JP2000508675A - 新規製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ４０μgまたはそれより少ないブデソニドを含む新規定量式単位投与量およびその製剤および鼻の病気の治療におけるそれらの使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 新規製剤発明の分野 本発明は、ブデソニドの新規単位投与量、その製剤および鼻の病気の処置にお けるその使用に関する。発明の背景 グルココルチコステロイドは季節的アレルギー性および多年性鼻炎の処置に広 く使用されている。経鼻グルココルチコステロイドは鼻粘膜の浮腫を含む炎症を 減少させる。加えて、それらは多形核および単核細胞の集合、サイトカイン製造 および維持処置期間の早期および後期鼻反応の両方を抑制することが知られてい る。 経鼻使用が既知であるグルココルチコステロイドの一つは、ブデソニドである １６α,１７α−ブチリデンジオキシ−１１β,２１−ジヒドロキシプレグナ−１ ,４−ジエン−３,２０−ジオンである。 最初に、固体ブデソニドが、経鼻投与のために加圧式定量式吸入器(ｐＭＤＩ) 製剤に使用され、適当には特異的に適合した経鼻吸入器から投薬された。ブデソ ニドの推奨される最大１日定量式投与量は４００μgである。後に、水性懸濁液 の形のブデゾニドを含む噴霧装置から送達するために調剤した経鼻スプレーが製 造された。ｐＭＤＩに関するのと同じ最大１日定量式投与量が推奨された。第３ の製剤は、乾燥粉末製剤である。 経鼻ｐＭＤＩ吸入器および水性経鼻噴霧器の両方とも各作動ごとに定義された 単位用量を投薬するために製造されている。例えば、５０μgの定量式単位投与 量が一投与量/鼻孔、１日４回の投与レジメで推奨され、８回の５０μg定量式投 与量／日となる。あるいは、各鼻孔に１日２回投与する場合、１００μgの定量 式投与量が同じ形容投与量(4００μg)を、４回の１００μg定量式投与量／日と して提供する。 我々は、本発明により、驚くべきことに、以前に使用されていたよりも少ない 定量式単位投与量のブデソニドが、安全に、そして有効に鼻に投与できることを 発見した。発明の記載 本発明により、我々は、約４０μgよりも少ない、治療的有効量のブデソニド を含む治療組成物の定量式単位投与量を提供し、該組成物は哺乳類に一回投与で 経鼻投与するのに適している。 好ましくは、定量式単位投与量は約１６から約４０μgのブデソニドを含む。 本発明の好ましい態様において、定量式単位投与量は約３２μgのブデソニドを 含む。 この新規低定量式投与量で、効果を持続しながら、患者に低定量式１日量を投 薬することが可能である。この新規低単位投与量は、患者にもまた簡便である。 驚くべきことに、経鼻スプレーで投薬した２５６μgと４００μgの定量式１日投 与量が同じ効果であることが判明した。２５６μgの定量式１日投与量は、３２ μgのブデソニドの定量式単位用量を、１日８回投薬(各鼻孔に２回投薬、１日２ 回)して得ることができる。一度患者が２５６μgの１日投与量を使用して軽減し たら(これは、患者および病気の重症度に依存して、処置の開始後、１２時間か ら７日で達成し得る)、１日量を１２８μgに減少し得、好ましくは各鼻孔に２回 投与量を１日一回、好ましくは朝に投与する。ある状況においては、１日投与量 は更に、各鼻孔に１日１回、１回投与量を、また好ましくは朝に投与して、例え ば、６４μgにまでさえ減少し得る。 ブデソニドの適当な医薬製剤は、水性媒体中の微小化ブデソニドの懸濁液であ る。 従って、本発明はまた約４０μgより少ないブデソニドの治療的有効量を含む 治療的組成物の単位投与量、および好ましくは定量式単位投与量をまた含み、こ こでブデソニドは細砕粒子の形であり、水性媒体に懸濁しており、該組成物は哺 乳類への一回投与量での投与に適している。 好ましくは、単位投与量製剤は、約１６から約４０μgのブデソニドを含む。 製剤の多くの好ましい態様において、ブデソニドの量は約３２μgである。 更なる態様において、本発明は、約０.６から約０.