CN112516087B

CN112516087B - 布地奈德鼻喷剂及其制备方法

Info

Publication number: CN112516087B
Application number: CN202011556257.7A
Authority: CN
Inventors: 舒宏; 侯曙光; 杨丽; 陈志坚; 郭城
Original assignee: Sichuan Pu Et Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Sichuan Pu Et Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-12-24
Filing date: 2020-12-24
Publication date: 2023-03-24
Anticipated expiration: 2040-12-24
Also published as: CN112516087A

Abstract

本发明公开了布地奈德鼻喷剂及其制备方法，其中Avicel的质量分数为3～4.5％，与现有商品相比，本发明布地奈德鼻喷剂药液的触变性显著改观，表观出现有原布地奈德鼻喷剂产品所不具有的突出表观性能，可以兼顾启动压力、喷雾式样、鼻粘膜吸附效果多种性能优势，药液可更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药物吸收效果，进而有望在降低给药剂量情况下保有同药效，具有更低剂量的临床优势，同时还显著降低了喷雾中可吸入微粒物的含量，提升了产品的安全性。

Description

布地奈德鼻喷剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及布地奈德鼻喷剂及其制备方法。

背景技术

布地奈德，是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应，临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。

布地奈德的鼻喷雾剂由原研公司阿斯利康率先推出，其制剂处方由公告号CN1168450C的中国发明专利已经披露。

药物作为一种特殊的商品，其活性成分的给药剂量是一个关键性的参数指标。过高的活性成分给药量，通常会带来一些例如安全剂量窗口、副作用、成药性等不利因素的重大影响，因此低剂量且稳定的疗效是医药技术重要的关注焦点。

布地奈德鼻喷剂最初上市时的单次单鼻孔给药剂量为50μg。如CN1168450C号专利中所披露的，在后续研发中，阿斯利康将单次单鼻孔给药剂量优化至32μg，并以该32μg剂量的产品上市至今。由此可见，优化制剂技术，提升给药后人体的药物吸收，进而可望在降低给药剂量的同时达到相同/相近的给药效果，是一个重要的研究方向。

发明内容

本发明的目的是通过优化布地奈德鼻喷制剂的处方，提升产品的鼻腔吸收效果和安全性。

专利CN1168450C中披露了现行布地奈德鼻喷剂产品的制剂处方，其组成为布地奈德微粒、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、吐温80、乙二酸四乙酸二钠、山梨酸钾、HCl(调溶液pH＝4.5)和水。

其中，微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠是作为增稠剂添加，目的是为了“形成具最小凝聚倾向的稳定悬浮剂或形成沉积物”，专利CN1168450C的实施例1和2中进一步披露了增稠剂微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠(Avicel)的添加量约为1.224wt％。

增稠剂是一类可以提高体系黏度的添加剂，如专利CN1168450C中所描述的，布地奈德鼻喷剂产品中通过添加增稠剂增加体系黏度，进而使布地奈德颗粒保持均匀稳定的悬浮状态。

本发明在制剂处方优化过程中发现，原研添加了增稠剂的布地奈德鼻喷剂产品虽然能够保持活性颗粒均匀悬浮，但是经鼻喷给药后，药液会迅速沿着鼻腔壁流淌，进而药液在鼻腔粘膜处停留时间有限，药液中活性成分不能被有效的吸收。

药液沿鼻腔流淌，是因为药液黏度低，无法有效吸附在鼻腔粘膜处。通常直接增加药液黏度，有利于增加药液在鼻腔粘膜处的粘附作用。但是高黏度的药液体系会削弱其喷雾效果，使得喷射出的药液呈柱状，而非雾状，不利于药液在鼻腔粘膜的大面积散布，且过高黏度的药液还会影响药液中颗粒悬浮的均匀性。同时，药液的黏度过高，会需要更高的压力才能启动MDI鼻喷装置，降低鼻喷装置的易用性。

因此，药液黏度的最终确定需要综合考虑吸附效果、喷雾式样效果、启动需要施加的压力等多种因素，这可能是原研在其产品中选择1.224wt％Avicel浓度的原因，其可能更多地考虑了启动压力、喷雾式样的因素。

本发明在制剂处方优化过程中意外发现，布地奈德鼻喷剂产品在其特定的制剂处方下，通过Avicel特定浓度的改变，除了能够依然保持“助悬”作用外，还能够显著改变制剂本身的流变性能，将药液体系转变为一种非牛顿流体，尤其是在Avicel特定浓度3～4wt％下，该非牛顿流体药液具有非常显著的触变性参数改观，这些显著改观的触变性参数最终表观出现有原布地奈德鼻喷剂产品所不具有的突出表观性能。

