CN104352453A - 注射用盐酸索他洛尔 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学药物制剂领域，具体涉及一种注射用盐酸索他洛尔粉针剂及其制备方法。本发明的盐酸索他洛尔粉针剂，由盐酸索他洛尔、壳聚糖纳米粒以及PH调节剂组成，所采用的壳聚糖纳米粒能够明显缩短盐酸索他洛尔的复溶时间，改善了其在注射剂中的溶解速度，具有复溶效果好，质量更稳定，安全更可靠，运输方便，适用于工业化生产等优点。

Description

注射用盐酸索他洛尔

技术领域：

本发明涉及一种注射用盐酸索他洛尔粉针剂，属化学药物制剂领域。

背景技术：

盐酸索他洛尔化学名称为：(RS)·4·(1·羟基·2·异丙胺基乙基)甲磺酰苯胺盐酸盐。属II类抗心律失常药(β肾上腺素受体阻滞)，并兼有III类抗心律失常药物的作用(延长动作电位时程的药物)，具有作用强、抗心律失常治疗适用范围广、副作用小等优点，索他洛尔兼有延长心房、心室不应期，减慢房室传导、阻滞房室旁道的前向和逆向传导，因此索他洛尔对各种原因引起的室上性心动过速均有效，其β阻滞剂作用可使室上性心速减慢，临床上适用于各种危及生命的室性快速性心律失常。

目前以盐酸索他洛尔为原料的制剂有盐酸索他洛尔片，盐酸索他洛尔注射液及注射用盐酸索他洛尔冻干粉针。临床实践显示，口服剂型索他洛尔片，起效速度相对较慢，而且需要水送服，因此不适合用于抢救危重病人；注射剂型盐酸索他洛尔注射液虽然起效快，但因在生产过程中需要经过高温灭菌，会使其产品在保质期内有部分降解，导致有关物质升高，有关物质和可溶性微粒超标，存在一定的安全隐患，同时采用静脉推注的方式给药，时间较长，用药不便。

随着冻干技术在药物领域的成熟，其越来越受关注，它在无氧真空状态下制成，因此药品不会被氧化，污染机会减少，冻干粉针剂在使用前需要用适当溶剂复溶，然后用于肌注或静滴，但是冻干粉针在使用过程中，对临床配制和输液时间具有严格的限制，并且在制造冻干粉针的预冻过程中，药液浓度越来越高，冻实后冰面中心处浓度最高，冻干固化时中心受到挤压形成中间突起的硬盖致使冻干后复溶时间延长，复溶效果不好，给临床用药带来一定的安全隐患。

中国专利申请公布号CN1481786A(申请公开日2004年3月17日)公开了注射用盐酸索他洛尔及其制备方法，该冻干粉针剂由活性成分盐酸索他洛尔、冻干支持剂和pH缓冲剂组成，所述冻干支持剂选自右旋糖酐40、甘露糖、氯化钠、乳糖。

通过实验我们发现将盐酸索他洛尔与适量赋形剂，比如甘露糖、右旋糖酐、聚乙二醇等加适量注射用水溶解配成溶液，产品复溶效果不好，特别是复溶时间较长，因此在实际应用中不适于抢救危重病人。

发明内容：

本发明的目的是针对上述不足，提供一种复溶效果好，特别是复溶时间短的注射用盐酸索他洛尔无菌分装粉针剂。通过本发明所采用的方法得到的盐酸索他洛尔无菌分装粉针剂复溶时间明显短于其他赋形剂的盐酸索他洛尔粉针剂，因此方便临床使用，经检测所获得的盐酸洛尔粉针剂可见异物、不溶性微粒均符合有关规定。

发明人在经过大量实验后，发现盐酸索他洛尔药液的pH值、赋形剂的种类与用量均会影响产品的复溶性及稳定性，但是意外的发现使用壳聚糖纳米粒作为支持剂，能够明显缩短主药物的复溶时间，产品的复溶效果优于其他常用的乳糖、甘露醇、葡糖糖、山梨醇、蔗糖等赋形剂，最终产品的可见异物、澄清度和不溶性微粒检查均符合中国药典2010版规定。

本发明的注射用盐酸索他洛尔由盐酸索他洛尔、壳聚糖纳米粒、PH值调节剂组成，其中以质量比计，盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶2.0-8.0，优选为盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶2.5-3.5，最优选为盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶3.0。

所述适量PH调节剂选自磷酸、枸橼酸、酒石酸和各种酸性氨基酸中的一种或多种，优选为磷酸和/或枸橼酸。

本发明的另一目的是提供一种比较完善的注射用盐酸索他洛尔粉针剂的制备工艺，其具体步骤如下：

a、壳聚糖纳米粒的制备：

(1)将相对分子质量在5-7万之间的壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

(2)称取80g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/L乙酸水溶液35L，磁力搅拌至壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸水溶液；

