CN105616353A - 一种用于阴道给药的温敏型两性霉素b纳米凝胶泡沫剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，是两性霉素B的一种新剂型，涉及到载两性霉素B纳米粒的温敏凝胶泡沫剂。该制剂由抗真菌药物两性霉素B、稳定剂磷脂和温敏性基质材料泊洛沙姆组成。其中，两性霉素B以纳米粒形式分散于介质中，稳定剂磷脂可防止两性霉素B纳米粒在放置过程中聚集，温敏性基质材料泊洛沙姆使制剂在室温下为液态，在体温时可转变为半固态，此外，泊洛沙姆还兼具发泡剂的功能。本制剂使用方便，能在阴道内均匀分布，有着很好的应用前景。

Description

一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及温敏凝胶泡沫剂，具体涉及一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂及其制备方法。

背景技术

念珠菌性阴道炎，是妇科门诊中的常见病和多发病，尤其多见于孕期妇女及服用过较大剂量雌激素的患者。在该类疾病的治疗中，患处直接给药能取得较高的局部浓度，降低全身毒副作用，是理想的给药方式。目前常用的阴道给药剂型有栓剂、片剂类固体剂型，软膏、凝胶类半固体制剂和洗剂、喷雾剂类溶液剂。固体制剂使用时异物感较强，且该类制剂需要阴道分泌液将其溶解和分散，故易出现分散不均匀的问题；半固体制剂常需借助器具将其送入阴道内，附着性好，但面对阴道多褶皱的结构仍会出现较多用药死角；溶液型制剂流动性好，能和阴道粘膜褶皱充分接触，但极易出现滴漏问题，从而导致药物流失，疗效不佳。针对上述问题，开发顺应性好，阴道内分布均匀和粘附性好的制剂对阴道疾病的治疗极有意义。

两性霉素B属多烯类广谱抗真菌抗生素，其作用机制是与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，在细胞膜上形成微孔，使细胞内物质外渗而导致真菌死亡。它在临床已使用了近半个世纪，但其耐药菌株仍少见。与其它常用的唑类药物(如氟康唑和伊曲康唑)相比，白色念珠菌对两性霉素B的敏感度更高。因此，对于难治性的阴道念珠菌性真菌感染，两性霉素B有较好的疗效。

两性霉素B水溶性极差，在水中几乎不溶。临床上使用脱氧胆酸钠对其增溶，但该溶液稳定性不佳，尤其是在酸性环境下，脱氧胆酸钠会转化为溶解度较低的脱氧胆酸而失去增溶能力。若直接使用两性霉素B粉末，因溶解性的制约将不利于其药效的发挥。

通过高压均质手段将两性霉素B制备成纳米混悬液，能提高溶解性。但纳米混悬液粒径较小，极易发生颗粒的聚集和沉降，从而降低药物疗效。加入磷脂有助于两性霉素B纳米混悬液的稳定。

温敏凝胶剂是由温度敏感型高分子聚合物构成，通过调节聚合物的比例，可使该类高分子聚合物溶液在室温下保持液态，在体温时转变为半固态。该特点使其在阴道给药方面具有独特的优势，给药时为液体状态，流动性好，能和阴道粘膜褶皱充分接触；在体温下转化为半固体，附着性好，防止药物流失。其中，应用广泛最的温度敏感型高分子聚合物是泊洛沙姆。

现有的许多泡沫剂需加入抛射剂(如二氯二氟甲烷)来达到起泡效果，易造成环境污染又增加了产品的制作难度。泊洛沙姆本身具有表面活性作用，因此具有良好的发泡性能。将其代替常规的抛射剂，结合简单的手压泡沫泵，即可形成丰富泡沫，简单易行，安全环保，具有极大的优势。

同时利用泊洛沙姆温敏和发泡的性质，制备温敏凝胶泡沫剂用于阴道给药。与普通凝胶剂相比，室温下为液体状态，易于配置，流动性好便于灌装，药物含量均匀，液体状态也便于阴道给药；给药时，通过手压泡沫泵在阴道内产生膨胀的泡沫，能更好地与阴道粘膜褶皱处接触，增加用药面积；然后通过温敏作用，泡沫凝胶固化，成为多孔的半固体状态，避免了泡沫破裂液化导致的药物流失，有效维持阴道内药物浓度，更有利于药效的发挥。

