CN104027299A - 一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用。该温度敏感型凝胶制剂由以下按重量百分比计的组分组成：药物0.02～3％，增溶剂0.05～15％，凝胶基质5～50％，生物粘附剂0～15％，防腐剂0.001～2％，其它附加剂0～10％，余量为溶剂。本发明的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，可通过调整处方组成调节胶凝温度，并控制药物释放速度与程度，在体外能有效抑制念珠菌生长，可用于皮肤，或眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道黏膜给药。本发明的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，具有明显的缓释与生物粘附性能，可延长药物与感染部位的作用时间，实现长效治疗，降低剂量与毒副作用，提高患者顺应性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种温度敏感型凝胶及其制备方法，更为具体而言，涉及一种具有生物粘附性的温度敏感型凝胶制剂及其制备方法，特别涉及一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用。
背景技术
伊曲康唑(Itraconazole，ITZ)，化学名：(±)-1-仲丁基-4-[4-[4-[4-[[(2R*，4S*)2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-△2-1,2,4-三氮唑-5-酮，分子式为C35H38Cl2N8O4，结构式如下：
伊曲康唑(ITZ)是一种脂溶性三唑类广谱抗真菌药，不溶于水，分子结构中有3个手性中心，是由4种异构体按1:1:1:1组成的消旋体混合物。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似，通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用。
1992年9月，伊曲康唑胶囊获美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，次年在我国上市。口服液、注射液分别于1997年和1999年在美国上市，并于2003-2004年进入中国市场。伊曲康唑广泛运用于治疗真菌感染型疾病，主要治疗系统性深部真菌感染以及妇科、皮肤科、眼科等局部浅表真菌感染，包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等。但FDA近日发出警告，伊曲康唑可引起充血性心力衰竭(congestive heartfailure,CHF)；此外还可能导致严重的肝功能损害、肝衰竭甚至致死。
伊曲康唑胶囊剂已广泛应用于浅表性真菌感染，但其吸收不规则和血药浓度不稳定的缺点限制了药物进一步的临床应用。口服液和静脉注射液均是含伊曲康唑的羟丙基-β-环糊精包合物的制剂，加入羟丙基-β-环糊精可使药物水溶性显著增加，提高生物利用度。但是羟丙基-β-环糊精主要经过肾脏消除，所以对于严重肾功能障碍的患者，其消除时间会大幅延长，可能导致蓄积中毒。
如上所述，虽然伊曲康唑全身给药制剂也可实现局部真菌感染治疗，但其水溶性差，口服吸收不规则、生物利用度低，毒副作用大等不足限制了其应用。如局部给药治疗，则可克服这些不足，但目前上市的伊曲康唑制剂均为全身给药制剂，未见伊曲康唑局部给药制剂上市。在眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道等部位的黏膜或者皮肤等部位局部使用普通外用制剂时，药物易流失，直接影响疗效。将原位凝胶制剂应用于这些部位的局部治疗可有效地改善这种状况，延长药物在作用部位的滞留时间，实现药物的有效利用与长效。
目前研究的原位凝胶包括温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型、光敏感型等，其中温度敏感型原位凝胶根据材料相变温度为用药部位生理温度的原理而设计，影响此类制剂原位胶凝的生物因素较稳定易控制，因而研究较为广泛和成熟。
基于温度敏感型凝胶设计的给药系统应用范围较广，局部与全身给药均可使用。已公开的专利包括直肠给药(一种尼美舒利温度敏感水凝胶及其制备方法，CN102068404A)、眼部给药(一种妥布霉素眼用即型凝胶的滴眼液的制备方法，CN102949331A)、局部给药(一种热敏凝胶制剂及其制备方法，CN100381159C)、注射给药与口服给药(包载难溶性药物的含碳纳米管温敏型凝胶的制备和应用，CN103006546A)、鼻腔给药(一种治疗脑部疾病的鼻腔给药凝胶制剂，CN102283801A)、经皮给药(一种皮肤外用微乳温敏凝胶剂及其制法，CN102614107A)等多种给药途径。
伊曲康唑水溶性差，如何将其均匀地分散是外用制剂研制中存在的一个难点问题。目前有以泊洛沙姆为基质，研究伊曲康唑微乳温度敏感型凝胶的报道，研究通过将伊曲康唑首先制备成微乳，从而提高药物的溶解性能，再将温度敏感型凝胶结合应用于其中(伊曲康唑温敏微乳凝胶的研究，中国新药杂志，2013,22(16):1942-1947)。虽然该研究将微乳与原位凝胶设计相结合，但制备步骤繁琐，影响质量控制的因素较多，工业化生产难度大。目前未见伊曲康唑温度敏感型凝胶的专利，仅有个别专利(一种用于阴道给药的温敏原位凝胶制剂，CN102525884A；一种温度敏感的生物粘附性阴道用原位凝胶缓释制剂，CN101683316A)提及药物名，未见相关实施例，且制备方法为将药物以粉末形式混悬于凝胶基质中，仍难以解决难溶性伊曲康唑药物均匀分散的问题。
本发明将药物完全溶解后均匀分散于基质中，可提高制剂的含量均匀度及物理稳定性，且制备工艺简单，设备要求低，生产成本低，易于工业化生产。本发明所公开的伊曲康唑温度敏感型凝胶可以通过调整处方组成，改变制剂的胶凝温度介于17～37℃，经阴道模拟液、人工泪液、直肠模拟液稀释后，胶凝温度介于18～48℃，使其在多种用药部位的粘膜与皮肤温度下，均可在给药后快速胶凝，形成原位凝胶。且可以通过调整处方组成，来控制药物从凝胶中释放的速度与程度，具有较广泛的应用范围。体外抑菌实验表明所公开的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂与伊曲康唑原料药具有相同或更好的抑制真菌生长作用。
发明内容
为了克服伊曲康唑全身给药制剂在局部治疗临床应用中存在的吸收不稳定、毒副作用大的不足，本发明的首要目的在于提供一种局部使用的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，该凝胶制剂解决了药物溶解度低，不易分散均匀在局部给药制剂中的问题，使伊曲康唑能更好地应用于局部真菌感染的治疗。
本发明的另一目的在于提供上述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的制备方法。该方法制备工艺简单易行，所制备的凝胶剂质量稳定可控，适合于工业化生产。
