CN112107544A - 右美托咪定鼻喷剂、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种右美托咪定鼻喷剂。本发明的右美托咪定鼻喷剂基础组方包含渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂、载剂以及药学上有效量的右美托咪定。基于该组方下的右美托咪定鼻喷剂，在精简的组方下，却具有高稳定性、广泛的pH适用性。该鼻喷剂起效快，药代动力学特性良好，对鼻腔无刺激性，降低了生产成本。

Description

右美托咪定鼻喷剂、其制备方法及应用
关联申请
本申请要求2019年6月28日向中国国家知识产权局提交的申请号为CN201910573195.1的专利申请的优先权，在先申请CN201910573195.1记载的包含权利要求书和说明书在内的全部内容通过引用的方式加入本文。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种右美托咪定鼻喷剂，以及其制备方法和应用。
背景技术
右美托咪定，dexmedetomidine，(+)-4-[(S)-1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，是由Orion Pharma和Abbott公司合作开发的具有抗交感、镇静和镇痛性质的非麻醉性α-2肾上腺素受体激动剂，其结构式如下：
Figure BDA0002550047510000011
市场方面，目前右美托咪定仅被批准以注射液形式进行上市。例如NMPA十余项右美托咪定药品批准文号中即全部是注射液剂型，FDA关于右美托咪定的8项上市许可也均为注射剂型。与右美托咪定上市许可注射剂型单一相矛盾的是急迫的临床应用需求。鉴于右美托咪定对α-2肾上腺素受体激动更强选择性、更小的有效用药剂量，其一经上市，便备受关注和期待。然而目前市售的单一的注射剂型应用于手术气管插管和机械通气时的镇静，以及应用于非插管患者手术、医学检查前和/或过程中的镇静时，均需要专业的医护技术人员进行操作。故此，其更方便的给药方式一直是临床诉求。
技术研究方面，目前关于右美托咪定的技术研究仍集中于右美托咪定的制备工艺，以及注射剂配方两大方向。此外，在CN106511273A和CN102639131A中，瑞克欧制药公司披露了舌下右美托咪定组合物，给出了舌下的新的给药方式。而右美托咪定鼻内给药行业鲜少研究披露。Lu Chengxiang等(PLoS One.2016；11(5):e0154192)公开了采用注射液滴鼻的方法，但由于需要使用较大体积的注射液，而液滴表面积及对应的粘膜吸收面积非常有限，将会导致生物利用度低和变异较大的问题。Xie Zhubin等(Am J Emerg Med.2017Aug；35(8):1126-1130)公开了将注射液用MAD NasalTM鼻内雾化装置给药，在一定程度上可改善前述问题，但这种给药方式需要配备注射液、注射器及针头、适配喷头，需要吸液、去除针头、安装喷头等操作，增加了操作的复杂程度和出错可能；注射器的反复使用使其容易受到微生物等因素污染；并且，该给药方式基于注射液实现，需要使用较大体积的药液，因鼻腔容积限制造成药液流失并进一步影响安全性、有效性的问题也是可以明显预见到的。
右美托咪定鼻内给药的特点决定了其对药品的要求与注射给药显著不同，右美托咪定注射液给药通常是一次性给药，且通常在医院内进行使用，具有良好的保存条件，因此能够通过提供更好的储存和使用环境以保证其稳定性。而鼻喷给药则通常一瓶或一罐要反复使用多次，且很有可能是在不具备良好存储条件的多种场合环境中进行使用。再一方面，右美注射液通常由玻璃安剖瓶完全密闭封装，一次性使用，其与外界完全隔绝。而右美托咪定鼻喷剂的包材除却玻璃容器外，还有计量泵、密封件、推钮等多种其他材质的包材与药液长期接触，并且是半开放结构。鼻喷剂型的API浓度也较之注射液提高很多，右美托咪定高浓度条件下，其与包材的相容性又需要重新纳入考量因素。以上多方面因素都会对右美托咪定鼻喷剂的药品储存稳定性具有影响。再一方面，鼻内给药作用于鼻腔粘膜，这也对右美托咪定药品的刺激性提出了更高要求。此外，鼻内给药还需要综合考量生物利用度、吸收稳定性等诸多因素。基于以上种种原因，现有的右美托咪定注射液药品不适于直接作鼻喷剂型进行使用。瑞克欧公司在CN104470516A中给出了一种鼻内右美托咪定组合物，其对于右美托咪定鼻内给药进行了较为系统的研究，然而其给出的鼻内右美托咪定组合物仍存在配方组成复杂，辅料使用较多，组方稳定性仍有待商榷。另一方面，瑞克欧CN104470516A的具体实施案例中主要采用苯基乙醇作为防腐剂。苯基乙醇抑菌活性低，需要较高的使用浓度，且具有易挥发、易被塑料或橡胶吸附的特点，当苯基乙醇在右美托咪定鼻喷剂半开放装置中长期储存后，因挥发散失或包材吸附将导致含量不足、抑菌效力减弱；再者，光、氧化剂的存在会加速苯基乙醇降解，从而降低抑菌效果，增加鼻喷剂的杂质成分。
发明内容
本发明基于现有技术存在的上述问题现状，对右美托咪定鼻喷剂做了系列深入研究，提出一种新型的右美托咪定鼻喷剂，其具有起效快、效果优异稳定、稳定性好、刺激性更小和生物利用度高中的一种或两种以上的技术优势。
CN104470516A中泛概念的提及了防腐剂可选用多种种类情形，并且其启示了选用苯扎氯铵导致沉淀发生的问题。其进一步指出合适的防腐剂是苯基乙醇，可保持防腐剂不沉淀而是保持在组合物溶液中。基于此，其核心具体实施方案实施例1中给出了鼻内制剂处方及制备方法，以苯基乙醇作为防腐剂、并增加EDTA-2Na作为稳定剂。
然而，在本发明的实践验证中发现，苯基乙醇作为防腐剂的处方鼻喷制剂存在着较大的稳定性不足问题。其次，CN104470516A中泛概念的提及的多种防腐剂在右美托咪定鼻喷制剂的处方稳定性方面有着迥异的表现。更进一步的，防腐剂选为山梨酸钾时，EDTA-2Na的额外添加对鼻喷制剂处方的稳定性提升有着相反的不良影响。此外，CN104470516A中具体提供的制剂处方还存在组成复杂，不具备成本优势的同时，在起效速度、稳定性和生物利用度等之中的某一方面或某几方面均有或多或少的不足。
基于以上发现，本发明的基础技术构思是优化右美托咪定鼻喷剂的配方组成，提供一种新型制剂处方的右美托咪定鼻喷剂，以其克服前述提及的一种或两种以上的技术缺陷，进而达到起效快、稳定性强和/或生物利用度高的特点，并且不产生粘膜刺激性。
本发明提供的右美托咪定鼻喷剂包含载剂和治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体。以右美托咪定计，右美托咪定在鼻喷剂中的可选浓度为0.005％～1.3％，优选为0.0125～0.7％，更优选为0.006％～0.108％。右美托咪定优选为盐酸右美托咪定，当为盐酸右美托咪定时，盐酸右美托咪定在鼻喷剂中的优选浓度为0.006％～1.54％，优选0.015～0.83％，更优选为0.007％～0.13％。右美托咪定鼻喷剂可选每揿释放2.5～650μg的右美托咪定。右美托咪定鼻喷剂的喷雾粒径Dv90值优选为50～152.1μm，更优选为52～142μm，进一步优选为51～66μm、66～81μm、81～104μm或104～152.1μm。喷雾粒径Dv90值的大小可通过添加的增稠剂的量进行控制，控制喷雾颗粒Dv90值有助于控制得到独特的药时曲线，以适于特定目的的临床施用。
