JP2018030889A - 点鼻用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】長期間保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を容易に確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物を提供すること。【解決手段】（Ａ）ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、（Ｂ）クロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、（Ｃ）０．００１〜０．１ｗ／ｖ％のセルロース系高分子とを含有し、（Ｄ）モノテルペンを含有してもよいことを特徴とする点鼻用組成物（ただし、前記モノテルペン（Ｄ）を含有しない場合には、前記（Ｂ）成分１重量部に対して、前記セルロース系高分子（Ｃ）が０．０００１〜０．０５重量部含有される）。【選択図】なし

Description

本発明は、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、クロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、セルロース系高分子とを含有し、モノテルペンを含有してもよい点鼻用組成物に関する。

ベクロメタゾンは２０１０年にＯＴＣ配合が可能になったステロイド系抗炎症薬である。当該化合物はプロピオン酸エステルの形態で医薬品等に配合されているが、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルは水に不溶性の薬物であり、点鼻薬へ配合する場合は懸濁製剤として使用されている。懸濁製剤については一定期間保存すると多数の粒子が凝集した二次粒子を形成して再分散性が悪くなることや、容器のノズルのつまりが問題となる。その結果、製剤が残っているにも関わらず噴霧等の吐出が出来ない、製剤が均一に吐出できず効果にむらが出るなどの問題が起こる。

それらの改善のために、界面活性剤の配合により固体−液体間の吸着力を抑制する方法や、増粘剤などの配合により分散性を良くする方法がとられる。しかしながら、それらを多量に配合すると、製剤の泡立ちや糸引きなどが起こり、使用時に不便や不快感を伴う問題が新たに起こる。

さらに界面活性剤を配合した懸濁点鼻剤を使用すると、鼻粘膜を介して口中に界面活性剤などに起因する不快感を感じる場合があり、これを解消したり清涼感を付与するために、点鼻剤にはメントールなどの清涼化剤が広く配合されている。

例えば特許文献１には、分散性が良好で、使用感も良好であり、長期保存しても、ノズルの先の固化や噴霧異常がなく、物理的にも安定で、良好な分散性が損なわれることがないような水性懸濁剤として、難水溶性の薬効成分（例えばプロピオン酸ベクロメタゾン）、多価アルコール、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、および清涼化剤を含有する水性懸濁剤が開示されている。前記結晶セルロース・カルメロースナトリウムの配合量は０．３〜３．５重量％である。

また、懸濁製剤は一般に軽く振って内容物を再分散させてから使用するが、当該製剤の内容物は光安定性が十分でないために光透過性の低い容器、例えば不透明の容器に製剤が充填されるので、軽く振っても中身が十分に再分散したか肉眼で確認するのが困難である。

ところでＯＴＣ医薬品においては、製剤の効果の持続性に加えて、効果感（使用してすぐに効果を感じる即効性）と使用感が重視される傾向にあり、医薬品有効成分の単味製剤よりも、配合剤で前記のバランスを調整した製剤へのニーズも高い。ベクロメタゾンは持続性には優れているものの即効性が感じにくいことから、効果感を求めるあまり、ユーザーが用法用量を超えて使用してしまう可能性があり、予期せぬ副作用の発生が懸念される。

ここで、特許文献２において、ステロイド系抗炎症剤に、清涼化剤として従来使用されているメントールを組み合わせることで、ステロイド系抗炎症剤の即効性が高まることが記載されているが、その即効性はいまだ不十分である。なお、特許文献２の実施例２において、プロピオン酸ベクロメタゾンを０．１質量％、ｌ−メントールを０．０１質量％、クロモグリク酸ナトリウムを１．０質量％及び結晶セルロースを２．０質量％含む点鼻薬が調製されている。

特開２００４−６７６１４号公報 特開２００５−９７２２１号公報

本発明は、長期間保存しても分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を容易に確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物を提供することを目的とする。

前述の通りステロイド系抗炎症剤を単独で点鼻薬に配合したのでは、例えメントールをあわせて配合しても即効性が不十分なため効果感が不十分であり、ユーザーが用法用量を超えて点鼻薬を使用してしまう危険性がある。

本発明者はこの問題を解決するため、ステロイド系抗炎症剤であるベクロメタゾンプロピオン酸エステルに加えて即効性のあるクロモグリク酸またはケトチフェンを配合したところ、特許文献１に示された組成を利用しても長期間保存後の良好な分散性が達成されないことを知見した。

