CZ295792B6

CZ295792B6 - Dávkovací jednotka

Info

Publication number: CZ295792B6
Application number: CZ19982437A
Authority: CZ
Inventors: Hans Nilsson; Gordon Santesson
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1996-12-05
Filing date: 1997-11-28
Publication date: 2005-11-16
Also published as: EP0907365B1; HUP0000575A2; FR2756739A1; BE1011394A5; ATE369118T1; PT907365E; DE69721766T2; IL125534A0; DE69738000T2; NL1007706A1; IE970854A1; TR199801501T1; DK0907365T3; US6686346B2; GR970100477A; US20020016315A1; ATE239482T1; US20040101486A1; AU726515B2; NO983555D0

Abstract

Dávkovací jednotka terapeutické kompozice vhodné pro nazální podávání savci v jedné dávce, obsahující 32 .mi.g budesonidu, přičemž je budesonid ve formě jemně dezintegrovaných částic a je suspendovaný ve vodném médiu.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové dávkovači jednotky budesonidu, její formulace a jejího použití k léčení nosních stavů.

Dosavadní stav techniky

Glukokortikosteroidy se v hojné míře používají k léčení sezónní alergické i celoroční rýmy. Intranazální glukokortikosteroidy zmírňují zánět nosní sliznice, včetně edému. Navíc je známo, že potlačují obnovování polymorfonukleárních a mononukleámích buněk, produkci cytokinů a v průběhu trvání léčby nejen časné, ale i pozdní nosní reakce.

Jedním z glukokortikosteroidů, které jsou známé pro intranazální aplikace, je budesonid, tj. 16a,17a-butylidendioxy-l 1 β, 21-dihydroxypregna-l, 4-dien-3, 20-dion.

Původně byl budesonid v tuhé formě užíván v přípravcích pro intranazální podávání pro tlakový inhalátor umožňující odměřené dávkování (pressurized metered dose inhaler, pMDI); a byl vhodně podáván ze speciálně upraveného nosního inhalátoru. Doporučená nejvyšší odměřená denní dávka byla 400 pg. Později byl připraven přípravek pro nosní sprej pro podávám z rozprašovacího zařízení, který obsahoval budesonid ve formě vodné suspenze. Byla doporučena stejná nejvyšší denní odměřená dávka jako u přípravků pro pMDI. Třetí formou je formulace se suchým práškem.

Jak nazální pMDI inhalační zařízení, tak i vodné nazální rozprašovací zařízení jsou konstruovány pro uvolnění definované dávkovači jednotky při každém spuštění. Například odměřená dávkovači jednotka ve výši 50 pg má doporučený dávkovači režim o jedné dávce na nozdru, čtyřikrát denně, což činí celkem osm odměřených dávkovačích jednotek po 50 pg za den. Alternativně, odměřená dávkovači jednotka ve výši 100 pg poskytne stejnou celkovou odměřenou denní dávku (400 pg), pokud se aplikuje do každé nozdry dvakrát denně, celkem ve čtyřech odměřených dávkách po 100 pg za den.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nižší odměřené dávkovači jednotky budesonidu než ty, které byly užívány dříve, lze aplikovat do nosu bezpečněji a účinněji.

Podstata vynálezu

Vynález se týká dávkovači jednotky terapeutické kompozice vhodné pro nazální podávání savci v jedné dávce, obsahující 32 pg budesonidu, přičemž je budesonid ve formě jemně dezintegrovaných částic a je suspendovaný ve vodném médiu.

S touto novou nižší odměřenou dávkovači jednotku je možné, aby pacient užíval nižší odměřenou denní dávku, za zachování účinnosti. Nová nižší dávkovači jednotka je tedy pro pacienta vyhovující. Překvapivě bylo zjištěno, že odměřené denní dávky ve výši 256 pg a 400 pg, aplikované nosním rozprašovačem, jsou stejné účinné. Odměřenou denní dávku ve výši 256 pg lze získat pomocí odměřené dávkovači jednotky o 32 pg budesonidu aplikované osmkrát za den (dvě dávky do každé nozdry, dvakrát denně). Jakmile se u pacienta dosáhne úlevy užíváním denní dávky ve výši 256 pg (toho lze dosáhnout v období od 12 h do 7 dnů od počátku léčby, v závislosti na pacientovi a na závažnosti jeho stavu), může se denní dávka snížit na 128 pg výhodně podávaných jako dvě dávky do každé nozdry jednou denně, a to výhodně ráno. Za určitých okolností

-1 CZ 295792 B6 se denní dávka může snížit ještě více, například na 64 pg, za podávání jedné dávky do každé nozdry jednou denně, opět s výhodou ráno.