本发明的再一目的在于提供上述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的应用。该伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂在外体抑菌试验中显示出与伊曲康唑原料药相同或更好的药效。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，所述温度敏感型凝胶制剂由以下按重量百分比计的组分组成：药物以伊曲康唑计为0.02～3％，增溶剂0.05～15％，凝胶基质5～50％，生物粘附剂0～15％，防腐剂0.001～2％，其它附加剂0～10％，余量为溶剂；
所述药物为伊曲康唑或盐酸伊曲康唑；
所述增溶剂为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、平平加O、普朗尼克(Pluronic)F108、普朗尼克L35、普朗尼克L64、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠、二乙二醇单乙基醚(Transcutol)、盐酸、冰醋酸、PEG400、PEG200、乙醇和二甲基亚砜中的至少一种；优选为吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油、平平加O、普朗尼克F108、普朗尼克L64、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、二乙二醇单乙基醚、冰醋酸、盐酸和PEG400中的至少一种；更加优选为普朗尼克F108、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、二乙二醇单乙基醚、冰醋酸和盐酸中的至少一种。
所述凝胶基质为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油磷酸钠盐、木聚糖、异丙基丙烯酰胺类聚合物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇/聚膦腈共聚物、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆908和聚乙烯醇中的至少一种；优选为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆908和聚乙烯醇中的至少一种，凝胶基质的重量百分比为12～45％；更加优选为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙烯醇中的至少一种。
所述生物粘附剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚卡波菲、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡拉胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；优选为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡拉胶、黄原胶、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；更加优选为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
所述防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、嘉兰丹(Glydant)、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞和蜂胶中的至少一种；优选为苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵、硫柳汞、嘉兰丹和醋酸苯汞中的至少一种，防腐剂的重量百分比为0.001～1.0％；更加优选为苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵和硫柳汞中的至少一种。
所述其它附加剂为pH调节剂、保湿剂、增稠剂、渗透促进剂和等渗调节剂中的至少一种；
所述pH值调节剂为醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸、酒石酸、磷酸、柠檬酸和氢氧化钠中的至少一种；优选为醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸、磷酸、柠檬酸和氢氧化钠中的至少一种。
所述保湿剂为丙二醇、丙三醇、丁二醇、己二醇和山梨醇中的至少一种；优选为丙二醇、丙三醇和山梨醇中的至少一种；
所述增稠剂为透明质酸及其钠盐、结冷胶中的至少一种；
所述渗透促进剂为月桂氮酮、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、尿素、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、柠檬烯、樟脑油、薄荷醇、冰片、桉树油(脑)、枫香油、醋酸乙酯、茴香酮和杜香萜烯中的至少一种；优选为月桂氮卓酮、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖豆蔻酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、司盘20和司盘80中的至少一种。
所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇和葡萄糖中的至少一种；
所述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂可以通过调整处方组成，改变制剂的胶凝温度介于17～37℃，经阴道模拟液、人工泪液、直肠模拟液稀释后，胶凝温度介于18～48℃，使其可在不同用药部位的粘膜与皮肤温度下，于给药后快速胶凝，形成原位凝胶。
上述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的制备方法，按照以下操作步骤：
(1)将药物溶解于增溶剂中得药物溶液；
(2)将凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂分别用溶剂溶胀、溶解后混匀，再将步骤(1)所制备的药物溶液与其混匀制得凝胶剂；或将凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂混合后分散在溶剂中制备混悬液，再加入骤(1)所制备的药物溶液混匀，待凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂均完全溶胀、溶解后制得凝胶剂。
上述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂在制备治疗真菌感染药物制剂中应用。
所述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂局部给药用于皮肤，或者眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道的黏膜。体外抑菌实验表明所公开的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂与伊曲康唑原料药具有相同或更好的抑制真菌生长作用。