７mg／ml(即ち、約０.０６ から約０.０７％ｗ／ｗ)のブデソニドを含む懸濁液、好ましくは水性懸濁液を含 む。 更に別の態様において、本発明は、４０μgまたはそれより少ないブデソニド の定量式単位投与量を投与することを含む、哺乳類の鼻の病気を処置する方法を 含む。 本発明に従い処置できる病気は −季節的アレルギー性鼻炎、即ち、ブタクサ、樺、牧草、ヒマラヤスギまたは他 の植物の花粉による花粉症 −例えば、カビダニ(デルマトファゴイデス・プレロニシヌスおよびディー・フ ァリナエ)、ゴキブリならびにネコ、イヌおよびウマのような哺乳類による多年 性アレルギー性鼻炎 −多年性非アレルギー性鼻炎 −鼻ポリープおよび手術後鼻ポリープの予防 −慢性副鼻腔炎 −再発性副鼻腔炎 を含む。 最小の凝集傾向で適当な懸濁液を形成するために、または沈殿物を形成するた めに、製剤中に濃厚剤を含み得る。適当な濃厚剤の例は、微小結晶性セルロース 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カーボマー(carbo mer)、グアールガムおよびヒドロキシプロピルセルロースである。濃厚剤は、製 剤の約０.１から３．０％ｗ／ｗで存在し得る。好ましくは、微小結晶性ヤルロ ースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムは製剤の約０．５から２．５ ％ｗ／ｗ、キサンタンガムは約０.３から３％ｗ／ｗ、カーボマーは約０.１から ２％ｗ／ｗ、グアールガムは約０．３から２％ｗ／ｗおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースは約０．５から３．０％ｗ／ｗで存在する。 懸濁液を等張にする薬剤を添加し得る。例は、デキストロース、グリセリン、 マンニトール、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムである。 懸濁液中のブデソニド粒子の充分な分散を得るために、界面活性剤を使用し得 る。適当な界面活性剤の例は、ポリソルベート８０(トゥイン８０)および他のポ リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレ ンアルキルエーテルおよびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体である。界面活性 剤は、製剤の約０.００５から２％ｗ／ｗで存在し得る。我々は、製剤の約０.０ ０５から０．５％ｗ／ｗで存在するポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル、約０.０１から２％ｗ／ｗのポロキサマーおよび約０.０１から１.０％ｗ／ ｗのポリオキシエチレンアルコキシエーテルまたはポリオキシエチレンヒマシ油 誘導体を選択する。 我々は、また、適当なキレート化剤、例えばエデト酸二ナトリウム(ＥＤＴＡ) を含む製剤を選択する。キレート化剤は、製剤の約０.００５から０.１％ｗ／ｗ で存在し得る。 防腐剤を、製剤を微生物汚染から保護するために添加し得る。適当な防腐剤の 例は、塩化ベンズアルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン 酸カリウムおよび安息香酸ナトリウムである。防腐剤は、製剤の０.００２から ０.５％ｗ／ｗで存在し得る。好ましくは、塩化ベンズアルコニウムは製剤の０. ００２から０.０２％ｗ／ｗ、メチルパラベンは約０.０５から０.２５％ｗ／ｗ 、ポリパラベンは約０.０１から０.２％ｗ／ｗ、ソルビン酸カリウムは約０.５ から０.２％ｗ／ｗおよび安息香酸ナトリウムは約０.１から０.５％ｗ／ｗで存 在する。 懸濁液のｐＨは、必要に応じて調整し得る。適当なｐＨ調節剤の例は 、強無機酸、例えば塩酸である。あるいは、システムのｐＨを、防腐剤およびキ レート化剤の酸と塩の形の平衡化により調節できる。我々は、３.５から５.０の 範囲、より好ましくは４.０から４.８の範囲、および最も好ましくは約４.２か ら４.