实施例验证研究中发现，相比于“苯基乙醇”或“山梨酸钾和EDTA-2Na的防腐组合”的右美托咪定鼻喷剂，防腐剂选择为苯扎氯铵时，右美托咪定鼻喷剂的稳定性有非常显著的增强。根据本发明具体实施方式的进一步深入研究发现载剂为水时，右美托咪定鼻喷剂在特定的防腐剂选择下，其处方稳定性有着显著的增强。该些特定的防腐剂为阳离子表面活性剂类防腐剂例如苯扎氯铵、苯扎溴铵或苄索溴铵，对羟基苯甲酸酯类防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丙酯钠或对羟基苯甲酸甲酯钠，非芳香的醇类防腐剂例如丙二醇或三氯叔丁醇。基于以上发现，本发明的右美托咪定鼻喷剂的防腐剂可选择为苯扎氯铵、苯扎溴铵、丙二醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种以上的组合。防腐剂选择为苯扎氯铵或苯扎溴铵时，其浓度可选为0.002％以上，优选0.01％以上，更优选0.02％以上，更优选为0.01％～0.2％。防腐剂选择为对羟基苯甲酸甲酯时，其浓度可选为0.01％以上，优选为0.01％～0.25％。防腐剂选择为对羟基苯甲酸丙酯时，其浓度可选为0.01％以上，优选为0.02％以上，更优选为0.02％～0.075％。防腐剂选择为丙二醇时，其浓度可选为0.05％以上，优选为0.05％～30％，更优选为0.1％～10％。防腐剂选择为三氯叔丁醇时，其浓度可选为0.05％以上，优选为0.05％～0.75％。防腐剂选择为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯两种复配时，两者浓度依次可选为0.01％以上和0.01％以上，两者浓度依次优选为0.01％～0.25％和0.01％～0.075％，两者浓度依次更优选为0.02％～0.04％和0.01％～0.02％。防腐剂选择为丙二醇和苯扎氯铵两种复配时，两者浓度依次可选为0.1％以上和0.01％以上，两者浓度依次优选为0.1％～10％和0.01％～0.2％。载剂水的类型可以是药学可接受的种类，包括但不限于纯化水、注射用水等等。以上本发明所筛选出的防腐剂单方或复方组合还可选择配合抗氧剂共同使用，抗氧剂可选择为EDTA-2Na、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、丁基羟基苯甲醚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、硫代硫酸钠和维生素E中的一种或两种以上的组合。此外，根据本发明的具体实施例验证，本发明的防腐剂还可选择为山梨酸钾，但当防腐剂选择为山梨酸钾时制剂处方中应不包含EDTA-2Na，此时山梨酸钾的浓度可选择为0.01％～0.2％。
不同的增稠剂对于鼻喷制剂的喷雾性能有着迥异的影响，根据本发明的具体实施方式，在综合考虑粘度和喷雾性能多种因素下，为了获得良好的鼻喷喷雾性能，本发明提供的右美托咪定鼻喷剂还优选包含增稠剂，增稠剂为聚维酮类增稠剂、纤维素醚类增稠剂、粘多糖类增稠剂和聚丙烯酸类增稠剂中的一种或两种以上的组合，聚维酮类增稠剂可选为PVP K30或PVP K90，纤维素醚类增稠剂可选为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟乙基纤维素，粘多糖类增稠剂可选为透明质酸钠或硫酸软骨素，聚丙烯酸类增稠剂可选为卡波姆。增稠剂选择为PVP K30时，其浓度可选为0.1％～5.0％。增稠剂选择为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物时，其浓度可选为0.1％～3.0％。增稠剂选择为羟丙甲纤维素时，其浓度可选为0.1～5.0％，优选为0.2％～1.5％。增稠剂选择为透明质酸钠时，其浓度可选为0.01％～1.0％。增稠剂选择为卡波姆时，其浓度可选为0.05％～1.0％。
本发明提供的右美托咪定鼻喷剂还优选包含渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为离子型或非离子型，离子型渗透压调节剂包括硼酸、氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化锌或氯化钾，非离子型渗透压调节剂包括无水葡萄糖、一水葡萄糖、右旋糖酐、甘油或D-甘露糖醇；所述渗透压调节剂优选为硼酸、氯化钠、氯化钾、无水葡萄糖、一水葡萄糖、右旋糖酐、甘油和D-甘露糖醇中的一种或两种以上的组合，所述渗透压调节剂尤其是优选为氯化钠或氯化钾，当渗透压调节剂选择为氯化钠或氯化钾时，其浓度优选0.7％～1％。
本发明提供的右美托咪定鼻喷剂的pH优选为4～7，更优选为5～6.5。所述右美托咪定鼻喷剂的pH调节剂可选择为酸化剂和/或碱化剂，酸化剂包括盐酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、乳酸、抗坏血酸和醋酸，碱化剂包括葡甲胺、三羟甲基甲烷、磷酸钠、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵和硼砂；pH调节剂可进一步优选为盐酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、苹果酸、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵和硼砂中的一种或两种以上的组合；pH调节剂较为优选的选择是盐酸和/或氢氧化钠。
前述本发明提供的右美托咪定鼻喷剂的通用制备方法如下，称取右美托咪定或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体以及各辅料(辅料包括防腐剂、渗透压调节剂、增稠剂(如需要则添加))，加入载剂溶解，可选的进行pH调节。在此基础上，进一步分装入塑料或玻璃瓶容器，在容器上组装上计量泵，安装推钮，即得。
基于右美托咪定的性能以及本发明的右美托咪定鼻喷剂的具体实施方式的技术方案和效果，本发明还提供其在制备镇静、镇痛和/或抗交感的产品中的进一步应用。所述的产品可能是与其他品种药品联用的进一步的复方制剂、也可能是进一步的复杂制剂，等等。
具体实施方式
下面结合具体实施情况对本发明做进一步阐释。
本文中，除非另有规定定义，所采用的科技术语均遵照行业通常理解。
本文中，如无另有特别说明，所提及的试剂和仪器均可通过普通市售采购获得。
本文中，遵照行业通常习惯，如无特别额外规定，所出现的百分含量例如“％”，均指代重量百分含量。本发明的制剂处方中，处方溶液体系的密度以1g/mL进行近似折算。例如以2.4mg盐酸右美托咪定，添加水定量至10mL的体系，其盐酸右美托咪定体系浓度为0.24mg/mL，处方溶液体系的密度以1g/mL进行近似折算后，盐酸右美托咪定体系的重量百分比浓度为0.024％；同理的，此时以右美托咪定计，折算后浓度为0.2mg/mL，重量百分比浓度为0.02％。
本文中，盐酸右美托咪定和右美托咪定之间的重量换算系数以1.1822近似计算，之间换算时遵循四舍五入的计数保留方式。如无特别声明或行业习惯约束，本文中其他类似处需要计算的数据也沿用四舍五入的计数保留方式。
本文中，各所列组分的具体数据数值，可涵盖上下10％含量变化的浮动。例如“右美托咪定浓度0.02％”可实际涵盖0.02％±0.002％，也即0.018％～0.022％的浓度范围。
本文中，“有效量”一般表示能够引起生物学的或医学的响应的活性化合物或药剂的量，生物学的或医学的响应可以是人、动物个体、系统模型、组织、体外细胞等层面，其一般是由医药研究员、医生或临床医师等在实验中或临床中研究得到的。“生物学的或医学的响应”可以是病症或与病症关联症状的康复、消除、减缓或抑制、或预防等。“量”一般可根据受试对象的具体情形适应性决定具体的量，并对于有特定共同特征的受试对象亦可以确定一相对普适的范围。在本发明中，“有效量”亦可优选指代一些具体实施例中所描述的具体量或它们共同支持概括的范围。
本发明中的术语及缩略语代号标识如下：
DEX：dexmedetomidine的简写，即右美托咪定
EDTA-2Na：依地酸二钠的简写
K90：PVP K90的简写，即聚乙烯吡咯烷酮K90，也称聚维酮K90、Povidone K90
K30：PVP K30的简写，即聚乙烯吡咯烷酮K30，也称聚维酮K30、Povidone K30
