CN106074387B - 具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂及其制备方法。按重量百分比，由0.01‑0.1％曲安奈德、0.5‑2.0％复合助悬剂、0.005‑0.01％润湿剂、4‑6％渗透压调节剂、0.010‑0.025％防腐剂、0.001‑0.05％络合剂、使体系pH保持在4.5‑5.5的pH调节剂和去离子水制成。本发明提供的工艺过程简便可靠，所制备的鼻喷雾剂具有触变性，药物在混悬剂中均匀性良好，使用时具有良好的铺展性，用于治疗过敏性鼻炎。

Description

具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体是涉及一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂及其制备方法。
背景技术
触变性是指一些体系在搅动或其它机械作用下，体系的粘度或剪切力随时间变化的一种流变现在。在外切力作用下体系的粘度随时间增加而下降，静止后又逐渐恢复。触变性流体因其内部分子的物理团聚或静电吸引形成的氢键使得流体内部形成一个网状结构，在外力作用下，微观上网状结构随剪切时间发生改变，宏观上表现出剪切变稀或剪切增稠现象。
曲安奈德(triamcinolone acetonide,CAS:76-25-5)是一种强效局部用糖皮质激素，为治疗季节性、常年性、过敏性鼻炎的首选药物。曲安奈德鼻喷剂与其他剂型相比，具有速效和定位作用，用药后在短期内可控制鼻痒、鼻塞、打喷嚏、流清涕等过敏现象，其主要定位于鼻粘膜，经鼻咽部咽下的药物很少，在肝脏内迅速灭活，不致产生肾上腺皮质功能抑制的不良反应。现有的曲安奈德水混悬鼻喷雾剂，无触变性，静置后有白色颗粒沉淀，振摇后形成乳白色混悬液，有药物均匀度较差，振摇后药物混合不均匀的缺陷。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供一种以曲安奈德为活性成分，具有触变性的鼻喷雾剂及其制备方法，增加货架期的药物稳定性，提高药物使用安全性。
本发明采用的技术方案是：一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，按重量百分比，由0.01-0.1％曲安奈德、0.5-2.0％复合助悬剂、0.005-0.01％润湿剂、4-6％渗透压调节剂、0.010-0.022％防腐剂、0.001-0.05％络合剂、使体系pH保持在4.5-5.5的pH调节剂和去离子水制成。优选的，曲安奈德浓度为0.055％。
上述的一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，优选的，所述的复合助悬剂由微晶纤维素和羧甲基纤维素钠按重量比95:5-60:40组成。更优选的，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠按重量比89:11。
上述的一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，优选的，所述的润湿剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类化合物。
上述的一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，优选的，所述的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类化合物为吐温-80。
上述的一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，所述的渗透压调节剂为无水葡萄糖。
上述的一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，优选的，所述的防腐剂是苯扎氯铵。
上述的一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，优选的，所述的络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
上述的一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂，优选的，所述的pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸三钠、氢氧化钠、盐酸中的一种或多种组成。
一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂的制备方法，方法如下：
1)曲安奈德微粉化：将曲安奈德原料药置于气流粉碎机进行微粉化处理；粒度大小：曲安奈德微粉化后，粒径小于15μm的粒子含量大于90％，最大粒径小于50μm，细度合格后待用；
2)将处方量的复合助悬剂溶解于部分去离子水中，分散后用高速匀质机，于12kr/min下，高速剪切搅拌10分钟，制得A；
3)将处方量的润湿剂溶解于部分去离子水中，加入处方量曲安奈德，分散后用高速匀质机，于12kr/min下，高速剪切10min，混合液加热煮沸消泡后，降至室温，制得B；
4)将处方量的渗透压调节剂、防腐剂、络合剂和适量pH调节剂溶解于部分去离子水中，搅拌均匀，得C；
5)合并A、B、C，搅拌均匀后，调节pH至4.5-5.5，加入剩余的去离子水，采用高速匀质机，于5kr/min下，高速剪切搅拌10分钟，形成均匀的混合溶液。
本发明的有益效果是：
1.曲安奈德为糖皮质激素类药物，难溶于水，本发明通过加入复合助悬剂，以形成较稳定的混悬液。本发明中，以微晶纤维素和羧甲基纤维素钠结合产生一种胶体状复合助悬剂，胶体状复合助悬剂在水中形成可分散性阴离子水状胶体，性能稳定，而且可在低浓度下形成有一定屈服值的触变凝胶。这些凝胶为触变性流体：在外界剪切力作用下，粘度下降，有助于流动；静置时屈服值增加回复到初始值。本发明，复合助悬剂在水中分散形成胶状凝胶，可以提高混悬液的粘度，从而提高混悬体系的稳定性。
2.本发明，为增加疏水性药物曲安奈德的亲水性，产生较好的分散效果，加入了润湿剂。
3.本发明，为防止洋葱伯克霍尔德菌在滴鼻剂中繁殖而加入防腐剂。
4.本发明制备的曲安奈德鼻喷雾剂，通过加入渗透压调节剂，达到渗透压为280mOsmol/L～380mOsmol/L。
具体实施方式
实施例1
(一)配方如下
(二)制备方法如下
1)曲安奈德微粉化：将曲安奈德原料药置于气流粉碎机进行微粉化处理；粒度大小：曲安奈德微粉化后粒径小于15μm的粒子的含量大于90％，最大粒径不得超过50μm，细度合格后待用。
2)将处方量的复合助悬剂(按重量比，微晶纤维素:羧甲基纤维素钠＝89:11)溶解于去离子水(约占总去离子水的60％)中，采用高速匀质机，于12kr/min，高速剪切搅拌10分钟，制得A；
3)将处方量的吐温-80溶解于去离子水(约占总去离子水的10％)中，一部分用于分散处方量的曲安奈德，采用高速匀质机，于12kr/min，高速剪切10min，另一部分用于清洗高速匀质机，清洗液合并到曲安奈德分散液中，混合均匀，加热煮沸消泡后，降至室温，制得B；
4)将处方量的无水葡萄糖、苯扎氯铵、EDTA-2Na和1mL 0.1mol/L盐酸溶解于去离子水(约占总去离子水的20％)中，加入适量0.1mol/L盐酸，搅拌均匀，得C；
5)合并A和B，搅拌均匀后，加入C，调节pH至5.0，加去离子水至全量，5kr/min高速剪切搅拌10分钟；形成均匀的混合溶液。
6)半成品质量检查，合格后待灌装；
7)分装。
实施例2
(一)配方如下
(二)制备方法：同实施例1。
实施例3
(一)配方如下
(二)制备方法：同实施例1。
实施例4
(一)配方如下
(二)制备方法：同实施例1。
实施例5
(一)配方如下
(二)制备方法：同实施例1。
实施例6
1、配方如下
2、制备方法：同实施例1。
3、复合助悬剂含量对曲安奈德鼻喷雾剂的影响
用具塞量筒量取供试品50mL，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬液的起始高度H0，静置3小时，记下混悬液的最终高度H，按下式计算：
沉降体积比＝H/H0
沉降体积比值在0-1之间，越接近1，表明混悬态越稳定，并且2010年版药典规定鼻喷雾剂沉降体积比不得小于0.9。试验结果如表1所示：
表1 沉降体积比结果
由表1沉降体积比试验结果可知，复合助悬剂用量0.5-2.0％时均未发生沉降，助悬效果极好。
4、曲安奈德鼻喷雾剂粘度值的测定
配方如表1，因为复合助悬剂具有触变性，复合助悬剂可以在低浓度下形成有一定屈服值的触变凝胶。当对胶体施加剪切力时，颗粒分散排列开使相应的阻力减少从而增加流动性。若采用固定流速的粘度测量方法，不能准确反应药液的触变性的特点，因此选择旋转粘度计在不同转速测定复合助悬剂用量为1.25％时样品的粘度值。同时比较鼻喷雾剂振摇前和振摇后粘度值的变化，粘度数据如表2和表3所示。
表2 振摇前粘度数据
表3 振摇后粘度数据
由表2和表3粘度数据可知，本发明制得的制品振摇前粘度较大，固体颗粒形成网状结构，增加货架期的药物稳定性，提高药物使用安全性；振摇后粘度较小，流动性增加，有利于药液喷出，便于临床使用。
本发明制得的制品为含有曲安奈德微粒的触变性水混悬液体制剂，贮藏于有定量阀门系统的密封容器中，振摇后形成乳白色混悬液。揿压阀门，药液即呈雾状喷出，便于临床使用。