本发明的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂显示出明显的缓释特性，可通过调整处方组成，来控制药物从凝胶中释放的速度与程度，使药物从凝胶制剂中分别于1.5-6h溶蚀释药达约50％，于4-10h溶蚀释药完全。所公开的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂可以通过调整处方组成，改变制剂的胶凝温度，使其可局部给药用于阴道、直肠、眼部、鼻腔、口腔等不同部位的粘膜或皮肤，在多种粘膜与皮肤等部位不同的生理温度下，于给药后快速胶凝，形成原位凝胶，治疗真菌感染。所公开的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂明显抑制念珠菌与质控菌的生长，与伊曲康唑原料药物的MIC50、MIC80、MIC90相比，多具有基本一致或更小的MIC范围。所公开的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的生物粘附与原位胶凝作用可使药物在局部给药部位滞留时间延长，与其缓释作用相结合，可进一步延长药物作用时间，实现长效，减少给药次数，提高局部作用药物生物利用度和疗效，增强患者的用药顺应性，并可减少用药剂量和避免口服制剂吸收造成的不良反应以及吸收不规律所致的疗效波动。
目前未见伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂上市与专利，本发明具有以下优势及有益效果：
(1)本发明设计的温度敏感型凝胶区别于普通凝胶制剂，具有原位胶凝特性，它在体外室温条件下为黏度很小的流体，较普通凝胶剂更利于局部尤其是腔道给药且更容易均匀分布，给药后因给药部位温度为制剂的胶凝温度，迅速转变为黏度极大的凝胶，粘附于生物膜表面，延长了药物与生物膜的接触时间，有助于药物抑制真菌作用的充分发挥。
(2)本发明设计的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，伊曲康唑完全溶解后均匀混合在凝胶制剂中，避免了粉末混合不易均匀分散的不足。
(3)本发明设计的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂随着凝胶基质的溶蚀而逐渐缓慢地释放药物，具有明显的缓释作用，制剂的流变学特性显示该凝胶剂具有较好的生物粘附作用，两者与制剂的原位胶凝特性结合，使药物与局部感染部位的作用时间进一步延长，并维持用药部位的药物浓度，可提高局部治疗的有效性并实现长效治疗，减少用药次数、增强顺应性。
(4)本发明设计的温度敏感型凝胶区别于黏度大的普通凝胶制剂，在室温下黏度小，有利于制剂的配制与分装。
(5)本发明的制剂工艺简单，制剂质量可控，设备要求低，易于大规模生产。
附图说明
图1为实施例5中伊曲康唑温度敏感型凝胶的溶蚀释药曲线。
图2为实施例8中伊曲康唑温度敏感型凝胶的溶蚀释药曲线。
图3为实施例25中伊曲康唑温度敏感型凝胶的溶蚀释药曲线。
图4为实施例27中伊曲康唑温度敏感型凝胶的溶蚀释药曲线。
图5为实施例34中伊曲康唑温度敏感型凝胶抑制白色念珠菌CA5的显微照片。A：ITZ(0.25μg/mL)；B：ITZ-GEL(0.25μg/mL)；C：BLANK-GEL；D：空白对照组。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
空白凝胶剂处方
制备工艺：将处方中的各种成分加入适量蒸馏水中均匀分散，于0～4℃下放置，待固体组分完全溶胀、溶解后，搅拌均匀，即为空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为18～37℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为25～48℃。
实施例2
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例1制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为28℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为36℃、35℃。
实施例3
凝胶剂处方
制备工艺：(1)伊曲康唑用二乙二醇单乙基醚HP溶解得药物溶液。(2)将处方中其它组分加入适量蒸馏水中均匀分散，于0～4℃下放置，待固体组分完全溶胀、溶解后，加入(1)所制得的药物溶液，搅拌均匀，即为伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂；或(2)将处方中其它组分加入适量蒸馏水中均匀分散，加入(1)所制得的药物溶液，混匀后于0～4℃下放置，待固体组分完全溶胀、溶解后，搅拌均匀，即为伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为28℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为36℃、35℃。
实施例4
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例1制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为26℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为34.5℃、33.4℃。
实施例5
凝胶剂处方
制备工艺：(1)伊曲康唑用二乙二醇单乙基醚HP与盐酸溶解得药物溶液。(2)将处方中其它组分加入适量蒸馏水中均匀分散，于0～4℃下放置，待固体组分完全溶胀、溶解后，加入(1)所制得的药物溶液，搅拌均匀，即为伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂；或(2)将处方中其它组分加入适量蒸馏水中均匀分散，加入(1)所制得的药物溶液，混匀后于0～4℃下放置，待固体组分完全溶胀、溶解后，搅拌均匀，即为伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.9℃、33.7℃。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂于4h溶蚀释药达40％，于8h溶蚀释药完全，体外溶蚀释药曲线见图1(图1A药物释放曲线，图1B凝胶溶蚀曲线)。
实施例6
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为28.0℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为36.0℃、33.9℃。
实施例7
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例1制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为25.7℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白凝胶的胶凝化温度分别为35.4℃、34.3℃。