HEC 250M：Hydroxyethylmethyl Cellulose 250M的简写，还简写作HEC-M，即羟乙基纤维素250M
HEC 250HX：Hydroxyethylmethyl Cellulose 250HX的简写，还简写作HEC-H，即羟乙基纤维素250HX
透明质酸钠：即SODIUM HYALURONATE
CL-611：
Figure BDA0002550047510000041
CL-611的简写，即
Figure BDA0002550047510000042
CL-611，商品名，由FMC BioPolymer公司生产，通用名为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物，也即Microcrystalline Celluloseand Cellulose Gum
RL-591：
Figure BDA0002550047510000043
RL-591的简写，即
Figure BDA0002550047510000044
RL-591，商品名，由FMC BioPolymer公司生产，通用名为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物，也即Microcrystalline Celluloseand Cellulose Gum
HPMC E50：hydroxypropyl methylcellulose E50的简写，即羟丙甲纤维素E50、也写作羟丙基甲基纤维素E50、羟丙甲基纤维素E50
TCB：trichloro-t-butyl alcohol的简写，也称2-Trichloromethyl-2-propanol、Chlorobutanol，即三氯叔丁醇
PE：Phenylethyl alcohol的简写，即苯基乙醇
甲酯：对羟基苯甲酸甲酯的简写，也称尼泊金甲酯、Methylparaben
丙酯：对羟基苯甲酸丙酯的简写，也称尼泊金丙酯、Propylparaben
BKB：苯扎溴铵，也即Benzalkonlum bromide
BKC：苯扎氯铵，也即Benzalkonium chloride
CBP：carbopol的简写，即卡波姆
PG：Propylene glycol的简写，即丙二醇
实施例：
本文所述及的实施例具体提供一种右美托咪定鼻喷剂的制备获取方式，其通用方法步骤为：称取API(指右美托咪定或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体)和辅料(辅料包含渗透压调节剂、防腐剂、增稠剂和抗氧剂等，辅料视配方情况选择性添加)，添加适量纯化水溶解，使用pH调节剂调节体系pH至4～7的预定范围，然后添加载剂水定容，均匀即得右美托咪定鼻喷剂。可更进一步分装入容器，组装上计量泵，安装上推钮。
在一些具体的实施例中，制备了不同活性成分浓度的实例，所提供的右美托咪定鼻喷剂中右美托咪定以盐酸右美托咪定的形式存在，以右美托咪定计，其浓度分别为0.006％、0.02％、0.0592％、0.0593％、0.108％、0.01％、0.03％、0.04％、0.05％、0.07％、0.1％、0.2％、0.4％、0.7％、1％或1.3％。
在另一些具体的实施例中，提供数种不同处方规格的右美托咪鼻喷剂。该鼻喷剂包括药液部分和装置部分，装置内预载药液。装置包含计量给药装置，其由相互配合的计量泵和容器组成，容器的材质以塑料、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃三种实施方式呈现，计量泵上设致动器。在致动器的控制下，该鼻喷剂通过计量给药装置进行以揿给药。通过控制鼻喷剂内药液的右美托咪定浓度以及每揿的总药量，进行右美托咪定的定量每揿5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、75μg、100μg或125μg给药。具体使用时，可以进行单次或多次鼻喷给药。
在另一些具体的实施例中，鼻喷剂的体系pH为4～7，其可通过pH调节剂酸化剂和/或碱化剂调节，酸化剂包括盐酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸和苹果酸，碱化剂包括氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵和硼砂；pH调节剂可进一步优选为盐酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、苹果酸、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵和硼砂中的一种或两种以上的组合。
在另一些具体的实施例中，鼻喷剂的渗透压可通过渗透压调节剂的浓度予以控制，渗透压调节剂为离子型或非离子型，离子型渗透压调节剂包括硼酸、氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化锌或氯化钾，非离子型渗透压调节剂包括无水葡萄糖、一水葡萄糖、右旋糖酐、甘油或D-甘露糖醇；所述渗透压调节剂优选为硼酸、氯化钠、氯化钾、无水葡萄糖、一水葡萄糖、右旋糖酐、甘油和D-甘露糖醇中的一种或两种以上的组合。
以下为数个典型实施例的配方表，该些典型实施例中的pH是通过1N氢氧化钠和1N盐酸调节的。
Figure BDA0002550047510000051
Figure BDA0002550047510000061
Figure BDA0002550047510000071
注[1]：：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定计，盐酸右美托咪定和右美托咪定的换算系数为1.1822
注[2]：“/”代表对应处方中不添加该类物质。
试验例：
以下更为详尽的展示含部分实施例的效果研究试验例，以更清楚的说明本发明。
试验例1：基本处方的稳定性考察试验
一、右美托咪定鼻喷剂配方及制备工艺
按照下表1.1中比例，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，调节pH至规定值，分装入玻璃瓶，组装上定量泵即得。
表1.1
Figure BDA0002550047510000081
注[1]：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定计，盐酸右美托咪定和右美托咪定的换算系数为1.1822。
注[2]：“/”代表对应处方中不添加该项物质。
注[3]：采用1N氢氧化钠或1N盐酸作为pH调节剂。
二、右美托咪定鼻喷剂研制批次
根据表1.1各配方制作右美托咪定鼻喷剂，每个配方对应生产制作80瓶，并用于后续稳定性等项目考察。
三、稳定性考察
取配方1～6各研制批次，分别进行室温、加速实验、高温实验的稳定性考察，各考察项目的结果分别如下各表格所示。
1.有关物质考察结果
室温、加速实验、高温实验条件下的有关物质考察结果见下表1.2。
表1.2
Figure BDA0002550047510000082
Figure BDA0002550047510000091
注[1]：“/”代表该时间点未检测该项指标。
2.防腐剂含量考察结果
室温条件、加速条件和高温条件下的山梨酸钾检测结果见下表1.3。
表1.3
Figure BDA0002550047510000092
注[1]：含量＝实际浓度mg/ml÷理论浓度mg/ml×100％，山梨酸钾的理论浓度为1mg/ml；
注[2]：降解率＝(1-测得含量÷配制含量)×100％；
注[3]：“/”代表该时间点未检测该项指标。
室温条件和高温条件下的苯扎氯铵检测结果见下表1.4。
表1.4
Figure BDA0002550047510000093
注[1]：含量＝实际浓度mg/ml÷理论浓度mg/ml×100％，苯扎氯铵的理论浓度为0.1mg/ml(本次实验称配时未进行8％水分的折干折纯)；