そこで当該問題点を解決するため鋭意検討したところ、本発明者は、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルとクロモグリク酸またはケトチフェンを含む点鼻用組成物においては、従来採用されている配合量よりもかなり少量のセルロース系高分子を、クロモグリク酸等に対して所定の割合としたうえで配合することで、又は、従来採用されている配合量よりもかなり少量のセルロース系高分子と、モノテルペンとを配合することで、長期保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、しかも光安定性に優れているためにユーザーが肉眼で再分散を容易に確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するにいたった。

すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
＜１＞ （Ａ）ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、
（Ｂ）クロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、
（Ｃ）０．００１〜０．１ｗ／ｖ％のセルロース系高分子とを含有し、
（Ｄ）モノテルペンを含有してもよい
ことを特徴とする点鼻用組成物（ただし、前記モノテルペン（Ｄ）を含有しない場合には、前記（Ｂ）成分１重量部に対して、前記セルロース系高分子（Ｃ）が０．０００１〜０．０５重量部含有される）。

＜２＞前記セルロース系高分子（Ｃ）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びその塩類、並びに結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする＜１＞に記載の点鼻用組成物。

＜３＞前記点鼻用組成物が前記モノテルペン（Ｄ）を含有し、該モノテルペン（Ｄ）が、メントール及び／又はカンフルであることを特徴とする＜１＞又は＜２＞に記載の点鼻用組成物。

＜４＞懸濁製剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の点鼻用組成物。

本発明によれば、長期間保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物が提供される。

以下本発明の点鼻用組成物の必須成分である（Ａ）〜（Ｃ）成分、任意成分である（Ｄ）成分、その他の成分や組成物の特性等について詳細に説明する。

［点鼻用組成物］
＜（Ａ）ベクロメタゾンプロピオン酸エステル＞
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（Ａ）は従来使用されているステロイド系抗炎症剤である。抗炎症作用について即効性はないものの持続性に優れているので、本発明の点鼻用組成物は一度の適用で効果が持続する。

本発明の点鼻用組成物において、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（Ａ）の含有量は、その効果及び良好な分散性の観点から、点鼻用組成物全体に対して通常０．００１〜０．２ｗ／ｖ％であり、好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％である。

＜（Ｂ）クロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種＞
本発明の点鼻用組成物はクロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種（Ｂ）を含有する。これらは従来広く使用されている抗アレルギー剤であるが、即効性に優れ、本発明の点鼻用組成物に良好な効果感を付与する。

前記クロモグリク酸の塩類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。そのような塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。好ましくはクロモグリク酸ナトリウムである。

なお、クロモグリク酸及び／又はその塩類は、水和物の形態でも使用でき、またこれらは単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。

次に、前記ケトチフェンの塩類としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩が使用できる。このような塩類としては、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。

ケトチフェンの塩類のうち、有機酸塩、特にフマル酸ケトチフェンなどが好ましい。これらのケトチフェンの塩類は、単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。ケトチフェン又はその塩は、水和物の形態で使用することができる。

本発明の点鼻用組成物における（Ｂ）成分の含有量は、溶解性の点から点鼻用組成物全体に対して通常０．００１〜５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％である。

＜（Ｃ）セルロース系高分子＞
本発明の点鼻用組成物は、０．００１〜０．１ｗ／ｖ％のセルロース系高分子（Ｃ）を含有している。従来は難溶性成分であるベクロメタゾンプロピオン酸エステルを配合した点鼻薬について、多価アルコール、０．３〜３．５ｗ／ｖ％の結晶セルロース・カルメロースナトリウム、および清涼化剤を配合することで、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルの良好な分散性を維持していた。

しかしながら本発明のようにベクロメタゾンプロピオン酸エステルに加えてクロモグリク酸等を配合した組成においては、前記のような組成を採用しても良好な分散性を達成することはできない。結晶セルロース等のセルロース系高分子は増粘剤であり、これは［背景技術］の項で述べた通り増粘剤として機能し難溶性成分の分散性を高める物質であるが、本発明者は驚くべきことに、セルロース系高分子（Ｃ）の配合量を従来のものよりも低減することによって、かえって分散性を高めることができ、しかも組成物の光安定性を高めることができることをも見出した。光安定性に優れることで、本発明の点鼻用組成物は透明な容器にも充填可能であり、この場合には容器を振ったときに内容物が再分散したかどうかが一目瞭然である。