实施例8
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.9℃、33.7℃。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂于2h溶蚀释药达40％，于4h溶蚀释药完全，体外溶蚀释药曲线见图2(图2A药物释放曲线，图2B凝胶溶蚀曲线)。
实施例9
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.9℃、33.7℃。
实施例10
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.9℃、33.7℃。
实施例11
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.9℃、33.7℃。
实施例12
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.9℃、33.7℃。
实施例13
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例1制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为27℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为35.8℃、33.8℃。
实施例14
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为36℃、33.8℃。
实施例15
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27.2℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.9℃、34.0℃。
实施例16
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为36℃、33.8℃。
实施例17
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例1制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为17.8℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为29℃、27.8℃。
实施例18
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为17.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为29℃、27.8℃。
实施例19
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例1制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为20.3℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为29.3℃、27.3℃。
实施例20
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为20.7℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为28.3℃、27.4℃。
实施例21
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例1制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为25.7℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为32.2℃、32.1℃。
实施例22
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为25.6℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为32.2℃、32℃。
实施例23
空白凝胶剂处方
制备工艺：将处方中的组分加入沙氏磷酸盐缓冲液中均匀分散，于0～4℃下放置，待固体组分完全溶胀、溶解后，搅拌均匀，即为空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为17～36℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白凝胶的胶凝化温度为18～39℃。
实施例24
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例18的制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为27.5℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟直肠液＝5:3(w/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为37℃、36.6℃、44.8℃。
实施例25
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺，将蒸馏水换成沙氏磷酸盐缓冲液制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为28.6℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟直肠液＝5:3(w/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为37℃、36℃、44.6℃。制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂于6h溶蚀释药达50％，于10h左右溶蚀释药完全，体外溶蚀释药曲线见图3(图3A药物释放曲线，图3B凝胶溶蚀曲线)。
实施例26
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例18制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为27.7℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为37.8℃、35.6℃。
实施例27
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺，将蒸馏水换成沙氏磷酸盐缓冲液制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为37℃、35℃。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂于2h溶蚀释药达50％，于8h左右溶蚀释药完全，体外溶蚀释药曲线见图4(图4A药物释放曲线，图4B凝胶溶蚀曲线)。