注[2]：降解率＝(1-测得含量÷配制含量)×100％。
3.配方1的进一步异构体、pH、渗透压考察结果。
异构体：室温10天、加速10天和高温10天的考察实验证实，配方1的异构体含量始终较低，稳定维持在0.01％～0.02％的范围。
pH：室温10天、加速10天和高温30天的考察实验证实，配方1的pH自5.5始，整个测试过程维持在5.5左右，向上偏差不超过5.75，向下偏差低于5.43。
渗透压：室温10天、加速(40℃)10天和高温(60℃)10天的考察实验证实，配方1的渗透压摩尔浓度始终维持在278～286mOsmol/kg。
四、结果分析
1.根据表1.2结果，配方1对应的右美托咪定鼻喷剂在室温条件10天和加速条件30天下，均未检出有关物质。即使是在高温条件30天实验下，配方1的有关物质含量仍在较低范围，最大单杂、总杂含量均明显优于其他配方。在室温、加速、高温三个条件下，配方1所对应的鼻喷剂异构体、pH和渗透压，三个考察项目均显示较为稳定。
2.防腐剂的选用：
根据表1.1和1.2，选用苯扎氯铵为防腐剂的配方1、4、6，有关物质明显低于其余配方。尤其是配方1，其在室温10天和加速实验30天均未检出有关物质，高温30天过程中虽检出了有关物质，但也仍在较低的范围内。进一步的，在有关物质方面，相比于仅添加了苯扎氯铵的配方1，额外添加了羟丙甲纤维素的配方4的有关物质有所增加。继续额外添加了抗氧剂EDTA-2Na的配方6，其有关物质进一步明显增加。
相比于配方1、4和6，选用山梨酸钾为防腐剂的配方2、3、5，其有关物质显著增加。现有技术中揭示防腐剂山梨酸钾通常与EDTA-2Na联合使用。但是当额外添加了EDTA-2Na时(配方3)，以及额外添加了EDTA-2Na和羟丙甲纤维素时(配方5)，总杂在加速10天即已超过1％，进一步的高温实验中更是达到了4.33％，显著超出了可控水平。
结合前述分析发现，相较之于防腐剂选择为山梨酸钾的鼻喷制剂、或者防腐剂选择为山梨酸钾并增加抗氧剂EDTA-2Na的鼻喷制剂，防腐剂选用为苯扎氯铵的鼻喷制剂的有关物质显著减少，处方稳定性有了显著提升。
另一方面，表1.3显示了防腐剂山梨酸钾在室温、加速、高温条件下均发生明显降解，尤其是加速、高温条件下降解非常迅速。表1.4显示，在其它变量的一致情况下(如配方1与配方2对比，配方5与配方6对比)，即使考察时间更长，配方中防腐剂苯扎氯铵的降解率也低于山梨酸钾。这也从另一个侧面印证了防腐剂选择苯扎氯铵给鼻喷剂的稳定性带来的提升。
3.抗氧剂EDTA-2Na的选用：
通常情况下，为了保持药物稳定性，延长药品保质期，会在药品中添加一定量的抗氧剂/稳定剂。这是制药技术频繁使用的技术手段，在右美托咪定鼻喷剂相关研究领域，现有的技术披露也遵此规律。例如瑞克欧公司在CN104470516A中所披露的鼻内右美托咪定组合物。参见CN104470516A的[0099]段论述，以及其实施例1给出的具体配置过程“将纯水(USP)加至容器中。向水中混合无水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物、氯化钠、苯基乙醇和EDTA二钠直到溶解。”，该技术即披露在右美托咪定鼻内制剂的产品中引入了抗氧剂/稳定剂(EDTA二钠)。
然而，在一系列的对比实验中发现，当防腐剂选用山梨酸钾时，抗氧剂EDTA-2Na的引入，非但不会提升右美托咪定鼻喷剂的处方稳定性，反而会导致右美托咪定鼻喷剂的处方稳定性显著降低，这与现有技术的披露是截然不同的。
具体的，有关物质考察项目中，参见表1.2。添加了EDTA-2Na的配方3相比于配方2，加速10天即显示总杂含量从0.1％上升至1.19％，上升了约11倍；最大单杂从0.05％上升至0.83％，上升了约16倍。高温10天更是显示总杂含量从0.03％上升至3.32％，上升了100多倍。也即通常与山梨酸钾配合使用的EDTA-2Na，在实践中与山梨酸钾配合使用时，却带来了有关物质的显著上升。
试验例2：
大鼠药代动力学试验1
一、鼻喷剂的配方及制备工艺
按照下表2.1比例，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，用氢氧化钠调节pH至5.0，分装入玻璃瓶，组装上定量泵，加推钮，即得右美托咪定鼻喷剂。
表2.1
原辅料名称 用量
盐酸右美托咪定 35.5mg
氯化钠 1350mg
苯扎氯铵 30mg
苯基乙醇 534.3mg
水 至150ml
二、动物实验过程
取上述右美托咪定鼻喷剂及市售盐酸右美托咪定注射液(2mL：200μg，江苏恒瑞医药股份有限公司)作为供试品，按下表2.2分别经鼻、静脉给予各组Sprague Dawley大鼠(SD大鼠)规定剂量的药物。各组于给药前及后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时经颈静脉采血0.3mL，进行血药浓度检测。
表2.2
Figure BDA0002550047510000111
注：给药浓度以右美托咪定计，注射液经生理盐水稀释后使用。
三、实验结果
将测得的血药浓度用Phoenix WinNonlin(v 6.4)作非房室模型分析，结果如下表2.3。
表2.3
Figure BDA0002550047510000112
四、结果分析
SD大鼠经鼻给予盐酸右美托咪定鼻喷剂后，绝对生物利用度达到83.8％，表明本发明所提供的盐酸右美托咪定鼻喷剂具有非常良好的生物利用度；经鼻组达峰时间(Tmax)仅为7.5分钟，表明该鼻喷剂可以快速吸收，快速起效，该特性对于临床上希望快速实现镇静效果是非常有利的。
大鼠药代动力学试验2
一、鼻喷剂的配方及制备工艺
按照下表2.4比例，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，用氢氧化钠调节pH至5.0，分装入玻璃瓶，组装上定量泵，加推钮，即得右美托咪定鼻喷剂。
表2.4
原辅料名称 用量
盐酸右美托咪定 0.02％(以右美托咪定计)
氯化钠 0.9％
苯扎氯铵 0.02％
水 至100％
二、动物实验过程
1.血样采集、检测及处理
取上述右美托咪定鼻喷剂及市售盐酸右美托咪定注射液(2mL：200μg，江苏恒瑞医药股份有限公司)作为供试品，按下表2.5分别经鼻、静脉给予各组Sprague Dawley大鼠(SD大鼠)规定剂量的药物。各组于给药前及后5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时经颈静脉采血0.2mL，血样经处理后进行检测。
表2.5
Figure BDA0002550047510000121
2.大体解剖和组织病理学检查
大体解剖：30μg/kg鼻喷剂组第7次给药后1天(即试验第八天)安乐死，对该组大鼠主要脏器(心、肾、脾、肝)、呼吸道(鼻咽部、支气管、肺)进行大体解剖观察。
组织病理学检查：对30μg/kg鼻喷剂组所有大鼠的鼻咽部、支气管、肺进行按照组织病理学检查。
三、实验结果
1.药动学数据结果
以经过验证的LC-MS/MS法测定血浆中右美托咪定的浓度并计算药代动力学参数，主要结果见下表2.6-大鼠单次经鼻/静脉注射后血浆中右美托咪定药动学参数(mean)：
表2.6
Figure BDA0002550047510000122
Figure BDA0002550047510000131
2.大体解剖和组织病理学检查
SD大鼠连续7天滴鼻盐酸右美托咪定鼻喷剂30μg/kg，给药结束后经大体解剖观察，所有大鼠均未发现可能与盐酸右美托咪定鼻喷剂相关的肉眼异常改变。
SD大鼠连续7天滴鼻盐酸右美托咪定鼻喷剂30μg/kg，给药结束后经组织病理学检查，所有大鼠均未发现可能与盐酸右美托咪定鼻喷剂相关的组织病理学异常改变。
四、结果分析
本发明的盐酸右美托咪定鼻喷剂滴鼻给药的血药浓度稍低或基本相当于静脉给药，暴露水平也与静脉给药相当，生物利用度较高，血药浓度达峰时间短，给药7天未观察到药物相关的毒性反应，显示了本发明的右美托咪定鼻喷剂良好的临床应用前景。