なお、後述する通り本発明の点鼻用組成物はモノテルペン（Ｄ）を含有してもよく、当該成分を含有する場合には、セルロース系高分子（Ｃ）の含有量は、上記の点鼻用組成物全体に対して０．００１〜０．１ｗ／ｖ％という範囲を満たす限り、それ以上限定されず、他の成分との配合割合も任意の割合でよい。

一方本発明の点鼻用組成物においては、前記モノテルペン（Ｄ）は必ずしも必須の成分ではなく、（Ａ）〜（Ｃ）成分の３成分によっても、長期間保存した後にも分散性が良好であり、効果感にも優れ、さらに肉眼で再分散を確認できるような容器に充填可能な点鼻用組成物とすることができる。なお、モノテルペン（Ｄ）を含有しない場合には、セルロース系高分子（Ｃ）の配合量は、上記のように少量であることに加えて、（Ｂ）成分１重量部に対して、セルロース系高分子（Ｃ）が０．０００１〜０．０５重量部の割合であることが必要である。なお、その場合にモノテルペン（Ｄ）がさらに含有されていてもよいことは言うまでもない。

このようにモノテルペン（Ｄ）を含まずとも良好な分散性等を達成する観点からは、セルロース系高分子（Ｃ）は、（Ｂ）成分１重量部に対して、セルロース系高分子（Ｃ）が０．０００５〜０．０５重量部の割合で含有されていることが好ましい。

また、セルロース系高分子（Ｃ）は分散性を良くするだけではなく、増粘剤として機能し、点鼻用組成物の粘性を付与して点鼻後の液ダレを防止することができる。このような各種の機能や、分散性の観点から、本発明の点鼻用組成物におけるセルロース系高分子（Ｃ）の含有量は、好ましくは０．００１〜０．１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％である。

前記セルロース系高分子（Ｃ）は、通常医薬品、医薬部外品、化粧品において用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びその塩類（例えば、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースアンモニウム）、ステアロキシヒドロキシプロピルメチルセルロース並びに結晶セルロース等が挙げられる。

これらの中でも、良好な分散性等を達成する観点からはセルロース系高分子（Ｃ）としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩類、並びに結晶セルロースが好ましい。

また、セルロース系高分子（Ｃ）は１種または２種類以上を組み合わせて使用することもできる。その場合は、点鼻用組成物の使用感等も考慮し、適宜、配合割合を調整することが望ましい。

＜（Ｄ）モノテルペン＞
本発明の点鼻用組成物はモノテルペン（Ｄ）を含有していてもよい。
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（Ａ）と（Ｂ）成分とを併用すると、特許文献１で採用されているような、所定量の結晶セルロースおよび清涼化剤を含有する組成においては、良好な分散性が達成されなくなる。

本発明においては、上述の通り従来採用されている量よりも少ない、所定量のセルロース系高分子（Ｃ）を配合することによって、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（Ａ）及び（Ｂ）成分を含有する組成であるにもかかわらず、優れた分散性を達成している。

さらに本発明の点鼻用組成物がモノテルペン（Ｄ）を含まない場合には、上述の通り（Ｂ）成分とセルロース系高分子（Ｃ）の含有割合が所定の範囲であることが必要であるが、モノテルペン（Ｄ）を含有することで、前記含有割合の範囲を満たす必要はなくなり、前記セルロース系高分子（Ｃ）の含有量の自由度が高まり、また分散性や光安定性、特に光安定性が高まる。

本発明で使用されるモノテルペン（Ｄ）の具体例としては、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノールが挙げられ、これらのモノテルペンは１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらは前記分散性に寄与すると考えられるほか、清涼化剤としても機能するので、不快感を与えない、使用感に優れた点鼻用組成物を与えることができる。

以上挙げた中でもメントール、ボルネオール、ゲラニオール及びカンフルから選択される少なくとも１種のモノテルペンが好ましく、メントール及びカンフルがより好ましい。これらのモノテルペン（Ｄ）は、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれでもよく、また、これらのモノテルペンを含有した精油（ペパーミント油やユーカリ油、ベルガモット油やローズ油など）としても本発明の点鼻用組成物に配合することができる。

モノテルペン（Ｄ）の本発明の点鼻用組成物における含有量は、その効果の観点から通常０．０００１〜１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％である。