实施例28
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺，将蒸馏水换成沙氏磷酸盐缓冲液制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为37℃、35℃。
实施例29
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例3制备工艺，将蒸馏水换成沙氏磷酸盐缓冲液制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为27℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为37℃、35℃。
实施例30
空白凝胶剂处方
制备工艺：按实施例18制备工艺制备空白温度敏感型凝胶。所制备的空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度为25.6℃，分别按空白温度敏感型凝胶:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、空白温度敏感型凝胶:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，空白温度敏感型凝胶的胶凝化温度分别为35.8℃、33.8℃。
实施例31
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺，将蒸馏水换成沙氏磷酸盐缓冲液制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为26.0℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.0℃、34.9℃。
实施例32
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺，将蒸馏水换成沙氏磷酸盐缓冲液制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为26.0℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.0℃、34.9℃。
实施例33
凝胶剂处方
制备工艺：按实施例5制备工艺，将蒸馏水换成沙氏磷酸盐缓冲液制备伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂。所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度为25.8℃，分别按伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟阴道液＝6.7:1(w/v)、伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂:模拟泪液＝40:7(v/v)的比例混合稀释后，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝化温度分别为35.1℃、34.8℃。
实施例34
本实施例考察伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的体外抑菌作用，验证其对11株临床念珠菌及标准菌种的敏感性与标准药物的一致性。以实施例5所制备的伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂与原料药(纯度≥99.6％)为受试制剂，采用MTT微量稀释法，在体外考察伊曲康唑对白色念珠菌(6株，CA1-CA6)、近平滑念珠菌(4株，CP1-CP4)、热带念珠菌(1株，CT1)及1株质控菌近平滑念珠菌ATCC22019的抑菌效应，测定受试制剂对各真菌株的MIC50、MIC80、MIC90值。
伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的MIC50、MIC80、MIC90值见表1。结果显示，伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂明显抑制念珠菌与质控菌的生长，与原料药物的MIC50、MIC80、MIC90相比，多具有基本一致或更小的MIC范围，说明伊曲康唑制备成温度敏感型凝胶制剂后，制剂中的辅料及制备过程不影响伊曲康唑的抗真菌作用，且对药物的抑菌作用具有一定提高。伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂抑制白色念珠菌CA5的显微照片如图5所示，倒置显微镜见ITZ药物能使真菌的细胞膜发生变形，皱缩，真菌数量明显减少。
表1伊曲康唑温度敏感型凝胶体外抑制念珠菌的作用
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于：所述温度敏感型凝胶制剂由以下按重量百分比计的组分组成：药物以伊曲康唑计为0.02～3％，增溶剂0.05～15％，凝胶基质5～50％，生物粘附剂0～15％，防腐剂0.001～2％，其它附加剂0～10％，余量为溶剂；
所述药物为伊曲康唑或盐酸伊曲康唑；
所述增溶剂为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、平平加O、普朗尼克F108、普朗尼克L35、普朗尼克L64、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、牛磺胆酸钠、二乙二醇单乙基醚、盐酸、冰醋酸、PEG400、PEG200、乙醇和二甲基亚砜中的至少一种；
所述凝胶基质为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油磷酸钠盐、木聚糖、异丙基丙烯酰胺类聚合物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乳酸/聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇/聚膦腈共聚物、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚己内酯-聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆908和聚乙烯醇中的至少一种；
所述生物粘附剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚卡波菲、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡拉胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜尔胶、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；