试验例3：恒河猴药代动力学试验
一、右美托咪定鼻喷剂的配方及制备工艺
按照下表3.1中比例，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，采用氢氧化钠调节pH至规定值，分装入玻璃瓶，组装上定量泵，安装上推钮，即得右美托咪定鼻喷剂。
表3.1
Figure BDA0002550047510000132
注[1]：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定计，盐酸右美托咪定和右美托咪定的换算系数为1.1822。
注[2]：“/”代表不添加该项物质。
二、喷雾粒径检测
取上述配方1-A、1-C、1-D、1-E、1-F样品，采用激光粒度仪检测Dv90(粒径值，即按体积百分数计，90％的颗粒粒径小于该数值)。检测方法为：样品除去盖帽，弃去1喷，等待5秒后，再弃去1喷，重复此操作至弃去8喷作为启动。照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015版四部通则0982)，将样品置于激光粒度仪触发器上，测定距离喷口3cm处连续3喷的喷雾粒径，记录每喷的Dv90及平均值，结果如下表3.2所示。
表3.2
Figure BDA0002550047510000141
由上表结果可知，通过控制羟丙甲纤维素浓度为0～10mg/ml，喷雾粒径Dv90平均值为52～142μm。
三、动物实验过程
取右美托咪定鼻喷剂(上述配方1-A、配方1-B、配方1-C)及市售盐酸右美托咪定注射液(2mL：200μg，江苏恒瑞医药股份有限公司)作为供试品，按下表3.3分别静脉、鼻喷给予各组健康雄性恒河猴规定剂量的药物。于给药前及给药后5min、10min、15min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h通过上肢静脉采血1mL，进行血药浓度检测。
表3.3
Figure BDA0002550047510000142
注：给药浓度以右美托咪定计，注射液经生理盐水稀释后使用。
四、实验结果
将测得的血药浓度用Phoenix WinNonlin(v 6.4)作非房室模型分析，结果如下表3.4所示。
表3.4
Figure BDA0002550047510000143
Figure BDA0002550047510000151
五、结果分析
1.根据表3.4结果，盐酸右美托咪定鼻喷剂绝对生物利用度为48.3％～68.6％，也即本发明所提供的盐酸右美托咪定鼻喷剂具有稳定且良好的生物利用度；体内暴露量(AUC)随着剂量的升高而升高，暴露量升高倍数略高于剂量升高的倍数。
2.在相同给药剂量下，含有增稠剂的鼻喷剂配方(配方1-C)的生物利用度略高于不含增稠剂的鼻喷剂配方(配方1-A)，这与瑞克欧(CN104470516A一种鼻内右美托咪定组合物)中披露的“增粘剂的添加粘度降低会影响药物鼻内递送效果，……，使用可导致降低的右美托咪定血浆水平并因此在某些条件下省略”是截然不同的。也即增稠剂(增粘剂)在右美托咪定鼻喷剂中的使用是可行的。参见表3.1和表3.2，可通过羟丙甲纤维素的添加量控制喷雾粒径的大小。喷雾粒径过小时，与鼻腔粘膜接触后吸收较快，但是其也带来鼻腔给药后血药浓度偏高及在下呼吸道产生不必要的药物暴露和用药风险。另一方面，药液的流淌也会造成药物流失的不可控风险，使得难以进行精确的定量给药。如本发明所述，适当增加羟丙甲纤维素的添加，提升对鼻腔粘膜的粘附作用，减少流淌发生，进而避免不可预估的药物流失，以实现更精确的定量给药控制。另一方面，随着羟丙甲纤维素的增加，喷雾粒径值提升，药物溶出减缓，药物的溶出持续时间延长。避免了多次鼻喷给药或单次大剂量鼻喷给药，可能会伴随的药物快速吸收后血药浓度快速攀升，短时间内超出治疗窗口，带来的用药风险问题。进而通过喷雾粒径Dv90值大小的控制，获得平稳释药的临床用药效果，并在一定程度上提升生物利用度。
3.鼻喷剂与静脉注射具有相近的终末半衰期，表明其体内药代动力学特性相似，即体内暴露量相当的情况下预计可以达到与静脉给药相当的作用效果，这对于临床用药剂量、效应的控制具有重要的意义。
试验例4：刺激性实验
一、鼻喷剂的配方及制备工艺
按照下表4.1比例，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，用氢氧化钠调节pH至5.0，分装入玻璃瓶，组装上定量泵，加推钮，即得右美托咪定鼻喷剂。另取0.9％氯化钠注射液装入玻璃瓶，组装上定量泵，加推钮，即得阴性对照鼻喷剂。
表4.1
Figure BDA0002550047510000152
注：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定计，盐酸右美托咪定和右美托咪定的换算系数为1.1822。
二、动物实验过程
取上述配方1-D和1-E的盐酸右美托咪定鼻喷剂及阴性对照鼻喷剂，进行新西兰兔鼻喷刺激性试验。试验采用雄性新西兰兔，每次于左侧和右侧鼻孔各喷入药液或0.9％氯化钠注射液各200μl，每天给药1次，连续给药7天。实验设计如下表4.2。
表4.2
组别 处理因素 每次给药体积(μl) 给药频率 给药周期 动物数
阴性对照组 0.9％氯化钠注射液 200+200(左+右) 每天1次 7天 3
盐酸右美托咪定鼻喷剂1 配方1-D 200+200(左+右) 每天1次 7天 3
盐酸右美托咪定鼻喷剂2 配方1-E 200+200(左+右) 每天1次 7天 3
三、实验结果、结论
一般状况：
试验期间，各组兔未见死亡。
试验期间，各组兔一般状况良好、自主活动正常、皮肤被毛清洁，未见呼吸及中枢神经系统的异常症状，也未见哮喘、咳嗽、呕吐、窒息等局部刺激症状。
大体解剖观察及组织病理学检查：
末次给药后次日，各组兔呼吸道局部(鼻、喉、气管、肺)、口腔粘膜组织及所有肉眼可见的脏器均未发现肉眼可见的异常改变。
各组兔口腔粘膜、舌、鼻腔(鼻旁窦)、喉、气管、主支气管、肺未见明显异常组织病理学改变。
上述结果表明，各给药组兔一般状态良好，呼吸道局部、口腔粘膜大体解剖观察及组织病理学检查均未见明显异常，表明对呼吸道无刺激性。
试验例5：抑菌效力
按照下表5.1比例，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，用氢氧化钠调节pH至5.0，分装入玻璃瓶，组装上定量泵，加推钮，即得右美托咪定鼻喷剂。
表5.1
原辅料名称 用量(％)
盐酸右美托咪定 0.02
氯化钠 0.9
苯扎氯铵 0.01
水 至100
取上述鼻喷剂进行抑菌效力考察，结果如下表5.2所示。
表5.2
Figure BDA0002550047510000161
Figure BDA0002550047510000171
根据上表结果，基于配方1配制的鼻喷剂，其14天、28天的抑菌效力符合《中国药典》2015年版抑菌效力判断标准的A、B标准，具有良好的抑菌效力。
试验例6：pH考察试验
一、右美托咪定鼻喷剂配方及制备工艺
按照下表6.1中比例，称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解，所得溶液均分成4份，分别采用pH调节剂盐酸或氢氧化钠调节pH至4.0(配方1-I)、5.0(配方1-J)、6.0(配方1-K)、7.0(配方1-L)，分装入玻璃瓶，每个配方30瓶，组装上定量泵即得。
表6.1
盐酸右美托咪定(mg) 氯化钠(mg) 苯扎氯铵(mg) 纯化水
240 10800 240 至1200mL
注：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定计，盐酸右美托咪定和右美托咪定的换算系数为1.1822。
二、考察结果