＜点鼻用組成物のｐＨ＞
本発明の点鼻用組成物は、鼻腔粘膜に適用した場合に不快な刺激を生じにくくするためにｐＨを調整することができ、ｐＨは通常４．０〜９．０、好ましくは４．０〜７．５、より好ましくは４．５〜７．０、特に好ましくは４．５〜６．５である。ｐＨ調整剤としては、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、塩酸、硫酸、ポリリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸水素カリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどが例示できる。

また、本発明の点鼻用組成物のｐＨ調整には緩衝剤を用いてもよい。緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられ、好ましくは、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤またはクエン酸緩衝剤、特に好ましくは、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤またはクエン酸緩衝剤である。「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造のアミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。グッド緩衝剤としては、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ（３−モルホリノプロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸）、ＢＥＳ、ＴＥＳなどが挙げられる。

前記ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩の組み合わせなどが挙げられる。

前記リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸及びリン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。

前記クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩などのクエン酸塩、クエン酸及びクエン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。

また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又はクエン酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又はクエン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸またはその塩（クエン酸一ナトリウム、クエン酸三ナトリウムなど）などが挙げられる。

本発明においては、これらのｐＨ調整剤や緩衝剤を１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いて、好適なｐＨ範囲とすることができる。

＜その他の成分＞
さらに、本発明の点鼻用組成物には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて点鼻剤に用いられる有効成分、防腐剤、非イオン性界面活性剤、香料等を１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。

前記有効成分としては、エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリンなどの血管収縮剤、イプロヘプチン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、アクリノール、セチルピリジニウム、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジンなどの殺菌剤、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン、アズレン、アズレンスルホン酸、グアイアズレン、トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、甘草などの消炎剤、亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛などの収斂剤、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、紫根、セイヨウトチノキ、およびこれらの塩などが挙げられる。

前記防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、ヘキサンジオール、ホウ酸、ホウ砂などが挙げられる。

前記非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）−ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ポロキサミンなど）；モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ（６０）ヒマシ油、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油などのＰＯＥヒマシ油又は硬化ヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類などが挙げられる。

前記香料としては、カジネン、アネソール、サフロール、オイゲノール、シンナムアルデヒド、エストラゴール、パチョリアルコール、ベンジルアセテート、リナリルアセテート、ジャスモン、インドール、オクタノール、カルバクロール、エチルフラン、ファルネソール、グアイオール、サンタロール、セドロール、ツヨプセン、グロブロール、セドレン、エピグロブロール、精油などが挙げられる。

＜点鼻用組成物の光安定性＞
本発明の点鼻用組成物は難溶性成分であるベクロメタゾンプロピオン酸エステルを含有しているため、通常界面活性剤（例えば上記非イオン性界面活性剤）を配合して懸濁製剤として用いられる。

懸濁製剤は一般に使用時にその容器を振って内容物を再分散させてから使用するが、内容物の光分解を防ぐために容器が不透明であるので、従来再分散が十分に行われたかを簡単に確認することが困難であった。

本発明においては、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（Ａ）及び（Ｂ）成分が配合された点鼻用組成物において、さらに従来採用されている量よりも少量のセルロース系高分子（Ｃ）を、（Ｂ）成分に対して所定の割合で配合するか、又は少量のセルロース系高分子（Ｃ）及びモノテルペン（Ｄ）を配合することによって、分散性を良好に保ちつつ、しかも良好な光安定性を達成している。

このため本発明の点鼻用組成物は透明な容器にも充填が可能であり、そのような容器に充填すれば、使用時に容器を振った場合に再分散が十分に行われたか、ユーザーは簡単に確認することができる。

＜点鼻用組成物の製剤形態＞
本発明の点鼻用組成物は、スプレー式製剤、滴下式製剤、塗布式製剤等の種々の製剤形態をとることができる。また、前記スプレー式の製剤形態には、容器に付属されたポンプを手動で動かして液剤を噴出する機構のある手動ポンプ式点鼻剤、圧縮ガス（空気や酸素、窒素、炭酸や、混合ガス）等の噴射剤を容器内に充填しておいて容器に付属して設けた弁を動かして液剤を自動噴出する機構のあるエアゾール式点鼻剤なども含まれる。

