al interior de los pulmones, siendo iguales todos los demas parametros ffsicos.

Las partfculas con baja densidad de compactacion tienen un diametro aerodinamico pequeno en comparacion con el diametro real de la esfera envolvente. El diametro aerodinamico, daer, se refiere al diametro de la esfera envolvente, d (Gonda, I., “Physico-chemical principies in aerosol delivery”, en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (eds. D.J.A. Crommelin and K.K. Midha), pags. 95-117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)), mediante la 5 formula:

imagen4

donde la masa de la envoltura p es en unidades de g/cm3. El deposito maximo de las partfculas de aerosol 10 monodispersas en la region alveolar del pulmon humano (~60%) se produce para un diametro aerodinamico de aproximadamente daer = 3 pm. Heyder, J. y col., J. Aerosol Sci., 17: 811-825 (1986). Debido a la pequena densidad de masa de su envoltura, el diametro real d de las partfculas aerodinamicamente ligeras que componen un polvo inhalado monodisperso que mostrara un deposito maximo en la zona profunda del pulmon es;

15

d = 3/Vp pm (donde p < 1 g/cm3);

donde d es siempre mayor que 3 pm. Por ejemplo, las partfculas aerodinamicamente ligeras que presentan una densidad de masa de la envoltura, p = 0,1 g/cm3, mostraran un deposito maximo para las partfculas que tienen diametros de envoltura tan grandes como 9,5 pm. El tamano de partfcula incrementado disminuye las fuerzas de 20 adhesion entre partfculas. Visser, J., Powder Technology, 58: 1-10. Por lo tanto, un tamano de partfcula grande incrementa la eficacia de formacion de aerosoles en la zona profunda del pulmon de las partfculas con baja densidad de masa de la envoltura, ademas de contribuir a menores perdidas fagocfticas.

Se puede calcular el diametro aerodinamico para proporcionar el deposito maximo dentro de los pulmones. 25 Previamente, esto se lograba mediante el uso de partfculas muy pequenas de menos de aproximadamente cinco micrometros de diametro, prefe rente me nte entre aproximadamente uno y aproximadamente tres micrones, que luego son sometidas a fagocitosis. La seleccion de partfculas que tienen un diametro mas grande, pero que son suficientemente ligeras (de ahf la caracterizacion como "aerodinamicamente ligeras"), de como resultado una administracion equivalente a los pulmones, pero las partfculas de tamano mas grande no son fagocitadas. Se puede 30 obtener una administracion mejorada usando partfculas con una superficie rugosa o irregular con respecto a aquellas con una superficie lisa.

Las partfculas de la invencion pueden tener una densidad de masa de la envoltura, tambien denominada en el presente documento "densidad de masa" de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3. La densidad de masa y la 35 relacion entre densidad de masa, diametro medio y diametro aerodinamico se describe en la patente de Estados Unidos N° 6.254.854, expedida el 3 de julio de 2001 a Edwards y col., que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

Tambien se describe la produccion de partfculas que tienen composiciones y propiedades aerodinamicas descritas 40 anteriormente. El procedimiento incluye secado por pulverizacion. En general, las tecnicas de secado por pulverizacion son descritas, por ejemplo, por K. Masters en "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nueva York, 1984.

Tambien se describe un procedimiento para preparar una composicion en polvo seco. En este procedimiento, se 45 preparan el primer y segundo componentes, uno de los cuales comprende un agente activo. Por ejemplo, el primer componente comprende un agente activo disuelto en un disolvente acuoso, y el segundo componente comprende un excipiente disuelto en un disolvente organico. Los primer y segundo componentes se combinan directamente o a traves de una mezcladora estatica para formar una combinacion. Los primer y segundo componentes son tales que combinarlos causa la degradacion de uno de los componentes. Por ejemplo, el agente activo es incompatible con el 50 otro componente. En dicho procedimiento, el agente activo incompatible se anade en ultimo lugar. La combinacion se atomiza para producir gotas que se secan para formar partfculas secas. En un aspecto de este procedimiento, la etapa de atomizacion se realiza inmediatamente despues de que los componentes se combinen en la mezcladora estatica.

55 Los disolventes organicos adecuados que pueden estar presentes en la mezcla que esta siendo secada por pulverizacion, incluyen, aunque sin limitarse a, alcoholes por ejemplo etanol, propanol, isopropanol, butanoles y otros. Otros disolventes organicos incluyen, aunque sin limitarse a, perfluorocarbonos, diclorometano, cloroformo,

eter, acetato de etilo, metil terc-butil eter y otros. Los disolventes acuosos que pueden estar presentes en la mezcla de alimentacion incluyen agua y tampones. Los disolventes, tanto organicos como acuosos, pueden estar presentes en la mezcla para secar por pulverizacion que se introduce en el secador por pulverizacion. En una realizacion, se prefiere un disolvente de etanol/agua con una relacion etanol:agua que varfa entre aproximadamente 20:80 y 5 aproximadamente 80:20. La mezcla puede tener un pH acido o alcalino. Opcionalmente, puede estar incluido un tampon de pH. Preferentemente, el pH puede variar entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10, por ejemplo, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 8.