1.有关物质考察结果
pH考察中的室温10天、加速10天、高温10天条件下配方1-I～配方1-L均未有杂质检出。室温30天、加速30天、高温30天条件下有关物质检测结果见下表6.2。
表6.2
Figure BDA0002550047510000172
2.右美托咪定含量考察结果
室温条件、加速条件和高温条件下的右美托咪定含量检测结果见下表6.3。
表6.3
Figure BDA0002550047510000181
3.苯扎氯铵含量考察结果
室温条件、加速条件和高温条件下的苯扎氯铵含量检测结果见下表6.4。
表6.4
名称 室温30天(％) 加速30天(％) 高温30天(％)
配方1-I(pH＝4.0) 92.0 92.2 91.8
配方1-J(pH＝5.0) 92.2 92.2 92.3
配方1-K(pH＝6.0) 91.9 92.4 91.9
配方1-L(pH＝7.0) 92.1 92.6 90.6
4.pH考察结果
室温条件、加速条件和高温条件下的pH检测结果见下表6.5。
表6.5
Figure BDA0002550047510000182
三、结果分析
1.有关物质及右美托咪定含量方面：参见表6.2和6.3，本发明所提供的配方1不同pH下所对应的右美托咪定鼻喷剂，在室温10～30天、加速10～30天、高温10～30天的实验条件下，有关物质含量均在极低的水平。进一步证明了本发明的配方1的右美托咪定鼻喷剂的优异稳定性，并且，进一步证明本发明的配方1的右美托咪定鼻喷剂具有广泛的pH适用范围，在pH4～7的范围下，均能保持良好的稳定性。
2.苯扎氯铵方面：参见表6.4，基于本发明的配方1整体组方，不同预设pH下。在室温30天、加速30天和高温30天的三种实验条件，苯扎氯铵的含量变化不大，始终稳定在预定范围。进一步证明了，在该组方环境条件下，即使是较大的pH环境偏差，其中的苯扎氯铵也具有良好的稳定性。
3.pH方面：参见表6.5，基于本发明的配方1整体组方，在室温、加速和高温实验条件下，10天和30天的检测结果均显示，体系的pH变化与预设的均偏差不大。也即在pH4～7不同的pH预设条件下，体系的pH仍能保持在较为稳定的初始值附近。
试验初步结论：
基于以上论述，本发明所提供的右美托咪定鼻喷剂至少具有以下技术优势：其一、本发明充分针对鼻喷给药特点，切实可行的提供了一种适用的右美托咪定的新的鼻喷剂型，并具有良好的药代动力学特性。其二、本发明的右美托咪定鼻喷剂组方简易，却具有很好的稳定性和抑菌性能。其三、本发明所提供的右美托咪定鼻喷剂以苯扎氯铵为防腐成分时，在鼻喷剂的稳定性提升，尤其是有关物质方面的控制取得了显著的进步和意料之外的技术效果。其四、区别于现有技术相反的技术教导，本发明发现抗氧剂EDTA-2Na与山梨酸钾联用时，反而对本鼻喷剂的稳定性带来不利影响。其五、本发明的右美托咪定鼻喷剂配方通过配方种类选择和比例控制，保证稳定性且鼻腔给药无刺激性，在大鼠、恒河猴药代试验中，动物给药当天及给药后均无局部、全身的不良反应，接受性良好。新西兰兔连续给药7天，一般状态良好，呼吸道局部、口腔粘膜大体解剖观察及组织病理学检查均未见明显异常。其六、基于本发明的组方配比，本发明的右美托咪定鼻喷剂适用pH广泛，并在体系pH为4～7的范围内，均亦能保持良好的稳定性。
试验例7：防腐剂和增稠剂的进一步扩展研究试验
在以上实施例以及试验例1～6的基础上，本发明进行了进一步的扩展试验，以深入研究考量不同种类防腐剂和增稠剂对鼻喷制剂的各种影响。
一、处方设计及制剂方法
1.考察稳定性的处方设计
(1)单用防腐剂处方设计见下表7.1
表7.1
Figure BDA0002550047510000191
注[1]：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定游离碱计，换算系数为1.1822。
注[2]：“/”代表未添加。
注[3]：采用1N氢氧化钠或1N盐酸调pH至4.00～6.00。
(2)复配防腐剂处方设计见下表7.2
表7.2
Figure BDA0002550047510000192
Figure BDA0002550047510000201
注[1]：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定游离碱计为0.02％，盐酸右美托咪定和换算系数为1.1822。
注[2]：“/”代表未添加。
注[3]：采用1N氢氧化钠或1N盐酸调pH至4.00～6.00。
2.考察粘度、喷雾性能的处方设计
(3)增稠剂处方设计见下表7.3
表7.3
Figure BDA0002550047510000202
注[1]：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定游离碱计为0.02％，盐酸右美托咪定和换算系数为1.1822。
注[2]：“/”代表未添加。
注[3]：采用1N氢氧化钠或1N盐酸调pH至4.00～6.00。
3.制剂方法
(1)考察稳定性的处方制剂方法
按表7.1和表7.2所述处方，以100ml规格批量制备制剂，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水溶解。其中对于含有三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸甲酯的处方采用水浴进行溶解，调节pH至4.00～6.00，按10ml每瓶分装入玻璃瓶，组装上定量泵即得待考察处方制剂DEX-002～DEX-020、DEX-022。
配制过程中，发现单用氯己定处方(处方DEX-008)，氯己定在处方溶液中无法完全溶解，故将该处方DEX-008从拟考察处方中去掉。
(2)考察粘度、喷雾性能的处方制剂方法
按表7.3增稠剂处方设计，以1000ml批量制备处方，分别称取盐酸右美托咪定及各辅料，加水磁力搅拌溶解，必要时超声溶解，即得待测样品，其中各处方样品900ml用于粘度测定，剩余100ml按10ml每瓶分装于玻璃瓶，组装上定量泵，即得粘度和喷雾性能待测处方样品。
二、稳定性考察
1.考察方法
对表7.1和表7.2处方对应制剂分别进行高温10d、30d放样，考察0d、10d、30d样品的有关物质、防腐剂含量；其中，苯基乙醇处方(DEX-004)作为现有技术对比，与苯扎氯铵样品(DEX-020)一起采用无色小瓶倒置放样光照条件下(4500±500lux)10d、30d，进一步考察有关物质，防腐剂含量。
2.考察结果
高温试验样品有关物质检测结果见下表7.4：
表7.4
Figure BDA0002550047510000211
光照试验样品有关物质检测结果见下表7.5：
表7.5
Figure BDA0002550047510000212
高温试验样品防腐剂含量检测结果见下表7.6：
表7.6
Figure BDA0002550047510000221
结果表明，现有技术以苯基乙醇作为防腐剂的处方制剂在10d和30d高温条件均检出较多的杂质，同时，其含量在高温条件下降低较明显。而含有三氯叔丁醇的处方在高温条件下检出杂质水平较低，但其三氯叔丁醇含量在高温条件下下降明显，由于三氯叔丁醇熔点为61.8℃，考虑可能是其挥发所致。
苯扎溴铵处方制剂在30d有0.08％单杂检出低于未知单杂的限度要求(0.1％)，添加丙二醇处方，杂质水平没有明显增加。对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯处方均未检出杂质，同时上述辅料的含量在高温条件下较为稳定，表明这四种防腐剂可考虑作为本品的防腐剂，拟进一步考察抑菌效力。选择使用一种防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎溴铵，或两种防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，均可控制较低的杂质水平，同时防腐剂含量保持稳定。而本次试验中，EDTA-2Na与三氯叔丁醇复配的处方，同样拥有较低的杂质水平，表明EDTA-2Na与某些防腐剂复配也可达到稳定性较佳的效果。这也揭示了在部分防腐剂下，EDTA-2Na具有复配使用的可行性。但是由于存在三氯叔丁醇含量显著降低的问题，考虑到这层原因，如选用三氯叔丁醇作为防腐剂，右美托咪定鼻喷剂的装置密封性需要达到更高的标准要求，以尽可能减少防腐剂三氯叔丁醇的挥发散失。在更高的密封标准要求等降低三氯叔丁胺醇含量损失的技术手段支持下，亦可选用三氯叔丁醇作为本鼻喷剂的防腐剂。