为了解决上述问题，本发明提供一种布地奈德鼻喷剂，包括布地奈德、辅料和水，所述辅料包括Avicel，制剂中Avicel的质量分数为3.0～4.5％。

进一步地，Avicel的质量分数为3.0％～4.0％，优选4.0％。

本发明布地奈德鼻喷剂，通过调整Avicel至质量分数为3.0～4.5％，触变环面积明显增大，较大的触变环面积改观使得药液具有良好的非牛顿流体性能：静置未施加剪切力时，药液黏度显著较大，在震荡摇晃鼻喷剂的鼻喷装置时，药液的黏度显著较小；其中，Avicel质量分数为4.0％的产品触变性最佳。

这种特性使得本发明改良后的布地奈德鼻喷剂可以兼顾启动压力、喷雾式样、鼻粘膜吸附效果多种性能优势。

具体表现在使用时，震摇鼻喷剂的鼻喷装置，此时对药液施加了剪切应力，药液黏度迅速降低，该低黏度下仅需要较小的启动压力即可揿动鼻喷装置的阀释放出药液，并且相对较低黏度下释放出的药液具有良好的喷雾式样效果，喷射释放的药物呈现雾状，能更大面积的均匀分布于鼻腔粘膜上。药液喷射入鼻腔粘膜后，对药液施加的剪切应力消失，药液的黏度迅速增加，黏度增加后的药液更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药物吸收效果。进而有望在同等的药物吸收量需求下，进一步降低给药剂量且同时保有同药效的技术效果，并保有低剂量的良好临床优势。

进一步地，所述Avicel选自Avicel RC591和/或Avicel CL611，优选AvicelRC591。

在对本发明布地奈德鼻喷剂的喷雾式样进行检测，本发明布地奈德鼻喷剂能很好地形成喷雾，还意外地发现，本发明布地奈德鼻喷剂的喷雾中小于10微米的颗粒明显减少。

小于10微米的颗粒为可吸入颗粒物，可被吸入肺部，对肺部造成负担，相对于原研制剂雷诺考特，本发明布地奈德鼻喷剂安全性更高，尤其是4.0％Avicel RC-591的产品，喷雾中小于10微米的颗粒仅有0.0008％，远低于原研制剂喷雾中小于10微米的颗粒含量，极大地提高了产品的安全性。

进一步地，本发明布地奈德鼻喷剂中布地奈德的质量分数为0.06％～0.07％，优选0.062％～0.063％。

在本发明的具体实施方式中，本发明布地奈德鼻喷剂中布地奈德的质量分数为0.0627％。

进一步地，辅料还包括螯合剂。

在本发明的具体实施方式中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

更进一步地，制剂中螯合剂的质量分数为0.005～0.1％，优选0.01％。

进一步地，辅料还包括等渗剂。

进一步地，所述等渗剂选自葡萄糖、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾中的一种或几种。

在本发明的具体实施方式中，所述等渗剂为右旋糖。

进一步地，所述右旋糖的质量分数为4％～5.5％，优选4.6％～4.7％。

在本发明的具体实施方式中，所述右旋糖的质量分数为4.66％。

进一步地，辅料还包括表面活性剂。

在本发明的具体实施方式中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。

进一步地，所述表面活性剂的质量分数为0.002％～0.5％，优选0.015％～0.017％。

在本发明的具体实施方式中，所述表面活性剂的质量分数为0.0157％。

进一步地，辅料还包括防腐剂。

进一步地，所述防腐剂选自苯扎氯铵、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲酸钠中的一种或几种。