所述防腐剂为苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞、嘉兰丹、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞和蜂胶中的至少一种；
所述其它附加剂为pH调节剂、保湿剂、增稠剂、渗透促进剂和等渗调节剂中的至少一种；
所述溶剂为水或缓冲盐溶液。
2.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于：所述增溶剂为吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油、平平加O、普朗尼克F108、普朗尼克L64、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、二乙二醇单乙基醚、冰醋酸、盐酸和PEG400中的至少一种；
所述凝胶基质为甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、泊洛沙姆908和聚乙烯醇中的至少一种，凝胶基质的重量百分比为12～45％；
所述生物粘附剂为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、卡拉胶、黄原胶、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；
所述防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵、硫柳汞、嘉兰丹和醋酸苯汞中的至少一种，防腐剂的重量百分比为0.001～1.0％；
所述pH值调节剂为醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸、酒石酸、磷酸、柠檬酸和氢氧化钠中的至少一种；所述保湿剂为丙二醇、丙三醇、丁二醇、己二醇和山梨醇中的至少一种；所述增稠剂为透明质酸及其钠盐、结冷胶中的至少一种；所述渗透促进剂为月桂氮酮、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、尿素、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、柠檬烯、樟脑油、薄荷醇、冰片、桉树油、枫香油、醋酸乙酯、茴香酮和杜香萜烯中的至少一种；所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇和葡萄糖中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于：所述增溶剂为普朗尼克F108、普朗尼克P94、十二烷基硫酸钠、二乙二醇单乙基醚、冰醋酸和盐酸中的至少一种；
所述凝胶基质为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸共聚物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和聚乙烯醇中的至少一种；
所述生物粘附剂为羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、果胶、壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；
所述防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类及其钠盐、苯扎氯铵和硫柳汞中的至少一种；
所述pH值调节剂为醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸、磷酸、柠檬酸和氢氧化钠中的至少一种；所述保湿剂为丙二醇、丙三醇和山梨醇中的至少一种；所述促渗透剂为月桂氮卓酮、肉豆蔻酸异丙酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖豆蔻酸酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、司盘20和司盘80中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂，其特征在于：所述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的胶凝温度介于17～37℃，经阴道模拟液、人工泪液、直肠模拟液稀释后，胶凝温度介于18～48℃。
5.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂的制备方法，其特征在于按照以下操作步骤：
(1)将药物溶解于增溶剂中得药物溶液；
(2)将凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂分别用溶剂溶胀、溶解后混匀，再将步骤(1)所制备的药物溶液与其混匀制得凝胶剂；或将凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂混合后分散在溶剂中制备混悬液，再加入骤(1)所制备的药物溶液混匀，待凝胶基质、生物粘附剂、防腐剂和其它附加剂均完全溶胀、溶解后制得凝胶剂。
6.根据权利要求1所述的一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂在制备治疗真菌感染药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂局部给药用于皮肤，或者眼部、鼻腔、口腔、直肠、阴道的黏膜。
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104027299A (zh) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104688536A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-06-10 | 常州制药厂有限公司 | 一种伊曲康唑制剂的制备方法 |
| CN105998301A (zh) * | 2016-05-31 | 2016-10-12 | 山东汉方生物科技有限公司 | 一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂及其制备方法 |
| CN106038515A (zh) * | 2016-04-27 | 2016-10-26 | 邬春艳 | 热敏感基质自发热经皮给药系统及其制备方法 |
| CN106265701A (zh) * | 2016-08-05 | 2017-01-04 | 西南大学 | 一种温敏型凝胶滴眼剂及其制备方法和应用 |
| CN108324688A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-07-27 | 苏州大学 | 苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂 |
| CN108403619A (zh) * | 2018-04-12 | 2018-08-17 | 浙江衢化医院（浙江省医疗健康集团衢州医院） | 一种治疗氢氟酸致皮肤烧伤的药物凝胶制剂 |