光照条件下，苯基乙醇处方(DEX-004)在0d以及光照10d、30d均检出了较多的杂质，而苯扎氯铵处方(DEX-020)在光照条件下杂质无明显增加，杂质水平明显优于苯基乙醇处方。
三、粘度、喷雾性能考察
1.粘度测定及结果
采用粘度计0#转子对所制备样品(DEX-102、103、106、107、108、110)的粘度进行测定，记录粘度测定结果如下表7.7所示。
表7.7
Figure BDA0002550047510000222
结果表明，各处方的粘度大小顺序为：DEX-107(
Figure BDA0002550047510000223
CL-611)>DEX-110(HPMCE50)>DEX-103(卡波姆)>DEX-106(透明质酸钠)>DEX-102(K30)>DEX-108(空白)。相较之于DEX-108(空白)，粘度提升之后具有更好的生物粘附性，有利于增加在鼻腔粘膜的滞留，提升生物利用度或延长作用时间。
2.喷雾性能考察及结果
对所制备样品(DEX-102、103、106、107、108、110)进行喷雾性能考察，测定喷雾角度、3cm和6cm处喷雾宽度，结果如下表7.9。
表7.9
Figure BDA0002550047510000231
结果表明，从3cm和6cm宽度、以及喷雾角度来看，所筛选出的增稠剂处方的喷雾宽度略小于DEX-108(空白)，喷雾角度近似等于或略小于DEX-108(空白)。
3.粘度、喷雾性能考察小结
综合粘度和喷雾性能的结果来看，本发明筛选出的增稠剂，处方粘度均有提升，对应生物粘附性更好，减少了鼻腔给药药液的损失，提升了生物利用度，这一理论已在前文添加恒河猴的药代动力学的HPMCE50处方(配方1-C)结果得到验证。同时增稠剂的添加，导致喷雾宽度变窄，不利于给药面积增加，故对添加增稠剂的处方进行了喷雾宽度的测定，通过结果对比，PVP K30卡波姆、透明质酸钠、
Figure BDA0002550047510000234
CL-611的喷雾宽度与空白相比，虽略有降低，但都大于已验证的HPMC E50处方(配方1-C)，故采用PVP K30、卡波姆、透明质酸钠、
Figure BDA0002550047510000235
CL-611、HPMC E50作为增稠剂时，处方粘度上升，可以提供较好的生物粘附性的同时喷雾宽度受影响较小，可提供较好的生物利用度或延长作用时间。
四、抑菌效力试验及结果
根据稳定性和粘度、喷雾性能的结果，按照下表7.10设计抑菌效力试验处方。
表7.10
Figure BDA0002550047510000232
注[1]：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定计为0.02％，盐酸右美托咪定和右美托咪定的换算系数为1.1822。
注[2]：“/”代表未添加。
注[3]：采用1N氢氧化钠或1N盐酸调pH至4.00～6.00。
抑菌效力试验测试菌类分别为DC、TL、JP、BN和HQ。抑菌效力试验结果见下表7.11。
表7.11
Figure BDA0002550047510000233
Figure BDA0002550047510000241
注：DC指代大肠埃希菌、TL指代铜绿假单胞菌、JP指代金黄色葡萄球菌、BN指代白色念珠菌、HQ指代黑曲霉。
结果表明，单用苯扎溴铵0.02％(处方DEX-116)、对羟基苯甲酸丙酯0.02％(处方DEX-115)抑菌，抑菌效果良好，可满足鼻用制剂抑菌B标准，若进一步提高防腐剂浓度，抑菌效力可能会进一步提升；同时复配对羟基苯甲酸甲酯0.04％和对羟基苯甲酸丙酯0.02％(处方DEX-117)，抑菌效果进一步增加，可达到鼻用制剂抑菌A、B标准，表明对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯复配可达到优良的抑菌效果，若进一步提高防腐剂浓度，抑菌效力可能会进一步提升。对用0.01％苯扎氯铵处方，根据试验例5结果，14天、28天的抑菌效力符合《中国药典》2015年版抑菌效力判断标准的A、B标准。而在本次试验中，增加了0.1％丙二醇与0.01％苯扎氯铵复配(处方DEX-118)，抑菌效力进一步提升，可达到鼻用制剂抑菌A、B标准，表明复配丙二醇、苯扎氯铵可达到优良抑菌效果。添加增稠剂PVP K30的处方DEX-119(0.02％苯扎氯铵，1％PVP K30)，抑菌效力优良，满足鼻用制剂抑菌A、B标准，表明PVP K30作为增稠剂，不仅可以增稠处方粘度提高生物粘附性，同时对处方的抑菌效力无不利影响。
故通过抑菌试验，优选使用一种防腐剂对羟基苯甲酸丙酯、苯扎溴铵，或优选复配防腐剂苯扎氯铵和丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯，作为本品的防腐剂，可达到优良的抑菌效力。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的具体方案。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。

Claims (14)

1.右美托咪定鼻喷剂，其特征在于：包含载剂和治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体；
以右美托咪定计，右美托咪定在鼻喷剂中的可选浓度为0.005％～1.3％，优选为0.0125％～0.7％，更优选为0.006％～0.108％，更优选为0.006％、0.02％、0.0592％、0.0593％、0.108％、0.01％、0.03％、0.04％、0.05％、0.07％、0.1％、0.2％、0.4％、0.7％、1％或1.3％；
右美托咪定优选为盐酸右美托咪定，当为盐酸右美托咪定时，盐酸右美托咪定在鼻喷剂中的优选浓度为0.006％～1.54％，更优选为0.015％～0.83％，更优选为0.007％～0.13％。
2.根据权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于：还包含防腐剂，载剂为水，防腐剂为阳离子表面活性剂类防腐剂、对羟基苯甲酸酯类防腐剂和非芳香醇类防腐剂中的一种或两种以上的组合，所述阳离子表面活性剂可选择为苯扎氯铵、苯扎溴铵或苄索溴铵，所述对羟基苯甲酸酯类防腐剂可选择为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丙酯钠或对羟基苯甲酸甲酯钠，所述非芳香的醇类防腐剂可选择为丙二醇或三氯叔丁醇。
3.根据权利要求2所述的鼻喷剂，其特征在于：防腐剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、丙二醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种以上的组合；
防腐剂优选为苯扎氯铵或苯扎溴铵时，其浓度优选为0.002％以上，更优选0.01％以上，更优选0.02％以上，更优选为0.01％～0.2％，更优选为0.002％、0.005％、0.0075％、0.01％、0.0125％、0.015％、0.02％、0.05％或0.1％或0.2％；