Se describe un procedimiento para preparar una composicion en polvo seco. En dicho procedimiento, se prepara 10 una primera fase que comprende L-Dopa y trehalosa y opcionalmente sales. Se prepara una segunda fase que comprende etanol. Las primera y segunda fases se combinan en una mezcladora estatica para formar una combinacion. La combinacion se atomiza para producir gotas que se secan para formar partfculas secas. Como alternativa, solo la primera fase se prepara y atomiza para producir gotas que se secan para formar partfculas secas.

15 Se describe un procedimiento para preparar una composicion en polvo seco. En dicho procedimiento, se prepara una primera fase que comprende L-Dopa y opcionalmente sales. Se prepara una segunda fase que comprende DPPC en etanol. Las primera y la segunda fases se combinan en una mezcladora estatica para formar una combinacion. La combinacion se atomiza para producir gotas que se secan para formar partfculas secas.

20 Se describe un aparato para preparar una composicion en polvo seco. El aparato incluye una mezcladora estatica (por ejemplo, una mezcladora estatica como la que se describe mas detalladamente en la patente de Estados Unidos N° 4.511.258, u otras mezcladoras adecuadas tales como, aunque sin limitarse a, el modelo 1/4-21, fabricado por Koflo Corporation) que tiene un extremo de entrada y un extremo de salida. La mezcladora estatica permite combinar un componente acuoso con un componente organico para formar una combinacion. Se 25 proporcionan medios para transportar el componente acuoso y el componente organico al extremo de entrada de la mezcladora estatica. Un atomizador esta en comunicacion fluida con el extremo de salida de la mezcladora estatica para atomizar la combinacion en forma de gotas. Las gotas se secan en un secador para formar partfculas secas. El atomizador puede ser un atomizador rotatorio. Dicho atomizador rotatorio puede ser un atomizador sin paletas o contener varias paletas. Como alternativa, el atomizador puede ser una boquilla de mezcla de dos fluidos. Dicha 30 boquilla de mezcla de dos fluidos puede ser una boquilla de mezcla interna o una boquilla de mezcla externa. Los medios para transportar los componentes acuoso y organico pueden ser dos bombas diferentes o una sola bomba. Los componentes acuoso y organico se transportan a la mezcladora estatica sustancialmente a la misma velocidad. El aparato tambien puede incluir un medidor del tamano de las partfculas que determina un diametro geometrico de las partfculas secas, y un medidor del tamano de las partfculas aerodinamicas que determina un diametro 35 aerodinamico de las partfculas secas.

El disolvente acuoso y el disolvente organico que forman la solucion de L-Dopa se combinan directamente o con una mezcladora estatica. La solucion de L-Dopa se transfiere a continuacion al atomizador rotatorio (tambien conocido como secador por pulverizacion) a un caudal de aproximadamente 5 a 28 g/min (masa) y aproximadamente 6 a 80 40 ml/min (volumetrico). Por ejemplo, la solucion de L-Dopa se transfiere al secador por pulverizacion a un caudal de 30 g/min y 31 ml/min. La boquilla de dos fluidos dispersa la solucion lfquida a un aerosol de gotas finas que entran en contacto con un aire de secado calentado o un gas de secado calentado (por ejemplo nitrogeno) en las siguientes condiciones:

45 La presion dentro de la boquilla es de aproximadamente 10 psi a 100 psi; el aire o gas calentado tiene una velocidad de alimentacion de aproximadamente 80 a 110 kg/h y un caudal de atomizacion de aproximadamente 13 a 67 g/min (masa) y una alimentacion de lfquido de 10 a 70 ml/min (volumetrica); una relacion entre gas y lfquido de aproximadamente 1:3 a 6:1; una temperatura de entrada de aproximadamente 90°C a 150°C; una temperatura de salida de aproximadamente 40°C a 71 °C; una temperatura de salida de la camara de filtros de bolsa de 50 aproximadamente 42°C a 55°C. Por ejemplo, aunque sin limitarse a, la presion dentro de la boquilla se ajusta a 75 psi; el gas calentado tiene una velocidad de alimentacion de 95 kg/h; y un caudal del gas atomizador de 22,5 g/min y una velocidad de alimentacion de lfquido de 70 ml/min; la relacion entre gas y lfquido es 1:3; la temperatura de entrada es de 121°C; la temperatura de salida es de 48°C; la temperatura de la camara de filtros de bolsa es de 43°C.

55

El contacto entre el nitrogeno calentado y las gotas de lfquido hace que el lfquido se evapore y se produzcan partfculas porosas. La corriente gas-solido resultante se introduce en el filtro del producto, que retiene las partfculas solidas finas y permite que la corriente de gas caliente, que contiene el gas de secado, agua evaporada y etanol, pase. La formulacion y los parametros de secado por pulverizacion se manipulan para obtener partfculas con

caracterfsticas ffsicas y qufmicas deseables. Otras tecnicas de secado por pulverizacion son bien conocidas por los expertos en la materia. Un ejemplo de un secador por pulverizacion adecuado que usa atomizacion rotatoria incluye el secador por pulverizacion Mobile Niro, fabricado por Niro, Dinamarca. El gas caliente puede ser, por ejemplo, aire, nitrogeno, dioxido de carbono o argon.