Z dalšího hlediska se vynález týká suspenze, s výhodou vodné suspenze, která obsahuje asi od 0,6 až asi do 0,7 mg/ml, tj. asi od 0,06 až asi 0,07 % hmotn./hmotn. budesonidu.

Ještě z dalšího hlediska se vynález týká způsobu léčení stavů v nose savců, kterým se podává odměřená dávkovači jednotka 32 pg budesonidu.

Stavy, které lze léčit podle vynálezu, jsou tyto:

sezónní alergická rýma, tj. polinóza vyvolaná pylem ambrózie, břízy, trávy, cedru nebo jiných rostlin, celoroční alergie rýma, vyvolaná například roztoči z prachu (Dermatophagoides pteronyssinus a D. farinae), šváby a savci, jako jsou kočky, psi a koně, celoroční nealergická rýma, nosní polypy, rovněž tak prevence nosních polypů po chirurgickém zákroku, chronický zánět vedlejších dutin nosních, opakovaný zánět vedlejších dutin nosních.

Aby se vytvořila stabilní suspenze s minimální tendencí k aglomeraci nebo k tvorbě sedimentu, může přípravek obsahovat zahušťovadlo. Příklady vhodných zahušťovadel jsou mikrokrystalické celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, xantanová guma, karbomer, guarová guma a hydroxypropylcelulóza. Zahušťovadlo může být v přípravku obsaženo v množství asi od 0,1 až asi do 3,0 % hmotn/hmotn. S výhodou jsou mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy obsaženy v množství asi od 0,5 až asi do 2,5 %, xantanová guma asi od 0,3 až asi do 3 %, karbomer asi od 0,1 až asi do 2 %, guarová guma asi od 0,3 až asi do 2 % a hydroxypropylmethylcelulóza asi od 0,5 až asi do 3 % hmotn./hmotn. formulace.

Také mohou být přidána izotonizující činidla. Příklady jsou dextróza, glycerol, mannitol, chlorid sodný a chlorid draselný.

Aby se získala účinná disperze částic budesonidu v suspenzi, může být použito smáčedlo. Příklady vhodných smáčedel jsou Polysorbát 80 (Tween 80) a také další estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem, poloxamery, polyoxyethylen-alkylethery nebo deriváty polyoxyethylenovaného ricinového oleje. Smáčedlo může být obsaženo asi od 0,005 až asi do 2 % hmotn./hmotn. formulace. Přednost mají estery mastných kyselin polyoxyethylensorbitanem v množství asi od 0,005 až asi do 0,5 %, poloxamery asi od 0,01 až asi do 2 % a polyoxyethylenalkylethery nebo deriváty polyoxyethylenovaného ricinového oleje asi od 0,01 až asi do 1,0 % hmotn./hmot. formulace.

Výhodné jsou rovněž formulace, které obsahujíc vhodné chelátotvomé činidlo, například dvojsodnou sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Chelátotvomé činidlo může být obsaženo v množství asi od 0,005 až asi do 0,1 % hmotn./hmotn. formulace.

Konzervační látka se může přidávat k ochraně formulace před mikrobiální kontaminací. Vhodné konzervační látky jsou například benzalkoniumchlorid, methylparaben, propylparaben, sorbát draselný a benzoan sodný. Konzervační látka může být obsažena v množství asi od 0,002 až asi do 0,5 % hmotn./hmotn. formulace.

-2CZ 295792 B6

Hodnota pH suspenze se může nastavit podle potřeby. Příklady vhodných činidel k regulaci pH jsou silné minerální kyseliny, například chlorovodíková kyselina. Alternativně může být hodnota pH systému zajištěna rovnováhou mezi kyselinou a solí, vytvořenou konzervační látkou a chelátotvomým činidlem. S výhodou má formulace hodnotu pH v rozmezí od 3,5 do 5,0, výhodněji od 4,0 do 4,8 a nejvýhodněji asi do 4,2 až asi do 4,6.

Prostředí pro suspenzi se v podstatě připravuje z čištěné vody (jak je popsáno v Evropském lékopise a v lékopise Spojených států), například z vody pro injekce.

V suspenzi je účinná složka budesonid obsažena v podobně malých částic;, nejméně u 90 % těchto malých částic odpovídá hmotnostní ekvivalent sférickému průměru budesonidu, který je menší než 20 pm, a výhodou nejméně u 80 % menší než 10 pm a nej výhodněji nejméně u 80 % menší než 7 pm.

Nová dávkovači jednotka může být účelně aplikována výše uvedeným speciálně upraveným nosním inhalátorem nebo rozprašovacím zařízením. Další prostředky pro aplikaci zahrnují jednoduchou kapací pipetu nebo rhinyl. Může být také používat přetlakový rozprašovač odměřené dávky s objemem dávky od 25 pl do 150 pl, přičemž koncentrace budesonidu v suspenzi je adjustována tak, aby se získala žádaná dávkovači jednotka budesonidu. Může být také použít jednoduchý nebo dvojitý rozprašovač; u druhého je doporučená dávkovači jednotka postupně uvolňována do každé nozdiy, kdy se aplikuje celková odměřená dávka nižší než 80 pg budesonidu.