防腐剂优选为对羟基苯甲酸甲酯时，其浓度优选为0.01％以上，更优选为0.01％～0.25％，更优选为0.01％、0.02％、0.04％、0.05％、0.1％、0.15％或0.25％；防腐剂优选为对羟基苯甲酸丙酯时，其浓度优选为0.01％以上，更优选为0.02％以上，更优选为0.02％～0.075％，更优选为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％或0.07％；
防腐剂优选为丙二醇时，其浓度优选为0.05％以上，更优选为0.05％～30％，更优选为0.1％～10％，更优选为0.05％、0.1％、0.2％、0.5％、1％、5％或10％；
防腐剂优选为三氯叔丁醇时，其浓度优选为0.05％以上，更优选为0.05％～0.75％，更优选为0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％或0.75％；
防腐剂优选为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯两种复配时，两者浓度依次优选为0.01％以上、0.01％以上，两者浓度依次更优选为0.01％～0.25％和0.01％～0.075％，两者浓度依次更优选为0.02％～0.04％和0.01％～0.02％，两者浓度依次更优选为0.04％和0.02％，两者浓度依次更优选为0.02％和0.02％，两者浓度依次更优选为0.02％和0.01％；
防腐剂优选为丙二醇和苯扎氯铵两种复配时，两者浓度依次优选为0.1％以上和0.01％以上，两者浓度依次更优选为0.1％～10％和0.01％～0.2％，两者浓度依次更优选为0.1％和0.01％。
4.根据权利要求1或2或3所述的鼻喷剂，其特征在于：还包含抗氧剂，所述抗氧剂可选为EDTA-2Na、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、丁基羟基苯甲醚、L-抗坏血酸棕榈酸酯、硫代硫酸钠和维生素E中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于：还包含防腐剂山梨酸钾，且不包含EDTA-2Na；其中山梨酸钾的浓度优选为0.01％～0.2％，更优选为0.1％。
6.根据权利要求1～5任一所述的鼻喷剂，其特征在于：还包含增稠剂，载剂为水，增稠剂为聚维酮类增稠剂、纤维素醚类增稠剂、粘多糖类增稠剂和聚丙烯酸类增稠剂中的一种或两种以上的组合，聚维酮类增稠剂可选为PVP K30或PVP K90，纤维素醚类增稠剂可选为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟乙基纤维素，粘多糖类增稠剂可选为透明质酸钠或硫酸软骨素，聚丙烯酸类增稠剂可选为卡波姆。
7.根据权利要求6所述的鼻喷剂，其特征在于：增稠剂为PVP K30、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物、羟丙甲纤维素、透明质酸钠和卡波姆中的一种或两种以上的组合；
增稠剂优选为PVP K30时，其浓度优选为0.1％～5.0％，更优选为0.1％、0.5％、1％、3％或5％；
增稠剂优选为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物时，其浓度优选为0.1％～3.0％，更优选为0.1％、0.2％、0.5％、1％、2％或3％；
增稠剂优选为羟丙甲纤维素时，其浓度优选为0.1～5.0％，更优选为0.2％～1.5％，更优选为0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.75％、1.0％、1.5％或5.0％；
增稠剂优选为透明质酸钠时，其浓度优选为0.01％～1.0％，更优选为0.01％、0.05％、0.1％、0.3％、0.5％或1.0％；
增稠剂优选为卡波姆时，其浓度优选为0.05％～1.0％，更优选为0.05％、0.1％、0.3％、0.5％或1.0％。
8.根据权利要求6所述的鼻喷剂，其特征在于：载剂为水，还包含渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为离子型或非离子型，离子型渗透压调节剂包括硼酸、氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化锌或氯化钾，非离子型渗透压调节剂包括无水葡萄糖、一水葡萄糖、右旋糖酐、甘油或D-甘露糖醇；所述渗透压调节剂优选为硼酸、氯化钠、氯化钾、无水葡萄糖、一水葡萄糖、右旋糖酐、甘油和D-甘露糖醇中的一种或两种以上的组合，所述渗透压调节剂尤其是优选为氯化钠或氯化钾，当渗透压调节剂选择为氯化钠或氯化钾时，其浓度优选0.7％～1％，更优选为0.7％、0.8％、0.9％或1.0％。
9.根据权利要求6所述的鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂的pH为4～7，优选为5～6.5，更优选为4、4.5、5、5.5、6、6.5或7；
所述右美托咪定鼻喷剂的pH调节剂可选择为酸化剂和/或碱化剂，酸化剂包括盐酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、乳酸、抗坏血酸和醋酸，碱化剂包括葡甲胺、三羟甲基甲烷、磷酸钠、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵和硼砂；pH调节剂可进一步优选为盐酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、苹果酸、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵和硼砂中的一种或两种以上的组合；pH调节剂较为优选的选择是盐酸和/或氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于：所述右美托咪定鼻喷剂的处方组成选自下表任意一种：
Figure FDA0002550047500000021
Figure FDA0002550047500000031
Figure FDA0002550047500000041
Figure FDA0002550047500000051
Figure FDA0002550047500000061
注[1]：处方量盐酸右美托咪定按右美托咪定计，盐酸右美托咪定和右美托咪定的换算系数为1.1822；
注[2]：“/”代表对应处方中不添加该项物质。
11.根据权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于：右美托咪定鼻喷剂每揿释放2.5～650μg的右美托咪定，优选每揿释放5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、40μg、50μg、60μg、75μg、100μg或125μg的右美托咪定。
12.根据权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于：右美托咪定鼻喷剂的喷雾粒径Dv90值为50～152.1μm，更优选为52～142μm，进一步优选为51～66μm、66～81μm、81～104μm或104～152.1μm。
13.一种权利要求1～12任一所述鼻喷剂的制备方法，其特征在于：称取右美托咪定或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其异构体以及各辅料，加入载剂溶解，可选的进行pH调节；可选的进一步将其分装入塑料或玻璃瓶容器，在容器上组装上计量泵，安装推钮，即得。
14.权利要求1～12任一所述鼻喷剂或权利要求13所述制备方法制备所得鼻喷剂在制备镇静、镇痛和/或抗交感的药物和/或器械中的应用。
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