在本发明的具体实施方式中，所述防腐剂为山梨酸钾。

进一步地，所述防腐剂的质量分数为0.002％～0.5％，优选0.11％～0.12％。优选0.117％。

进一步地，所述布地奈德鼻喷剂的药液pH值为4～5，优选4.5；

在本发明的具体实施方式中，是通过盐酸调节药液的pH值。

进一步地，所述布地奈德鼻喷剂中的药液为混悬液。

本发明还提供了本发明布地奈德鼻喷剂的制备方法，包括如下内容：①将原料混合；②通过pH调节剂调节pH值为4～5。

进一步地，所述pH调节剂为盐酸。

在本发明的具体实施方式中，所述制备方法包括为如下步骤：

a.将表面活性剂与水混合，再与布地奈德混合的混合液A；

b.将Avicel与水混合后，再与混合液A混合得混合液B；

c.将等渗剂、螯合剂、防腐剂、水混合后，再与混合液B混合得混合液C；

d.用pH调节剂调节混合液C的pH为4～5，加水定容。

本发明的有益效果是：

(1)本发明布地奈德鼻喷剂，通过调整Avicel至特定浓度3～4.5％，使药液具有非常显著的触变性参数改观，产品的启动压力小，喷雾式样好、鼻粘膜吸附效果更佳。

(2)与原研产品相比，本发明布地奈德鼻喷剂的可更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药物吸收效果，进而有望在降低给药剂量情况下保有同药效，具有更低剂量的临床优势。

(3)本发明布地奈德鼻喷剂的喷雾中可吸入颗粒物含量显著降低，产品的安全性得到进一步地提升。

附图说明

图1为不同浓度Avicel CL-611的产品流变数据图(横坐标为剪切速率[1/s]，纵坐标为剪切应力[Pa])；

图2为不同浓度Avicel RC-591的产品流变数据图(横坐标为剪切速率[1/s]，纵坐标为剪切应力[Pa])；

图3为现有原研布地奈德鼻喷剂雷诺考特1.224wt％Avicel浓度下的鼻腔模型喷雾效果水凝胶显色照片；

图4为本发明布地奈德鼻喷剂3wt％Avicel RC-591浓度下的鼻腔模型喷雾效果水凝胶显色照片；

图5为本发明布地奈德鼻喷剂3wt％Avicel CL-611浓度下的鼻腔模型喷雾效果水凝胶显色照片。

具体实施方式

下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的实施例中，各组不同的布地奈德鼻喷剂药液的制备方法为：

(1)将2.70g聚山梨酯80在搅拌下溶于500ml纯化水中，再加入布地奈德10.78g搅拌下混匀。

(2)将微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(Avicel)加入4L纯化水中，用高速剪切机于10000rpm转速下剪切3min，再于搅拌下加入步骤(1)制得的聚山梨酯80-布地奈德混悬液。

(3)将无水右旋糖802g，乙二胺四乙酸二钠1.69g，山梨酸钾20.25g溶于4L纯化水中，再将其在搅拌下加入到步骤(2)制得的混合溶液中。

(4)用稀盐酸调节pH为4.5，再补加纯化水到17.2kg。

实施例1

制备Avicel浓度不同的布地奈德鼻喷剂药液，与市售的雷诺考特进行触变性测定，检测结果见表1～3、图1～2。

表1样品信息及触变性测定结果

注：1号样品为阿斯利康生产的市售产品，商品名:雷诺考特。

通过表1结果可知，Avicel RC-591和Avicel CL-611浓度在3.0％以上时，触变环面积明显大于参比制剂。

表2不同浓度Avicel CL-611流变测试数据

注：参比制剂为阿斯利康生产的市售产品，商品名:雷诺考特。

表3不同浓度Avicel RC-591流变测试数据

通过表2、表3结果可知，Avicel RC-591和Avicel CL-611质量分数在3.0％以上时，药液在较小剪切速度下，剪切应力和黏度明显大于参比制剂，说明本发明产品在给药后液滴黏度更大，药液可更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药物吸收效果，其中，尤以Avicel质量分数在4.0％时最佳。

再结合图1、2可更直观地看出，Avicel质量分数在4.0％时的流变性能最优，图1中显示，当Avicel质量分数进一步增加到4.5％时，在较小剪切速度下剪切应力和黏度较4.0％时显著降低，触变性及黏度反而变弱。

实施例2

进一步验证本发明布地奈德鼻喷剂的表观性能，对商品雷诺考特和本发明布地奈德鼻喷剂分别进行鼻腔模型喷雾试验，使用涂有水显色凝胶的鼻腔模型，来测定鼻喷雾剂在鼻腔内的分布：

(1)在人工鼻腔模型内表面均匀涂抹水显色凝胶。

(2)将鼻喷雾剂插入人工鼻腔模型鼻孔，喷射2揿。鼻喷雾剂与水平线成45度角，插入鼻孔5mm。

(3)静置1h后拍照(凝胶和水接触部分由无色变为紫色)。

结果见图2～4。

雷诺考特中Avicel浓度为1.224％，根据图3可知，雷诺考特在鼻腔模型中喷射后，呈现明显的流淌现象，给药后药物很快从鼻腔内流出集中在鼻孔处，不能在长时间停留在鼻腔粘膜处。