综合检索文献，泊洛沙姆虽为常用的温敏凝胶基质，但利用其载纳米药物两性霉素B并以泡沫剂形式给药的研究尚未见相关报道。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种新的用于阴道给药的制剂，利用温敏凝胶载两性霉素B纳米粒，并通过泡沫泵将制剂以泡沫的形式给药，增加药物与患处的接触面积。

本发明的另一目的是提供一种制备所述制剂的方法。

本发明所提供的两性霉素B温敏纳米凝胶泡沫剂由粒径为50～800nm的两性霉素B、温敏性凝胶材料、稳定剂和水或缓冲液组成。本发明优选温敏性凝胶基质材料为泊洛沙姆，优选稳定剂为磷脂。

本发明中，所述的制剂在＞30℃且≤37℃的某个温度点可由液态转变为半固态。

本发明中，两性霉素B以纳米粒形式混悬于介质中，其粒径在50～800nm之间，含量为0.01％～10％。

本发明中，所述的泊洛沙姆分子中聚氧乙烯含量不低于60％，平均分子量介于5000～16000之间，在制剂中所占的质量体积分数在15％～40％之间。

所述的泊洛沙姆407(Poloxamer407)是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液具有热敏凝胶性质，在低于某个温度点时为液态，当达到或高于某个温度点时即形成半固体凝胶，且该种变化是可逆的。

本发明中，可在含有泊洛沙姆407的基础上再添加泊洛沙姆188，含量为0.1～10％。

本发明中，稳定剂磷脂可以为二肉豆蔻磷脂酰胆碱、二肉豆蔻磷脂酰甘油、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或几种，含量为0.01％～10％。

本发明中，分散介质为水或具有适宜pH和渗透压的缓冲溶液；其中，缓冲溶液为pH3～7的柠檬酸缓冲液、醋酸盐缓冲液或pH6～9的磷酸盐缓冲液。

本发明制剂通过以下方法制备：

将处方量的两性霉素B和磷脂分散于适量纯水或缓冲液中，通过高速剪切和高压均质制备两性霉素B的纳米混悬液，再加入泊洛沙姆，待其溶解后补加纯水或缓冲液至适量，搅拌使之均匀，分装至手压泡沫瓶即得，其包含的步骤如下：

(1)在纯水或缓冲液中加入两性霉素B和磷脂，高速剪切仪1000～10000rpm剪切1～30min；

(2)再于100～3000bar高压均质1～30min；

(3)在上述混合物中分散泊洛沙姆，待其溶解后补加纯水或缓冲液至适量，搅拌使之均匀，分装至手压泡沫瓶即得。

本发明利用泊洛沙姆的温敏性和发泡性，通过手压泡沫泵实现该制剂泡沫形式的给药；在室温下，手压泵使得液态的制剂转化为细密的泡沫，使药物和阴道粘膜褶皱处充分接触，有利于药效的发挥；制剂在阴道内的体温环境中能够形成半固体凝胶，从而能滞留在阴道内，避免了滴漏现象。

本发明通过高速剪切和高压均质方法降低了难溶性药物两性霉素B的粒径，并增添磷脂来保持两性霉素B纳米粒的稳定。终产品在30℃，65％RH±5％RH条件放样6个月，两性霉素B纳米粒子的稳定性良好，无明显聚集和沉降现象(如表1所示)。这对保证药效的稳定发挥极为重要。