＜点鼻用組成物の用法・用量＞
本発明の点鼻用組成物は、その製剤形態に従い適切な方法で投与され、また例えば１回当たりの各鼻腔への投与量が、
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（Ａ）が好ましくは１〜１００μｇ、より好ましくは５〜５０μｇ、さらに好ましくは１０〜２５μｇとなるような量で、
また１日当たりの各鼻腔への投与量が、
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル（Ａ）が好ましくは１０〜１０００μｇ、より好ましくは５０〜８００μｇ、さらに好ましくは１００〜４００μｇとなり、
（Ｂ）成分としてケトチフェン及び／又はその塩類を使用する場合にはその総量として好ましくは０．０１〜１５ｍｇ程度となり、
（Ｂ）成分としてクロモグリク酸及び／又はその塩類を使用する場合にはその総量として好ましくは０．０１〜１５ｍｇとなるような量で、投与される。

＜点鼻用組成物の製造方法＞
本発明の点鼻用組成物の製造方法は特に制限されるものではなく、公知の方法によって前記組成物を製造することができる。例えば、以上説明した本発明における必須成分（Ａ）〜（Ｃ）及び必要に応じて（Ｄ）成分やその他の成分等を、常法により水または温水中、必要に応じて油性基剤中に、溶解・懸濁させた後、ｐＨや浸透圧などを適宜調整して液剤を製し、さらに必要に応じて無菌ろ過を行い、点鼻用容器に充填して製造することができる。

以下実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されない。

［参考例（試験製剤１〜３）］
下記表１の組成に従って試験製剤１〜３を公知の方法により調製し、それぞれの分散性について評価した。具体的には以下の通り、各試験製剤の光照射前後における、分散性を確認することで評価を行った。なお、以下の表において数値の単位は、他に記載しない限り「ｗ／ｖ％」である。

各試験製剤をガラス製スクリューキャップ試験管に７ｍＬずつ充填後、室温・遮光条件下で１日程度静置した。このサンプルについて試験開始時の濁度を測定した。具体的には、測定直前にサンプル容器を振盪し、その容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定し、「製剤調製後の濁度」とし、分散性を確認するため、さらに「製剤調製後の濁度」を測定したサンプルを３時間静置した後に再度サンプル容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定し、「分散後の濁度」とした。これらの測定値を元に、次式により試験開始時の分散性を算出した。
試験開始時の分散性（％）＝（分散後の濁度）／（製剤調製後の濁度）×１００

次に、「試験開始時の分散性」を評価したサンプルを用いて、光照射による分散性への影響を確認した。具体的には、各試験製剤に対し、光照射装置であるサンテスター（ＳＵＮＴＥＳＴ ＸＬＳ＋；東洋精機製作所）を用いて放射照度７６５Ｗ／ｍ^２で３時間、光を照射した（照射エネルギーの合計は１００００ｋＪ／ｍ^２に相当）。この光照射を行ったサンプルについて、測定直前に振盪したサンプル容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定して「光照射後の濁度」とし、この「光照射後の濁度」を測定したサンプルを３時間静置した後に再度サンプル容器の上下方向の中央付近にある製剤の濁度を測定して「光照射後 分散後の濁度」とした。これらの測定値を元に、次式により光照射後の分散性を算出した。
光照射後の分散性（％）＝（光照射後 分散後の濁度）／（光照射後の濁度）×１００

以上の結果を下記表１に示す。なお、以下の表において「残量」とは、製剤全体の量を１００ｗ／ｖ％とするのに必要な量である。

［実施例１〜４、比較例１〜４］
下記表２の組成に従って実施例１〜４及び比較例１〜４の試験製剤を公知の方法により調製し、それぞれの試験開始時の分散性及び光照射後の分散性について、上記参考例と同様にして評価した。結果を下記表２に示す。

表２に示される通り、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルや、それとクロモグリク酸ナトリウムを配合した製剤は分散性が悪い（比較例１及び２）。これに、従来分散性を高めるために使用されているカルメロースナトリウムや、セルロース系高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を配合しても、分散性を高めることは出来ない（比較例３及び４）。また、一部の比較例では光照射によって分散性は試験開始時からさらに悪化しているが、これは光照射によって、懸濁物（ベクロメタゾンプロピオン酸エステル）が凝集したり、粘度変化が起きたためと考えられる。