5

Las partfculas de la invencion se obtienen mediante secado por pulverizacion usando una temperatura de entrada entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 150°C y una temperatura de salida entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 70°C.

10 Las partfculas se pueden fabricar con una textura superficial rugosa para reducir la aglomeracion de partfculas y mejorar la fluidez del polvo. Las partfculas secadas por pulverizacion tienen mejores propiedades de formacion de aerosol. La partfcula secada por pulverizacion se puede fabricar con caracterfsticas que potencien la formacion de aerosol a traves de dispositivos inhaladores de polvo seco, y causan un menor deposito en la boca, la garganta y el dispositivo inhalador.

15

Procedimientos y aparatos adecuados para formar partfculas de la presente invencion se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 2003 0222364 A1 que es una continuacion en parte de la solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 10/101.563 (US20030180283 A1).

20 Procedimientos y aparatos adecuados para formar partfculas de la presente invencion se describen en la solicitud de patente PCT titulada "Method and Apparatus for Producing Dry Particles", presentada de forma concurrente con la presente con el N° de expediente 00166.0115-WO01.

La administracion de partfculas al aparato respiratorio puede ser por medios como los conocidos en la tecnica. Por 25 ejemplo, las partfculas se administran desde un dispositivo de inhalacion tal como un inhalador de polvo seco (IPS). Tambien se pueden emplear inhaladores de dosis fija (IDF), nebulizadores o tecnicas de instilacion.

En la tecnica se conocen diversos dispositivos y procedimientos de inhalacion adecuados que pueden usarse para administrar partfculas al aparato respiratorio de un paciente. Por ejemplo, inhaladores adecuados se describen en la 30 patente de Estados Unidos N° 4.069.819, expedida el 5 de agosto de 1976 a Valentini, y col., la patente de Estados Unidos N° 4.995.385 expedida el 26 de febrero de 1991 a Valentini, y col., y la patente de Estados Unidos N° 5.997.848 expedida el 7 de diciembre de 1999 a Patton, y col. Otros ejemplos incluyen, aunque sin limitarse a, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, Reino Unido), Rotahaler® (Glaxo-Wellcome, Research Triangle Technology Park, Carolina del Norte), FlowCaps® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalator® (Boehringer-Ingelheim, Alemania), y 35 Aerolizer® (Novartis, Suiza), diskhaler (Glaxo-Wellcome, RTP, NC) y otros, tales como los conocidos por los expertos en la materia. En una realizacion, el inhalador empleado se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 09/835.302, (US20040011360 A1) titulada "Inhalation Device and Method", de David A. Edwards, y col., presentada el 16 de abril de 2001 y en la solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 10/268.059, (US20030150453 A1) titulada "Inhalation Device and Method", de David A. Edwards, y col., presentada el 10 de 40 octubre de 2002

La administracion de partfculas al sistema pulmonar se realiza mediante los procedimientos descritos en la solicitud patente de Estados Unidos, "High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol", N° de solicitud 09/591.307 (patente de Estados Unidos N° 6858199), presentada el 9 de junio de 2000, y la solicitud patente de Estados Unidos, 45 "Highly Efficient Delivery of A Large Therapeutic Mass Aerosol", N° de solicitud 09/878.146, (US20020035993 A1), presentada el 8 de junio de 2001.

Tal como se describe en el presente documento, las partfculas se retienen, contienen, almacenan o encierran en un receptaculo. El receptaculo, por ejemplo, una capsula o un envase blister, tiene un volumen de al menos 50 aproximadamente 0,37 cm3 y puede tener un diseno adecuado para usar en un inhalador de polvo seco. Tambien se pueden emplear receptaculos mas grandes con un volumen de al menos aproximadamente 0,48 cm3, 0,67 cm3 o 0,95 cm3.

Tambien se describe la administracion al aparato respiratorio de un sujeto, de partfculas y/o composiciones que 55 contienen las partfculas de la invencion, que pueden estar encerradas en un receptaculo. Tal como se describe en el presente documento, existen procedimientos de administracion de las partfculas, o procedimientos de administracion de composiciones respirables que comprenden las partfculas de la invencion. Tal como se usa en el presente documento, el termino “receptaculo” incluye, aunque sin limitarse a, por ejemplo una capsula, un envase blister, un pocillo contenedor recubierto con pelfcula, una camara y otro medio adecuado para almacenar partfculas, un polvo o

una composicion respirable en un dispositivo de inhalacion conocido por los expertos en la materia. Los receptaculos que contienen la composicion farmaceutica se almacenan a entre 2 y 8°C.