Claims (8)

1.一种具有触变性的曲安奈德鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于：所述的曲安奈德鼻喷雾剂具有触变性，渗透压为280mOsmol/L~380mOsmol/L；方法如下：
1）曲安奈德微粉化：将曲安奈德原料药置于气流粉碎机进行微粉化处理；粒度大小：曲安奈德微粉化后，粒径小于15μm的粒子含量大于90%，最大粒径小于50μm，细度合格后待用；
2）将处方量的复合助悬剂溶解于部分去离子水中，分散后用高速匀质机，于12kr/min下，高速剪切搅拌10 分钟，制得A；
3）将处方量的润湿剂溶解于部分去离子水中，加入处方量曲安奈德，分散后用高速匀质机，于12kr/min下，高速剪切10min，混合液加热煮沸消泡后，降至室温，制得B；
4）将处方量的渗透压调节剂、防腐剂、络合剂和适量pH调节剂溶解于部分去离子水中，搅拌均匀，得C；
5）合并A、B、C，搅拌均匀后，调节pH至4.5-5.5，加入剩余的去离子水，采用高速匀质机，于5kr/min下，高速剪切搅拌10分钟，形成均匀的混合溶液；
按重量百分比组成为，0.01-0.1%曲安奈德、0.5-2.0%复合助悬剂、0.005-0.01%润湿剂、4-6%渗透压调节剂、0.010-0.025%防腐剂、0.001-0.05%络合剂、使体系pH保持在4.5-5.5的pH调节剂和余量去离子水；所述的曲安奈德鼻喷雾剂具有触变性；所述的复合助悬剂由微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，按重量比95:5-60:40组成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的复合助悬剂由微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，按重量比89:11组成。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的润湿剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类化合物为吐温-80。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的渗透压调节剂为无水葡萄糖。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的防腐剂是苯扎氯铵。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的络合剂为乙二胺四乙酸二钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸三钠、氢氧化钠、盐酸中的一种或二种以上的组成。
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