(3)用0.5％NaOH调节pH＝6.0；

(4)搅拌下加入1％三聚磷酸钠溶液1600g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖∶三聚磷酸钠质量比为5∶1，通过阴阳离子的互相作用形成含有乙酸的壳聚糖纳米粒胶体溶液；

(5)将步骤(4)的壳聚糖纳米粒溶液0-4℃高速离心40分钟，收集下层沉淀，用纯水洗涤2次后，冷却后真空干燥即得；

b、盐酸索他洛尔无菌粉末制备：

(1)量取总体积60％的注射用水，缓慢加入处方量的壳聚糖纳米粒，搅拌至溶解；

(2)称取盐酸索他洛尔1份，然后加入总液量30％的注射用水，搅拌使溶解，以重量比体积计，加入总体积的0.15％克/升的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，与(1)中壳聚糖纳米粒溶液混合；

(3)补加注射用水至配制总量，并循环过滤20-30分钟，取样测药液pH值及主药盐酸索他洛尔含量。用适量pH调节剂调节pH值为：4.5-6.0，用0.22μm滤膜过滤；

(4)将(3)中所得精滤药液经低温喷雾干燥得无菌粉末，灌装，全压塞，轧盖。

本发明所得到的壳聚糖纳米颗粒水分低于1.5％，粒径≤100nm。无菌粉末制备过程采用低温喷雾干燥技术，进料温度控制在25-40℃，进风温度在40-60℃范围之内，排风温度为25-45℃，压缩空气压力为4-6kg/cm²，将其制成无菌分装粉针剂，经实验验证复溶时间短，复溶效果好，既克服了片剂型制剂的，口服、吸收、起效较慢的缺点，又克服了注射液因经高温灭菌使其在保质期内不稳定的缺点，适用于各种危及生命的室性快速性心律失常等，具有作用强、适用范围广、副作用小、性能稳定、安全可靠等优点，本发明相对于现有技术所得产品复溶时间短，并且复溶效果和稳定性更好，适于长期储存。

由具体实施例中表1的加速试验(40℃±3℃，相对湿度为75％±5％)数据可见，与现有技术公开的产品相比，本发明的盐酸索他洛尔分装粉针剂在12个月的加速试验中复溶时间少于2min，复溶效果好，主要成分稳定，其澄清度、可见异物、不溶性微粒均显示合格，有关物质的含量小于0.20％；对比例1-3的盐酸索他洛尔分装粉针剂的复溶时间明显大于2min，可见异物和不溶性微粒自0个月就不合格，澄清度在第6个月时也不合格；而且有关物质也明显高于实施例组，对比例4、5第12个月的复溶时间分别为4.6min和5.4min明显高于实施例组；表2的长期试验(25℃±2℃，相对湿度60％±5％)可以看出，本发明的盐酸索他洛尔分装粉针剂在12个月的长期试验中复溶时间小于2min，而且复溶效果稳定，其澄清度、可见异物、不溶性微粒均显示合格，有关物质的含量小于0.20％；对比例1在盐酸索他洛尔分装粉针剂在6个月可见异物和不溶性微粒均不合格，对比例2-3的盐酸索他洛尔分装粉针剂的可见异物和不溶性微粒自第3个月就不合格，而且有关物质比实施例组高，对比例1-3的复溶时间明显大于实施例组，对比例4、5虽然最终的可见异物和不溶性微粒合格，但第十二个月的复溶时间分别为4.4min和5.5min。以上这些结果说明，本发明的盐酸索他洛尔分装粉针剂能迅速溶解，溶解后的溶液可见异物、澄清度和不溶性微粒检查均符合中国药典2010版要求，产品质量更加稳定，有效期内有关物质稳定，可见异物等检查均符合要求，优于现有技术报道的其他产品。具体结果见表1和表2：

具体实施方式：

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。

实施例1：

各原料配比：

制备工艺如下制备工艺如下：

(1)量取1200ml的注射用水，缓慢加入80g壳聚糖纳米粒，搅拌至溶解；

(2)称取盐酸索他洛尔40g，然后加入600ml的注射用水，搅拌使溶解，以重量比体积计，加入总体积的0.15％克/升的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，与(1)中壳聚糖纳米粒溶液混合；