| CN109010263A (zh) * | 2018-10-10 | 2018-12-18 | 广州绿徽新材料研究院有限公司 | 一种超温度变化的可逆性液态-凝胶转换反向智能水凝胶及其制备方法 |
| CN109289095A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-01 | 淮海工学院 | 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法 |
| CN110755369A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-02-07 | 天津市保灵动物保健品有限公司 | 一种伊曲康唑软膏及其制备方法 |
| CN111072769A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-28 | 南京艾澜德生物科技有限公司 | 重组胶原蛋白及其医用水凝胶 |
| CN111346046A (zh) * | 2020-03-06 | 2020-06-30 | 安徽农业大学 | 一种含莫西菌素注射用缓释凝胶制剂及制备方法 |
| CN111437394A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-07-24 | 长春吉原生物科技有限公司 | 一种仿生粪便及其制备方法和应用 |
| CN111840212A (zh) * | 2020-06-18 | 2020-10-30 | 余祖功 | 一种非人类动物用乳头封闭剂及其制备方法 |
| CN112999335A (zh) * | 2021-02-26 | 2021-06-22 | 王利琼 | 一种用于女性阴道预防与治疗各种妇科炎症、抗hpv的缓释水凝胶的制备方法 |
| US11234999B2 (en) * | 2015-02-26 | 2022-02-01 | Fundació Institut D'investigació En Ciències De La Salut Germans Trias I Pujol | Topical composition for the treatment of mucosal lesions |
-
2014
- 2014-06-13 CN CN201410264983.XA patent/CN104027299A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SINEM YAPRAK KARAVANA ET AL.: ""A New In-Situ Gel Formulation of Itraconazole for Vaginal Administration"", 《PHARMACOLOGY & PHARMACY》 * |
| 李飞: ""伊曲康唑凝胶剂的研制"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》 * |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104688536A (zh) * | 2015-02-03 | 2015-06-10 | 常州制药厂有限公司 | 一种伊曲康唑制剂的制备方法 |
| US11234999B2 (en) * | 2015-02-26 | 2022-02-01 | Fundació Institut D'investigació En Ciències De La Salut Germans Trias I Pujol | Topical composition for the treatment of mucosal lesions |
| CN106038515A (zh) * | 2016-04-27 | 2016-10-26 | 邬春艳 | 热敏感基质自发热经皮给药系统及其制备方法 |
| CN105998301B (zh) * | 2016-05-31 | 2019-10-15 | 山东汉方生物科技有限公司 | 一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂及其制备方法 |
| CN105998301A (zh) * | 2016-05-31 | 2016-10-12 | 山东汉方生物科技有限公司 | 一种治疗结直肠炎的复方黄柏液灌肠剂及其制备方法 |
| CN106265701A (zh) * | 2016-08-05 | 2017-01-04 | 西南大学 | 一种温敏型凝胶滴眼剂及其制备方法和应用 |
| CN106265701B (zh) * | 2016-08-05 | 2019-01-15 | 西南大学 | 一种温敏型凝胶滴眼剂及其制备方法和应用 |
| CN108324688A (zh) * | 2018-04-11 | 2018-07-27 | 苏州大学 | 苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂 |
| CN108403619B (zh) * | 2018-04-12 | 2021-03-02 | 浙江衢化医院（浙江省医疗健康集团衢州医院） | 一种治疗氢氟酸致皮肤烧伤的药物凝胶制剂 |
| CN108403619A (zh) * | 2018-04-12 | 2018-08-17 | 浙江衢化医院（浙江省医疗健康集团衢州医院） | 一种治疗氢氟酸致皮肤烧伤的药物凝胶制剂 |
| CN109010263A (zh) * | 2018-10-10 | 2018-12-18 | 广州绿徽新材料研究院有限公司 | 一种超温度变化的可逆性液态-凝胶转换反向智能水凝胶及其制备方法 |
| CN109289095A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-01 | 淮海工学院 | 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法 |
| CN109289095B (zh) * | 2018-11-23 | 2021-03-26 | 淮海工学院 | 一种含盐酸利多卡因的肠镜凝胶剂及其制备方法 |
| CN110755369A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-02-07 | 天津市保灵动物保健品有限公司 | 一种伊曲康唑软膏及其制备方法 |
| CN111072769A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-28 | 南京艾澜德生物科技有限公司 | 重组胶原蛋白及其医用水凝胶 |
| CN111072769B (zh) * | 2019-11-05 | 2021-09-07 | 南京艾澜德生物科技有限公司 | 重组胶原蛋白及其医用水凝胶 |
| CN111346046A (zh) * | 2020-03-06 | 2020-06-30 | 安徽农业大学 | 一种含莫西菌素注射用缓释凝胶制剂及制备方法 |
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