Tambien se describen receptaculos que son capsulas, por ejemplo, capsulas designadas con un tamano de capsula 5 particular, tal como 2, 1, 0, 00 o 000. Las capsulas adecuadas se pueden obtener, por ejemplo, de Shionogi (Rockville, MD). Los envases blister se pueden obtener, por ejemplo, de Hueck Folls, (Wall, NJ). Otros receptaculos y otros volumenes de los mismos, adecuados para usar en la presente invencion, son conocidos para los expertos en la materia.

10 En un ejemplo especffico, el polvo seco de un receptaculo de un inhalador de polvo seco, por ejemplo una capsula, que retiene una dosis de polvo nominal de 25 mg que tiene una carga de L-Dopa del 95%, es decir, 23,75 mg de L- Dopa, se pudo administrar en una sola respiracion. Basandose en una ventaja conservadora de 4 veces la dosis, los 23,75 mg administrados en una sola respiracion serian equivalentes a los aproximadamente 95 mg de L-Dopa necesarios en la administracion oral. Se pueden emplear varias de dichas capsulas para administrar dosis mayores 15 de L-Dopa. Por ejemplo, se puede usar una capsula de tamano 4 para administrar 50 mg de L-Dopa al sistema pulmonar para sustituir a (considerando la misma ventaja conservadora de 4 veces la dosis) una dosis oral de 200 mg.

Tambien se describen procedimientos para administrar al sistema pulmonar una dosis terapeutica del medicamento 20 en un pequeno numero de etapas y preferentemente en una unica etapa activada por la respiracion. Tambien se describen procedimientos de administracion de una dosis terapeutica de un farmaco al sistema pulmonar en un numero pequeno de respiraciones, y preferentemente en una o dos unicas respiraciones. El procedimiento incluye administrar particulas desde un receptaculo que tiene, retiene, contiene, almacena o encierra una masa de particulas, al aparato respiratorio de un sujeto.

25

En un ejemplo, al menos el 80% de la masa de las particulas almacenadas en el receptaculo del inhalador se administra al aparato respiratorio de un sujeto en una sola etapa activada por la respiracion. En otra realizacion, se administra al menos 1 miligramo de L-Dopa, administrando en una sola respiracion al aparato respiratorio de un sujeto particulas encerradas en el receptaculo. Preferentemente, al menos 10 miligramos de L-Dopa se administran 30 al aparato respiratorio de un sujeto. Se pueden administrar cantidades de hasta 15, 20, 25, 30, 35, 40 y 50 mg.

La administracion al sistema pulmonar de particulas en una sola etapa activada por la respiracion es potenciada empleando particulas que se dispersan a energfas relativamente bajas tales como, por ejemplo, a las energfas suministradas normalmente por la inhalacion de un sujeto. Dichas energfas se denominan en el presente documento 35 “bajas”. Tal como se usa en el presente documento, “administracion a baja energfa” se refiere a la administracion en donde la energfa aplicada para dispersar y/o inhalar las particulas esta en el intervalo suministrado normalmente por un sujeto durante la inhalacion.

Tambien se describen procedimientos para administrar eficazmente particulas de polvo al sistema pulmonar. Por 40 ejemplo, aunque sin limitarse a, al menos aproximadamente el 70% o al menos aproximadamente el 80% de la dosis nominal de polvo se administra realmente. Tal como se usa en el presente documento, la expresion “dosis nominal de polvo” es la cantidad total de polvo retenida en el receptaculo, tal como la empleada en un dispositivo de inhalacion. Tal como se usa en el presente documento, la expresion dosis nominal de farmaco es la cantidad total de medicamento contenida en la cantidad nominal de polvo. La dosis nominal de polvo se refiere a la dosis nominal de 45 farmaco por el porcentaje de carga de farmaco en el polvo.

Las propiedades de las particulas permiten la administracion a los pacientes con pulmones muy comprometidos donde otras particulas demuestran ser ineficaces para los que carecen de capacidad para inhalar con fuerza, tales como pacientes jovenes, pacientes ancianos, pacientes enfermos, pacientes con asma u otras dificultades 50 respiratorias. Ademas, los pacientes que padecen una combinacion de dolencias pueden simplemente carecer de la capacidad para inhalar suficientemente. Por lo tanto, usando las particulas de la invencion, incluso una inhalacion debil es suficiente para administrar la dosis deseada. Esto es particularmente importante cuando se usan las particulas de la presente invencion como terapia de rescate para un paciente que padece un trastorno debilitante de la enfermedad de Parkinson.

55

Se pueden seleccionar la dosis, la formulacion y los sistemas de administracion en aerosol para una aplicacion terapeutica en particular, tal como se describe, por ejemplo, en Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313, 1990; y en Moren, "Aerosol dosage forms and formulations", en: Aerosols in Medicine. Principles, Diagnosis and

Therapy, Moren, y col., Eds, Esevier, Amsterdam, 1985.