６の範囲のｐＨの製剤を選択する。 懸濁媒体は、本質的には純水(欧州薬局方(European Pharmacopoeia)および米 国薬局方(United States Pharmacopoeia)に記載のような)、例えば注射用水であ る。 懸濁液中で、活性成分ブデソニドは小粒子として存在し、少なくとも９０％の 小粒子が２０μｍより小さい、好ましくは少なくとも８０％が１０μｍより小さ い、そして最も好ましくは少なくとも８０％が７μmより小さい等質量球径(mass equivalent sphere diameter)を有する。 新規単位投与量は、上記の特異的に適した経鼻吸入器または噴霧器で適当に投 薬できる。投与の他の手段は、単純液滴ピペットまたはリニル(rhinyl)である。 ２５μlから１５０μlの予備圧縮定量式投与噴霧ポンプを使用でき、懸濁液中の ブデソニドの濃度をブデソニドの所望の単位投与量を得るために調節する。一ス プレーまたは二スプレーポンプが使用できる；後者に関して、投与当たり８０μ gブデソニドより少ない全定量式投与量である推薦される単位投与量を各鼻孔に 連続的に投薬する。 更に別の特性に従って、本発明はまた、哺乳類の鼻孔に単位投与量のブデソニ ドを測り入れることを含み、該定量式単位投与量は約４０μgより少ない治療的 有効量のブデソニドを含む、呼吸管上部の病気の処置または予防の治療法も提供 する。 ブデソニドの定量式量は、好ましくは３２０μｇ／日であり、約４０μｇより 少ない量のブデソニドを含む各投与量の８回またはそれ以上の単位投与量として 投薬する。 本発明の更に別の特性に従って、我々はブデソニドを含み、本発明の製剤の単 位投与量を投薬するのに適した容器を提供する。 本発明を以下の非限定的実施例で更に詳細に説明する。 実施例１ 水中に３２μgブデソニドの懸濁物を含む単位投与量を、以下の成分を混合す ることにより製造した： 実施例２ 各１２０投与量(３２μｇ／投与量)のブデソニドの約２３,０００容器に対応 する２００リットルバルク懸濁液を、以下の成分を混合することにより製造した ：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.約４０μgよりも少ない治療的有効量のブデソニドを含む治療組成物(該組 成物は哺乳類に一回投与で経鼻投与するのに適している)の、定量式単位投与量 。 ２．約１６から約４０μgのブデソニドを含む、請求項１記載の単位投与量。 ３．約３２μgのブデソニドを含む、請求項１記載の単位投与量。 ４．ブデソニドが細砕粒子の形であり、水性媒体に懸濁しているものである、 請求項１から３のいずれかに記載の単位投与量。 ５．約０.６から約０.７mg／mlの細砕ブデソニドの水性懸濁液を含む、製剤。 ６．更に薬理学的に許容される濃厚剤、等張化剤、界面活性剤、キレート化剤 または防腐剤を含む、請求項１から４のいずれかに記載の単位投与量または請求 項５記載の製剤。 ７．ブデソニドの等質量球径が１０μmより小さいものである、請求項１から ４および６のいずれかに記載の単位投与量または請求項５または６に記載の製剤 。 ８．経鼻投与による、呼吸管上部の病気の処置または予防のための医薬の製造 における、請求項１から７のいずれかに記載の単位投与量または製剤の使用。 ９．病気が季節的アレルギー性鼻炎、多年性アレルギー性鼻炎、多年性非アレ ルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、再発性副鼻腔炎または鼻ポリープである、請求項 ８記載の使用。 １０．ブデソニドを哺乳類の鼻に１日当たり３２０μgまたはそれより少ない 量で測り入れ、８回またはそれ以上の単位投与量として投薬し、各単位投与量は ４０μgより少ない量の定量式量のブデソニドを含むものである、請求項８また は９に記載の使用。 １１．ブデソニドの量が約２５６μg／日である、請求項１０記載の使用。 １２．ブデソニドを含み、請求項１から４もしくは６または７のいずれかに記 載の単位投与量または請求項５から７のいずれかに記載の製剤の単位投与量を投 薬するのに適した容器。