Podle dalšího znaku vynálezu je k dispozici léčebná metoda k léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích, jejíž podstata spočívá v tom, že se do nozdry savce odměřuje budesonid v odměřené dávkovači jednotce, přičemž tato odměření dávkovači jednotka obsahuje budesonid v terapeuticky účinném množství, které je nižší než asi 40 pg.

Odměřované množství budesonidu je s výhodou nižší než asi 320 pg za den, aplikované asi v osmi nebo více dávkovačích jednotkách, přičemž každá dávka obsahuje budesonid v množství nižším něž asi 40 pg.

Podle ještě dalšího znaku vynálezu je k dispozici nádobka, která obsahuje budesonid a která je upravena k uvolňování dávkovači jednotky nebo formulace podle vynálezu.

Vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech provedení, které jej ale nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dávkovači jednotka, která obsahuje suspenzi 32 pg budesonidu ve vodě, byla připravena smísením těchto složek:

-3 CZ 295792 B6

složka	/mg/
mikronizovaný budesonid mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy /Avicel/ bezvodá dextróza Polysorbát 80 ECTA dvoj sodná sůl sorban draselný chlorovodíková kyselina čištěná voda	0,032 0,625 2,375 0,008 0,005 0,060 do pH 4,5 do 50 μΐ /přídavek asi 47,9 mg/

Příklad 2

200 litrů suspenze, což odpovídá přibližně 23 000 nádobek se 120 dávkami (po 32 pg/dávka) budesonidu, bylo připraveno smísením těchto složek:

složka	množství /kg/
mikronizovaný budesonid mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karboxymethylcelulózy /Avicel/ bezvodá dextróza Polysorbát 80 ECTA dvojsodná sůl sorban draselný chlorovodíková kyselina čištěná voda	0,128 2500 9500 0,032 0,020 0,240 dopH4,5 do 204,2

Průmyslová využitelnost

Vynález navrhuje nové výhodné složení lékové formy budesonidu, známého léčiva horních cest dýchacích, zejména stavů nosu, které se aplikuje v odměřených dávkovačích jednotkách rozprašováním do nosu. Obsah budesonidu v jedné odměřené dávkovači jednotce může být nižší než dosud, přičemž účinnost je zachována. Výchozí formou je vodná suspenze mikronizovaného budesonidu, jejíž výroba je snadno realizovatelná v běžném zařízení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dávkovači jednotka terapeutické kompozice vhodné pro nazální podávání savci v jedné dávce, vyznačující se tím, že obsahuje 32 pg budesonidu, přičemž je budesonid ve formě jemně dezintegrovaných částic a je suspendovaný ve vodném médiu.
2. Dávkovači jednotka podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatých přísad vybraných ze skupiny, kterou tvoří zahušťovací činidla, izotonizující činidla, povrchově aktivní látky, chelatační činidla a konzervační látky.
3. Dávkovači jednotka podle nároku 1, vyznačující se tím, že hmotnostně ekvivalentní sférický průměr budesonidu je 10 pm nebo nižší.
4. Použití dávkovači jednotky budesonidu pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích, kdy léčivo je určené pro nazální aplikace odměřené jednotkové dávky jemně dezintegrovaných částic budesonidu suspendovaných ve vodném médium savcům, kdy odměřená jednotková dávka obsahuje 32 pg budesonidu a jednu nebo více složek jiných než budesonid.
5. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo určeno pro léčení nebo prevenci stavu vybraného ze skupiny, kterou tvoří sezónní alergická rýma, celoroční alergická rýma, celoroční nealergická rýma, chronický zánět vedlejších nosních dutin, rekurentní zánět vedlejších nosních dutin a nosní polypy.
6. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo určeno pro léčení nebo prevenci sezónní alergické rýmy.
7. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo určeno pro léčení nebo prevenci celoroční alergické rýmy.
8. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo určeno pro léčení nebo prevenci celoroční nealergické rýmy.
9. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo určeno pro léčení nebo prevenci chronického zánětu vedlejších nosních dutin.
10. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo určeno pro léčení nebo prevenci rekurentního zánětu vedlejších nosních dutin.
11. Použití podle nároku 4, při němž je léčivo určeno pro léčení nebo prevenci nosních polypů.
12. Použití dávkovači jednotky budesonidu pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích, kdy je léčivo určené pro odměřování terapeuticky účinného množství budesonidu, které je nižší než 320 pg za den, rozděleného do 8 nebo více dávkovačích jednotek, do nosu savců, kde každá dávkovači jednotka obsahuje částice jemně dezintegrovaného budesonidu suspendované ve vodném médiu v odměřeném množství 32 pg budesonidu.
13. Použití podle nároku 12, při němž množství budesonidu činí 256 pg za den.