Tambien se describe la administracion al sistema pulmonar de una cantidad eficaz de un medicamento tal como, por ejemplo, un medicamento descrito anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, la expresion “cantidad 5 eficaz” significa la cantidad necesaria para lograr el efecto o la eficacia deseados. Las cantidades eficaces reales de farmaco pueden variar de acuerdo con el farmaco especffico o la combinacion del mismo que se este utilizando, la composicion particular formulada, la via de administracion y la edad, el peso y estado del paciente y la gravedad del episodio que se este tratando. En el caso de un precursor de la dopamina, un agonista dopaminergico o combinaciones de los mismos, es una cantidad que reduce los sfntomas de Parkinson que requieren terapia. En el 10 presente documento se describen dosis para un paciente particular y estas pueden ser determinadas por un experto en la materia usando consideraciones convencionales (por ejemplo, por medio de un protocolo farmacologico convencional apropiado). Por ejemplo, las cantidades eficaces de L-Dopa oral varfan entre aproximadamente 50 miligramos (mg) y aproximadamente 500 mg. En muchos casos, un programa de tratamiento continuo comun de L- Dopa (oral) es de 100 mg ocho (8) veces al dfa.

15

En esta invencion se ha descubierto que la administracion pulmonar de dosis de L-Dopa, cuando se normaliza en funcion del peso corporal, produce un aumento de al menos 2 veces en el nivel plasmatico asf como ventajas terapeuticas en comparacion con la administracion oral. Son posibles niveles plasmaticos y ventajas terapeuticas significativamente mayores en comparacion con la administracion oral. En un ejemplo, la administracion pulmonar de 20 L-Dopa produce un aumento del nivel plasmatico que varfa entre aproximadamente 2 veces y aproximadamente 10 veces cuando se compara con la administracion oral. Se pueden obtener niveles plasmaticos que se acercan o son similares a los obtenidos con la administracion intravenosa.

Suponiendo que la biodisponibilidad sigue siendo la misma a medida que la dosis se incrementa, la cantidad de 25 farmaco oral, por ejemplo L-Dopa, necesaria para alcanzar niveles plasmaticos semejantes a los que resultan de la administracion pulmonar mediante la Invencion, se puede determinar en un momento dado despues de la administracion. En un ejemplo especffico, los niveles plasmaticos 2 minutos despues de la administracion oral y pulmonar mediante la Invencion son, respectivamente, 1 pg/ml de L-Dopa y 5 pg/ml de L-Dopa. Por lo tanto, se necesitarfa 5 veces la dosis oral para lograr el nivel de 5 pg/ml obtenido mediante administracion del farmaco 30 usando la invencion. En otro ejemplo, los niveles plasmaticos de L-Dopa 120 minutos despues de la administracion son dos veces tan altos con los la invencion cuando se comparan con la administracion oral. Por lo tanto, se necesita el doble de L-Dopa despues de la administracion de 1 pg/ml por via oral en comparacion con la cantidad administrada usando los procedimientos de la Invencion.

35 Para obtener una determinada concentracion plasmatica de farmaco, en un momento dado despues de la administracion, se necesita menos farmaco cuando el farmaco es administrado mediante la invencion que cuando es administrado por via oral. Generalmente, se puede emplear una reduccion de la dosis de al menos dos veces en la invencion en comparacion con la dosis usada en la administracion oral convencional. Es posible una reduccion mucho mayor de la dosis. En una realizacion de la invencion, se emplea una reduccion de la dosis de cinco veces y 40 se pueden usar reducciones de hasta aproximadamente diez veces en comparacion con la dosis oral.

Tambien se emplea una reduccion de la dosis de al menos dos veces en comparacion con otras vfas de administracion, que no sean intravenosa, tales como por ejemplo, intramuscular, subcutanea, bucal, nasal, intraperitoneal o rectal.

45

Ademas o como alternativa al efecto farmacocinetico (por ejemplo, niveles sericos, ventaja de dosis) descrito anteriormente, la ventaja de la dosis que resulta de la administracion pulmonar de un farmaco, por ejemplo, L-Dopa, usado para tratar la enfermedad de Parkinson, tambien se puede describir en terminos de una respuesta farmacodinamica. En comparacion con la via oral, la Invencion evita la absorcion no uniforme del medicamento por 50 los intestinos, evita la absorcion retardada despues de ingerir alimentos, evita el catabolismo de primer paso del farmaco en la circulacion y administracion rapida de los pulmones al cerebro a traves de la arteria aortica.

Preferentemente, la cantidad eficaz se administra en el “primer paso” de la sangre al sitio de accion. El “primer paso” es la primera vez que la sangre transporta el farmaco hacia y al interior del organo diana desde el punto en el cual el 55 farmaco pasa del pulmon al sistema vascular. Generalmente, la L-Dopa se libera al torrente sangufneo y se administra a su sitio de accion en un perfodo de tiempo que es suficientemente breve para proporcionar terapia al paciente que esta siendo tratado. En muchos casos, la L-Dopa puede alcanzar el sistema nervioso central en menos de aproximadamente 10 minutos, a menudo tan rapido como en dos minutos e incluso mas rapido.