(3)补加注射用水至2000ml，并循环过滤20-30分钟，脱色过滤至料液澄清，用适量枸橼酸调节pH值为5.0，用0.22μm滤膜过滤；

(4)将(3)中所得精滤药液经低温喷雾干燥得无菌粉末，灌装，全压塞，轧盖，经质检合格后包装，即得。

实施例2：

各原料配比：

制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。

实施例3：

各原料配比：

制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。

实施例4：

各原料配比：

制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。

实施例5：

各原料配比：

制备工艺除辅料及用量不同外，其他与实施例1基本相同。

对比例1：

制备工艺如下制备工艺如下：

(1)量取1200ml的注射用水，缓慢加入20g的甘露醇，搅拌至溶解；

(2)称取盐酸索他洛尔40g，然后加入600ml的注射用水，搅拌使溶解，以重量比体积计，加入总体积的0.15％克/升的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，与(1)中含有甘露糖的溶液混合；

(3)补加注射用水至2000ml，并循环过滤20-30分钟，取样测药液pH值及主药盐酸索他洛尔含量。用适量盐酸调节pH值为5.0，用0.22μm滤膜过滤；

(4)将(3)中所得精滤药液经低温喷雾干燥得无菌粉末，灌装，全压塞，轧盖，经质检合格后包装，即得。

对比例2：

制备工艺除原料及用量不同外，其它与对比例1基本相同。

对比例3：

制备工艺除原料及用量不同外，其它与对比例1基本相同。

对比例4：

制备工艺除原料及用量不同外，其它与对比例1基本相同。

对比例5：

制备工艺除原料及用量不同外，其它与对比例1基本相同。

验证实施例：

依据2010版《中国药典》第二部原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行检测。加速试验和长期试验分别见表1和表2。

表1 加速试验对盐酸索他洛尔无菌分装粉针剂的影响

[注]：复溶时间测定方法：分别取实施例1-5以及对比例1-5的粉针剂，揭开瓶盖塑料顶，用注射器从瓶塞穿刺注入3ml注射用水，用秒表记录复溶时间，每批样品测试5次，然后取平均值。

表2 长期试验对盐酸索他洛尔无菌分装粉针剂的影响

[注]：复溶时间测定方法：分别取实施例1-5以及对比例1-5的粉针剂，揭开瓶盖塑料顶，用注射器从瓶塞穿刺注入3ml注射用水，用秒表记录复溶时间，每批样品测试5次，然后取平均值。

Claims (5)

1.一种注射用盐酸索他洛尔无菌粉末，其特征在于，它由以下组分组成：盐酸索他洛尔、壳聚糖纳米粒和PH调节剂；以质量比计，盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶2.0-8.0。

2.如权利要求1所述的注射用盐酸索他洛尔无菌粉末，其特征在于，以质量比计，盐酸索他洛尔∶壳聚糖纳米粒＝1∶2.5-3.5。

3.如权利要求1所述的注射用盐酸索他洛尔无菌粉末，其特征在于，所述的PH调节剂选自磷酸、枸橼酸、酒石酸和各种酸性氨基酸中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的注射用盐酸索他洛尔无菌粉末，其特征在于，所述的PH调节剂选自磷酸和/或枸橼酸。

5.如权利要求1所述的注射用盐酸索他洛尔无菌粉末，其特征在于，包括如下步骤：

a、壳聚糖纳米粒的制备：

(1)将相对分子质量在5-7万之间的壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

(2)称取80g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/L乙酸水溶液35L，磁力搅拌至壳聚糖完全溶解，得壳聚糖乙酸水溶液；

(3)用0.5％NaOH调节pH＝6.0；

(4)搅拌下加入1％三聚磷酸钠溶液1600g至壳聚糖乙酸水溶液中，使壳聚糖：三聚磷酸钠质量比为5∶1，通过阴阳离子的互相作用形成含有乙酸的壳聚糖纳米粒胶体溶液；

(5)将步骤(4)的壳聚糖纳米粒溶液0-4℃高速离心40分钟，收集下层沉淀，用纯水洗涤2次后，冷却后真空干燥即得；

b、盐酸索他洛尔无菌粉末制备：

(1)量取总体积60％的注射用水，缓慢加入处方量的壳聚糖纳米粒，搅拌至溶解；

(2)称取盐酸索他洛尔1份，然后加入总液量30％的注射用水，搅拌使溶解，以重量比体积计，加入总体积0.15％克/升的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，与(1)中壳聚糖纳米粒溶液混合；

(3)补加注射用水至配制总量，并循环过滤20-30分钟，用适量pH调节剂调节pH值为：4.5-6.0，用0.22μm滤膜过滤；

(4)将(3)中所得精滤药液经低温喷雾干燥得无菌粉末，灌装，全压塞，轧盖。