-5CZ 295792 B6
14. Dávkovači jednotka terapeutické kompozice podle libovolného z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že sestává z:

32 pg budesonidu; a dalších složek, zahrnujících kompozici sestávající z mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy v množství činícím 0,5 až 2,5 % hmotn. terapeutické kompozice;

dextrózu;

polysorbát 80 v množství činícím 0,005 až 0,5 % hmotn. terapeutické kompozice;

edetát disodný v množství činícím 0,005 až 0,1 % hmotn.terapeutické kompozice; a sorban draselný v množství činícím 0,05 až 0,2 % hmotn. terapeutické kompozice, kde budesonid je ve formě jemně dezintegrovaných částic suspendovaných ve vodném médium a terapeutická kompozice je vhodná pro nazální podávání savcům v jedné dávce.
15. Použití dávkovači jednotky budesonidu pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích, při němž je léčivo určeno pro odměřování terapeuticky účinného množství budesonidu, které je nižší než 320 pg za den, rozděleného do 8 nebo více jednotkových dávkovačích jednotek, do nosu savců, kde každá dávkovači jednotka sestává z 32 pg budesonidu a dalších složek zahrnujících kompozici sestávající z mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy v množství činícím 0,5 až 2,5 % hmotn. terapeutické kompozice;

dextrózu;

polysorbát 80 v množství činícím 0,005 až 0,5 % hmotn. terapeutické kompozice;

edetát disodný v množství činícím 0,005 až 0,1 % hmotn. terapeutické kompozice; a sorban draselný v množství činícím 0,05 až 0,2 % hmotn. terapeutické kompozice, kde budesonid je ve formě jemně dezintegrovaných částic suspendovaných ve vodném médiu.
16. Dávkovači jednotka terapeutické kompozice podle libovolného z nároků 1 až 3al 4, vyznačující se tím, že její účinná složka sestává z 32 pg budesonidu formulovaného jako jemně dezintegrované částice suspendované ve vodném médiu, přičemž je tato kompozice vhodná pro podávání savcům v jedné dávce.
17. Použití dávkovači jednotky budesonidu pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích, které je určeno pro nazální podávání savcům v odměřené dávkovači jednotce, jejíž účinná složka sestává z 32 pg budesonidu formulovaného jako jemně dezintegrované částice suspendované ve vodném médiu.
18. Použití dávkovači jednotky budesonidu pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci stavů horních cest dýchacích, při němž je léčivo určeno pro odměřování terapeuticky účinného množství budesonidu, které je nižší než 320 pg za den, rozděleného do 8 nebo více dávkovačích jedno

-6CZ 295792 B6 tek, do nosu savců, přičemž účinná složka každé dávkovači jednotky sestává z 32 pg budesonidu formulovaného jako jemně dezintegrované částice suspendované ve vodném médiu.
19. Dávkovači jednotka terapeutické kompozice podle libovolného z nároků 1 až 3, 14 a 16, vyznačující se tím, že její účinná složka sestává z 32 pg budesonidu, přičemž terapeutická kompozice dále obsahuje kompozici sestávající z mikrokrystalické celulózy a sodné soli karboxymethylcelulózy v množství činícím 0,5 až 2,5 % hmotn. terapeutické kompozice;

dextrózu;

polysorbát 80 v množství činícím 0,005 až 0,5 % hmotn. terapeutické kompozice;

edetát disodný v množství činícím 0,005 až 0,1 % hmotn. terapeutické kompozice; a sorban draselný v množství činícím 0,05 až 0,2 % hmotn. terapeutické kompozice a kde budesonid je ve formě jemně dezintegrovaných částic suspendovaných ve vodném médiu a uvedená terapeutická kompozice je vhodná pro nazální podávání savcům vjedné dávce.
20. Dávkovači jednotka podle nároku 1, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.
21. Použití podle nároku 4, kde dávkovači jednotka obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.
22. Použití podle nároku 12, kde dávkovači jednotka obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.
23. Použití podle nároku 15, kde dávkovači jednotka obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.
24. Dávkovači jednotka podle nároku 16, kde dávkovači jednotka obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.
25. Použití podle nároku 17, kde dávkovači jednotka obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.
26. Použití podle nároku 18, kde dávkovači jednotka obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.
27. Dávkovači jednotka podle nároku 19, kde dávkovači jednotka obsahuje 0,6 až 0,7 mg/ml budesonidu.