Preferentemente, los sfntomas del paciente disminuyen de intensidad en unos minutos y generalmente en no mas de una hora. En una realizacion de la invencion, la cinetica de liberacion del medicamento es sustancialmente similar a la cinetica del farmaco alcanzada mediante la via intravenosa. En otra realizacion de la invencion, el Tmax de la L- Dopa en la circulacion sangufnea varfa de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 minutos. Tal se usa en el 5 presente documento, el termino Tmax significa el momento en el cual los niveles alcanzan una concentracion maxima. En muchos casos, el inicio del tratamiento obtenido usando la invencion es al menos dos veces mas rapido que el inicio del tratamiento obtenido con la administracion oral. Se puede obtener un inicio del tratamiento significativamente mas rapido. En un ejemplo, el inicio del tratamiento es de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 veces mas rapido que el observado con la administracion oral.

10

Se describen partfculas y procedimientos para la administracion de L-Dopa al sistema pulmonar en la solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 09/665.252 titulada "Pulmonary Delivery In Treating Disorders of the Central Nervous System", presentada el 19 de septiembre de 2000, ahora patente de Estados Unidos N° 6.514,482 expedida el 4 de enero de 2003, y la solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 09/877.734 15 (US20020058009 A1) titulada "Pulmonary Delivery in Treating Disorders of the Central Nervous System", presentada el 8 de junio de 2001.

Si se desea, las partfculas que tienen cinetica de liberacion rapida, adecuadas en terapia de rescate, se pueden combinar con partfculas que tienen liberacion sostenida, adecuadas en el tratamiento de aspectos cronicos de una 20 afeccion. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de Parkinson, las partfculas disenadas para proporcionar terapia de rescate se pueden coadministrar con partfculas que tienen propiedades de liberacion controlada.

La administracion de mas de un precursor de dopamina, un agonista dopaminergico o una combinacion de los mismos, en particular L-Dopa, carbidopa, apomorfina y otros farmacos, puede proporcionarse simultanea o 25 secuencialmente en el tiempo. La carbidopa, por ejemplo, se administra a menudo para garantizar que la actividad de la carboxilasa periferica es completamente suspendida. Se pueden emplear las vfas de administracion intramuscular, subcutanea, oral y otras. En una realizacion, estos otros agentes se administran al sistema pulmonar. Estos compuestos o composiciones se pueden administrar antes, despues o al mismo tiempo. En una realizacion preferida, las partfculas que se administran al aparato respiratorio incluyen tanto L-Dopa como carbidopa. El termino 30 “coadministracion” se usa en el presente documento para dar a entender que el precursor de dopamina o el agonista dopaminergico especfficos, o la combinacion de los mismos y/u otras composiciones se administran en ocasiones para tratar los episodios, asf como las afecciones subyacentes descritas en el presente documento.

La terapia cronica con L-Dopa incluye la administracion pulmonar de L-Dopa combinada con carbidopa oral. Se 35 proporciona administracion pulmonar de L-Dopa durante el episodio, mientras que el tratamiento cronico puede emplear la administracion oral convencional de L-Dopa/carbidopa.

La presente invencion se entendera mejor mediante referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

40 EJEMPLOS

Preparacion de partfculas secas que contienen L-Dopa

Ejemplo de referencia 1 - Partfculas que comprenden L-Dopa y trehalosa

45

Las partfculas con una formulacion que contenfa L-Dopa y trehalosa se prepararon de la siguiente manera: se formo la solucion acuosa anadiendo 2,375 g de L-Dopa y 125 mg de trehalosa a 700 ml de agua USP. La solucion organica comprendfa 300 ml de etanol. Se combinaron la solucion acuosa y la solucion organica en una mezcladora estatica. Se uso un volumen total de combinacion de 1 l, con una concentracion total de soluto de 2,5 g/l en etanol/agua 50 30/70. La solucion combinada fluyo desde la mezcladora estatica a un atomizador de 2 fluidos y las gotas atomizadas resultantes se secaron por pulverizacion en las siguientes condiciones de proceso:

Temperatura de entrada ~ 135°C

Temperatura de salida del tambor de secado ~ 49 a 53°C 55 Nitrogeno gaseoso de secado = 95 kg/h Velocidad de atomizacion = 14 g/min.

Atomizador de boquilla de mezcla interna de 2 fluidos Velocidad de alimentacion de lfquido = 70 ml/min.

Presion en la camara de secado = -2,0 en agua

Las partfculas resultantes tenfan una FPF (5,6) del 33% y una FPF (3,4) del 12%, ambas medidas usando un ACI de 2 fases.

5 La solucion de combinacion que flufa de la mezcladora estatica se introdujo en un atomizador rotatorio. El contacto entre las gotas atomizadas del atomizador y el nitrogeno calentado hizo que el lfquido se evaporara de las gotas, dando como resultado partfculas porosas secas. La corriente gas-solido resultante se introdujo en el filtro de bolsa que retuvo las partfculas secas resultantes, y permitio que la corriente de gas caliente que contenfa el gas de secado (nitrogeno), agua evaporada y etanol, pasara. Las partfculas secas se recogieron en un recipiente de recoleccion del 10 producto.