根据图4、图5可知，鼻孔处几乎没有药液，本发明布地奈德鼻喷剂的药液可以长时间停留在鼻腔内。与原研雷诺考特的喷雾效果对比，本发明改良后的制剂处方产品的显著触变性参数改观最终表观出现有原布地奈德鼻喷剂产品所不具有的突出表观性能。

实施例3

对本发明布地奈德鼻喷剂的悬浮均匀性进行检测：

将8L本发明制剂放置于不锈钢桶中，静置20h后取样测定药物含量，取上中下三层，每次层三个点，结果见表4。

表4

根据表4中的数据可知，本发明布地奈德鼻喷剂静置20h后，上中下三层中各点的含量十分接近，说明药物颗粒在制剂中分散良好，悬浮均匀。

实施例4

使用Spraytec喷雾粒径测定仪测定Avicel浓度不同的布地奈德鼻喷剂药液的喷雾粒度，结果见表5。

表5

根据表5的结果可知，本发明布地奈德鼻喷剂能很好地形成喷雾，喷雾粒度略大于原研制剂雷诺考特，特别地，本发明制剂中Avicel含量升高后，喷雾中小于10微米的颗粒明显减少，提高了产品的安全性(小于10微米的颗粒可经鼻腔吸入肺部，有害健康)，尤其是4.0％Avicel RC-591的产品，喷雾中小于10微米的颗粒仅有0.0008％，远低于原研制剂喷雾中小于10微米的颗粒含量。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种布地奈德鼻喷剂，其特征在于，包括布地奈德、辅料和水，所述辅料包括Avicel，制剂中Avicel的质量分数为3 .0～4 .5％，布地奈德的质量分数为0.06％～0.07％；所述Avicel选自Avicel RC591和/或Avicel CL611。

2.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，Avicel的质量分数为3.0％～4.0％。

3.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，Avicel的质量分数为4.0％。

4.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述Avicel选自AvicelRC591。

5.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，布地奈德的质量分数为0.062％～0 .063％。

6.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，布地奈德的质量分数为0.0627％。

7.根据权利要求1～6任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括螯合剂。

8.根据权利要求7所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

9.根据权利要求7所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，制剂中螯合剂的质量分数为0.005％～0 .1％。

10.根据权利要求7所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，制剂中螯合剂的质量分数为0.01％。

11.根据权利要求1～6任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括等渗剂。

12.根据权利要求11所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述等渗剂选自葡萄糖、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾中的一种或几种。

13.根据权利要求12所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述等渗剂选自右旋糖。

14.根据权利要求13所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述右旋糖的质量分数为4％～5 .5％。

15.根据权利要求13所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述右旋糖的质量分数为4.6％～4 .7％。

16.根据权利要求13所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述右旋糖的质量分数为4.66％。

17.根据权利要求1～6任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括表面活性剂。

18.根据权利要求17所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述表面活性剂为聚山梨酯80。

19.根据权利要求17所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述表面活性剂的质量分数为0 .002％～0 .5％。

20.根据权利要求17所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述表面活性剂的质量分数为0 .015％～0 .017％。

21.根据权利要求17所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述表面活性剂的质量分数为0.0157％。

22.根据权利要求1～6任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括防腐剂。

23.根据权利要求22所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述防腐剂选自苯扎氯铵、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲酸钠中的一种或几种。

24.根据权利要求22所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述防腐剂选自山梨酸钾。

25.根据权利要求22所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述防腐剂的质量分数为0.002％～0.5％。

26.根据权利要求22所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述防腐剂的质量分数为0.11％～0.12％。

27.根据权利要求22所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述防腐剂的质量分数为0.117％。

28.根据权利要求1～6任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述布地奈德鼻喷剂的药液pH值为4～5。

29.根据权利要求28所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述布地奈德鼻喷剂的药液pH值为4 .5。

30.根据权利要求28所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，是通过盐酸调节药液的pH值。

31.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述布地奈德鼻喷剂中的药液为混悬液。

32.权利要求1～30任一项所述的布地奈德鼻喷剂的制备方法，其特征在于，包括如下内容：①将原料混合；②通过pH调节剂调节pH值；

所述pH调节剂为盐酸；

所述制备方法包括如下内容：

a .将表面活性剂与水混合，再与布地奈德混合得混合液A；

b .将Avicel与水混合后，再与混合液A混合得混合液B；

c .将等渗剂、螯合剂、防腐剂、水混合后，再与混合液B混合得混合液C；

d .用pH调节剂调节混合液C的pH，加水定容。