表1：制剂中两性霉素B纳米粒的粒径随时间变化情况

本发明提供的制剂具有以下特点：

(1)具有可逆的温敏特性，室温下液体状态方便给药，进入阴道后，在体温下迅速转化为半固体状态，从而实现阴道内较长时间的滞留；

(2)制剂以泡沫状态在阴道内扩散，与普通凝胶相比，接触面积大，更有利于药物的分散均匀；

(3)两性霉素B以纳米粒形式混悬于凝胶中，较小的粒径有助于溶解性的提高也有助于药物的透膜吸收；

(4)制剂中各成分和人体的相容性好，安全性高。

具体实施方式

实施例1

处方中各组分的质量体积浓度为：

两性霉素B0.5％

二肉豆蔻磷脂酰胆碱0.005％

泊洛沙姆40720％

泊洛沙姆1883％

醋酸钠1.8％

冰醋酸1％

工艺：根据上述处方，称取相应量的醋酸钠和冰醋酸配制pH为4.5的醋酸缓冲液，称取50mg二肉豆蔻磷脂酰胆碱溶于500～700ml的缓冲液中，加入处方量的两性霉素B，3000rpm高速剪切10min，2000bar高压均质10min；按处方称取泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，均匀分散于两性霉素B混悬液中，在4℃放置24h，待其溶解后，加缓冲液至1000ml，灌装入手动泡沫瓶中，即得。该实施例的凝胶化温度约为32-35℃。

实施例2

处方中各组分的质量体积浓度为：

两性霉素B0.5％

氢化大豆卵磷脂0.02％

泊洛沙姆40725％

泊洛沙姆1885％

工艺：根据上述处方，以纯化水为分散介质，实验实施过程同实施例1，该实施例的凝胶化温度约为30-35℃。

实施例3

处方中各组分的质量体积浓度为：

两性霉素B0.5％

二肉豆蔻磷脂酰甘油0.005％

泊洛沙姆40720％

泊洛沙姆1883％

工艺：根据上述处方，以纯化水为分散介质，实验实施过程同实施例₁，该实施例的凝胶化温度约为32-35℃。

实施例4

处方中各组分的质量体积浓度为：

两性霉素B0.5％

蛋黄卵磷脂0.05％

泊洛沙姆40720％

泊洛沙姆1883％

磷酸二氢钠2.4％

工艺：根据上述处方，称取相应量的磷酸二氢钠溶于1000ml水中，加适量氢氧化钠调节pH为5.0，其余实施过程同实施例1，该实施例的凝胶化温度约为32-35℃。

实施例5

处方中各组分的质量体积浓度为：

两性霉素B0.5％

大豆卵磷脂0.1％

泊洛沙姆40720％

泊洛沙姆1883％

工艺：根据上述处方，以纯化水为分散介质，实验实施过程同实施例1，该实施例的凝胶化温度约为32-35℃。

Claims (10)

1.一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，由抗真菌药物两性霉素B、稳定剂磷脂和温敏性基质材料泊洛沙姆组成。

2.按权利要求1所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，所述的制剂在＞30℃且≤37℃的某个温度点由液态变为半固态。

3.按权利要求1所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，两性霉素B纳米粒的粒径在50～800nm范围内，在制剂中所占的质量体积分数在0.01％～10％之间。

4.按权利要求1所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，稳定剂磷脂可以为二肉豆蔻磷脂酰胆碱、二肉豆蔻磷脂酰甘油、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或几种的混合物，在制剂中所占的质量体积分数在0.01％～10％之间。

5.按权利要求1所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，通过手压泡沫泵发生装置即可产生泡沫，无需加入抛射剂。

6.按权利要求1所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆407(Poloxamer407)，在制剂中所占的质量体积分数在15％～40％之间。

7.按权利要求1所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，所述的制剂中还添加泊洛沙姆188(Poloxamer188)，在制剂中所占的质量体积分数在0.1％～10％之间。

8.按权利要求1所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B纳米凝胶泡沫剂，其特征在于，所述制剂中以纯水为分散介质，或以具有适宜pH值和渗透压的缓冲液为分散介质。

9.按权利要求8所述的一种用于阴道给药的温敏型两性霉素B凝胶泡沫剂，其特征在于，所述缓冲液是pH3～7的柠檬酸缓冲液、醋酸盐缓冲液或pH6～9的磷酸盐缓冲液。

10.一种制备权利要求1所述制剂的方法，其特征在于，包括步骤：

(1)在纯水或缓冲液中加入两性霉素B和磷脂，高速剪切仪1000～10000rpm剪切1～30min；

(2)再于100～3000bar高压均质1～30min；

(3)在上述混合物中分散泊洛沙姆，待其溶解后补加纯水或缓冲液至适量，搅拌使之均匀，分装至手压泡沫瓶即得。