Para obtener partfculas secas de caracterfsticas ffsicas y qufmicas particulares, se pueden llevar a cabo pruebas de caracterizacion in vitro sobre las partfculas secas terminadas, y los parametros del proceso ajustarse en concordancia, tal como como se ha descrito anteriormente. Se produjeron partfculas que contenfan el 95% en peso 15 de L-Dopa y el 5% en peso de trehalosa usando este procedimiento. De esta manera, se pudieron obtener el diametro aerodinamico, el diametro geometrico y la densidad de partfcula deseados para estas partfculas en tiempo real, durante el proceso de produccion.

Ejemplo de referencia 2 - Partfculas que comprenden L-Dopa, trehalosa y cloruro sodico

20

Se prepararon partfculas con una formulacion que contenfa L-Dopa, trehalosa y cloruro sodico de la siguiente manera: se formo la solucion acuosa anadiendo 2,325 g de L-Dopa, 125 mg de trehalosa y 50 mg de cloruro sodico a 700 ml de agua USP. La solucion organica comprendfa 300 ml de etanol. Se combinaron la solucion acuosa y la solucion organica en una mezcladora estatica. Se uso un volumen total de combinacion de 1 l, con una 25 concentracion total de soluto de 2,5 g/l en etanol/agua 30/70. La solucion combinada fluyo desde la mezcladora estatica a un atomizador de 2 fluidos y las gotas atomizadas resultantes se secaron por pulverizacion en las siguientes condiciones de proceso:

Temperatura de entrada ~ 135°C 30 Temperatura de salida del tambor de secado ~ 49 a 53°C Nitrogeno gaseoso de secado = 95 kg/h Velocidad de atomizacion = 14 g/min.

35 Temperatura de alimentacion de lfquido ~ 50°C Presion en la camara de secado = -2,0 en agua

Las partfculas resultantes tenfan una FPF (5,6) del 59% y una FPF (3.4) del 40%, ambas medidas usando un ACI de 2 fases. El diametro geometrico medio en volumen fue de 17 pm a 1,0 bar.

40

La solucion de combinacion que flufa de la mezcladora estatica se introdujo en un atomizador de 2 fluidos. El contacto entre las gotas atomizadas del atomizador y el nitrogeno calentado hizo que el lfquido se evaporara de las gotas, dando como resultado partfculas porosas secas. La corriente gas-solido resultante se introdujo en el filtro de bolsa que retuvo las partfculas secas resultantes, y permitio que la corriente de gas caliente que contenfa el gas de 45 secado (nitrogeno), agua evaporada y etanol, pasara. Las partfculas secas se recogieron en un recipiente de recoleccion del producto.

Para obtener partfculas secas de caracterfsticas ffsicas y qufmicas particulares, se pueden llevar a cabo pruebas de caracterizacion in vitro sobre las partfculas secas terminadas, y los parametros del proceso ajustarse en 50 concordancia, tal como se ha descrito anteriormente. Las partfculas que contenfan el 93% en peso de L-Dopa, el 5% en peso de trehalosa y el 2% en peso de cloruro sodico producidas usando este procedimiento tuvieron un VMGD de 17 pm medido por Rodos a 1 bar y un VMGD de 12 pm a 2 bar, FPF (5,6) de 59%. De esta manera, se pudieron obtener el diametro aerodinamico, el diametro geometrico y la densidad de partfcula deseados para estas partfculas en tiempo real, durante el proceso de produccion.

55

Ejemplo de referencia 3 - Partfculas que comprenden L-Dopa y DPPC

Las partfculas con una formulacion que contenfa L-Dopa y DPPC se prepararon de la siguiente manera: se formo la solucion acuosa anadiendo 1,1875 g de L-Dopa a 300 ml de agua USP. La solucion organica comprendfa 62,5 mg

de DPPC en 700 ml de etanol. Se combinaron la solucion acuosa y la solucion organica en una mezcladora estatica. Se uso un volumen total de combinacion de 1 l, con una concentracion total de soluto de 1,25 g/l en etanol/agua 70/30. La solucion combinada fluyo desde la mezcladora estatica a un atomizador de 2 fluidos y las gotas atomizadas resultantes se secaron por pulverizacion en las siguientes condiciones de proceso:

5

Temperatura de entrada ~ 108°C

Temperatura de salida del tambor de secado ~ 49 a 53°C Nitrogeno gaseoso de secado = 95 kg/h Velocidad de atomizacion = 18 g/min.

10 Atomizador de boquilla de mezcla interna de 2 fluidos Velocidad de alimentacion de lfquido = 70 ml/min.

Temperatura de alimentacion de lfquido ~ 50°C Presion en la camara de secado = -2,0 en agua

15 Las partfculas resultantes tenfan una FPF (5,6) del 29% y una FPF (3,4) del 10%, ambas medidas usando un ACI de 2 fases. El diametro geometrico medio en volumen fue de 7,9 pm a 1 bar.