一方セルロース系高分子（ＨＰＭＣ又はカルメロースナトリウム）を従来配合されている量よりも少量で配合し、かつクロモグリク酸ナトリウム１重量部に対するセルロース系高分子の配合量を本発明で規定される範囲内とすることで、分散性は良好になる（実施例１及び３）。また、セルロース系高分子に加えてモノテルペンであるｌ−メントールを配合することによっても、分散性、特に光照射後の分散性が良好になる（実施例２及び４）。

［実施例５、比較例５〜８］
下記表３の組成に従って実施例５及び比較例５〜８の試験製剤を公知の方法により調製し、それぞれの試験開始時の分散性及び光照射後の分散性について、上記参考例と同様にして評価した。結果を下記表３に示す。

比較例８に示される通り、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルとクロモグリク酸ナトリウムの両方を配合し、さらに結晶セルロースを本発明で規定される少量で配合しても、クロモグリク酸ナトリウム（（Ｂ）成分）及び結晶セルロース（（Ｃ）成分）の配合割合が本発明で規定される範囲内にないと（比較例８では（Ｂ）成分１重量部に対して（Ｃ）成分が０．１重量部含まれている）、分散性は不良となる。

一方実施例５に示される通り、そのような配合であってもさらにＬ−メントールを配合すると、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の配合比率に関係なく、分散性は良好になる。

［実施例６・７、比較例９］
下記表４の組成に従って実施例６及び７並びに比較例９の試験製剤を公知の方法により調製し、それぞれの試験開始時の分散性について、上記参考例と同様にして評価した。結果を下記表４に示す。

比較例９に示される通り、本発明で規定される（Ａ）〜（Ｄ）成分を全て含有していても、結晶セルロースの配合量が本発明の範囲を超えると、良好な分散性を達成することはできない。

［製剤例１］
下記の各成分を秤量したものに、精製水を全量で１００ｍｌとなるように加え、混合して懸濁液を調製（ｐＨ５．５）し、本発明の点鼻用組成物を得た。
プロピオン酸ベクロメタゾン ２５ｍｇ（０．０２５ｗ／ｖ％）
クロモグリク酸ナトリウム １０００ｍｇ（１．０ｗ／ｖ％）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １ｍｇ（０．００１ｗ／ｖ％）
ｌ−メントール ２０ｍｇ（０．０２ｗ／ｖ％）
ポリソルベート８０ １００ｍｇ（０．１ｗ／ｖ％）
プロピレングリコール ２００００ｍｇ（２０．０ｗ／ｖ％）
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量

［製剤例２］
下記の各成分を秤量したものに、精製水を全量で１００ｍｌとなるように加え、混合し
て懸濁液を調製（ｐＨ５．８）し、本発明の点鼻用組成物を得た。
プロピオン酸ベクロメタゾン ５０ｍｇ（０．０５ｗ／ｖ％）
ケトチフェンフマル酸塩 ７５．６ｍｇ（０．０７５６ｗ／ｖ％）
ナファゾリン塩酸塩 ２５ｍｇ（０．０２５ｗ／ｖ％）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １ｍｇ（０．００１ｗ／ｖ％）
ｌ−メントール １０ｍｇ（０．０１ｗ／ｖ％）
ポリソルベート８０ １００ｍｇ（０．１ｗ／ｖ％）
プロピレングリコール ５０００ｍｇ（５．０ｗ／ｖ％）
クエン酸 適量
クエン酸ナトリウム 適量

Claims (4)

1. （Ａ）ベクロメタゾンプロピオン酸エステルと、
   （Ｂ）クロモグリク酸およびその塩類、ケトチフェン並びにその塩類からなる群より選ばれる少なくとも一種と、
   （Ｃ）０．００１〜０．１ｗ／ｖ％のセルロース系高分子とを含有し、
   （Ｄ）モノテルペンを含有してもよい
   ことを特徴とする点鼻用組成物（ただし、前記モノテルペン（Ｄ）を含有しない場合には、前記（Ｂ）成分１重量部に対して、前記セルロース系高分子（Ｃ）が０．０００１〜０．０５重量部含有される）。
2. 前記セルロース系高分子（Ｃ）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びその塩類、並びに結晶セルロースからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１に記載の点鼻用組成物。
3. 前記点鼻用組成物が前記モノテルペン（Ｄ）を含有し、該モノテルペン（Ｄ）がメントール及び／又はカンフルであることを特徴とする請求項１又は２に記載の点鼻用組成物。
4. 懸濁製剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の点鼻用組成物。