La solucion de combinacion que flufa de la mezcladora estatica se introdujo en un atomizador rotatorio. El contacto entre las gotas atomizadas del atomizador y el nitrogeno calentado hizo que el lfquido se evaporara de las gotas, 20 dando como resultado partfculas porosas secas. La corriente gas-solido resultante se introdujo en el filtro de bolsa que retuvo las partfculas secas resultantes, y permitio que la corriente de gas caliente que contenfa el gas de secado (nitrogeno), agua evaporada y etanol, pasara. Las partfculas secas se recogieron en un recipiente de recoleccion del producto.

25 Para obtener partfculas secas de caracterfsticas ffsicas y qufmicas particulares, pueden llevarse a cabo pruebas de caracterizacion in vitro sobre las partfculas secas terminadas, y los parametros del proceso ajustarse en concordancia, tal como se ha descrito anteriormente. Se produjeron partfculas que contenfan el 95% en peso de L- Dopa y el 5% en peso de DPPC usando este procedimiento. De esta manera, se pudieron obtener el diametro aerodinamico, el diametro geometrico y la densidad de partfcula deseados, para estas partfculas en tiempo real, 30 durante el proceso de produccion.

Ejemplo 1 - Partfculas que comprenden L-Dopa, DPPC y cloruro sodico

Se prepararon partfculas con una formulacion que contenfa L-Dopa, DPPC y cloruro sodico de la siguiente manera: 35 se formo la solucion acuosa anadiendo 1,125 g de L-Dopa y 25 mg de cloruro sodico a 300 ml de agua USP. La solucion organica comprendfa 100 mg de DPPC en 700 ml de etanol. Se combinaron la solucion acuosa y la solucion organica en una mezcladora estatica. Se uso un volumen total de combinacion de 1 l, con una concentracion total de soluto de 1,25 g/l en etanol/agua 70/30. La solucion combinada fluyo desde la mezcladora estatica a un atomizador de 2 fluidos y las gotas atomizadas resultantes se secaron por pulverizacion en las 40 siguientes condiciones de proceso:

Temperatura de entrada ~ 108°C

Temperatura de salida del tambor de secado ~ 49 a 53°C Nitrogeno gaseoso de secado = 95 kg/h 45 Velocidad de atomizacion = 18 g/min.

Temperatura de alimentacion de lfquido ~ 50°C Presion en la camara de secado = -2,0 en agua 50

Las partfculas resultantes tenfan una FPF (5,6) del 70% y una FPF (3,4) del 40%, ambas medidas usando un ACI de 2 fases. El diametro geometrico medio en volumen fue de 14 pm a 1,0 bar.

La solucion de combinacion que flufa de la mezcladora estatica se introdujo en un atomizador rotatorio. El contacto 55 entre las gotas atomizadas del atomizador y el nitrogeno calentado hizo que el lfquido se evaporara de las gotas, dando como resultado partfculas porosas secas. La corriente gas-solido resultante se introdujo en el filtro de bolsa que retuvo las partfculas secas resultantes, y permitio que la corriente de gas caliente que contenfa el gas de secado (nitrogeno), agua evaporada y etanol, pasara. Las partfculas secas se recogieron en un recipiente de recoleccion del producto.

Para obtener partfculas secas de caracterfsticas ffsicas y qufmicas particulares, pueden llevarse a cabo pruebas de caracterizacion in vitro sobre las partfculas secas terminadas, y los parametros del proceso ajustarse en concordancia, tal como se ha descrito anteriormente. Las partfculas que contenfan el 90% en peso de L-Dopa, el 8% 5 en peso de DPPC y el 2% en peso de cloruro sodico producidas usando este procedimiento tuvieron un VMGD de 14 pm medido por Rodos a 1 bar y un VMGD de 11 pm a 2 bar, FPF (5,6) del 70%. De esta manera, se pudieron obtener el diametro aerodinamico, el diametro geometrico y la densidad de partfcula deseados para estas partfculas en tiempo real, durante el proceso de produccion.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una masa de partfculas que incluyen L-Dopa, un fosfolfpido y una sal, donde L-Dopa es el 75% en peso o mas, de la masa.

5
2. La masa de partfculas de la reivindicacion 1, donde la sal es una sal de electrolito fuerte.
3. El uso de partfculas que comprenden una sal, un fosfolfpido y el 75% en peso o mas de levodopa en

la preparacion de un medicamento para administracion al aparato respiratorio de un paciente donde las partfculas

10 son administradas al sistema pulmonar para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
4. El uso de la reivindicacion 3, donde el fosfolfpido es dipalmitoilfosfatidilcolina.
5. El uso de la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4 donde las partfculas incluyen el 90 por ciento en peso

15 o mas de Levodopa.
6. El uso de la reivindicacion 5, donde las partfculas consisten en el 90 por ciento en peso de levodopa, menos del 10 por ciento en peso de dipalmitoilfosfatidilcolina y menos del 5 por ciento en peso de sal.

20 7. El uso de la reivindicacion 3, donde la administracion de las partfculas comprende coadministracion de

las partfculas con levodopa oral, carbidopa oral o tanto levodopa oral como carbidopa oral para terapia cronica con levodopa.
8. El uso de la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, donde la sal es una sal de electrolito fuerte.