CN106265489A - 一种含氨苯砜的凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含氨苯砜的凝胶制剂及其制备方法，属于药物新技术领域。该凝胶的有效成分是氨苯砜，是一种砜类抑菌剂，大剂量时显示杀菌作用，先前该药已在临床上用于治疗麻风病，后发现该药可用于治疗结节性痤疮。本发明所述的凝胶剂优选了促渗剂，使渗透性好、深部杀菌作用强、可清除深部痤疮，且使用方便、外观美观，易清洗，对皮肤无刺激。

Description

一种含氨苯砜的凝胶制剂及其制备方法
技术领域
本发明属药学凝胶制剂技术领域，具体涉及一种质量更稳定、可清除深部感染的氨苯砜凝胶制剂的制备方法。
背景技术
氨苯砜，其化学名称是：4,4'-磺酰基双苯胺，英文名称为Dapsone，分子式是C11H12N2O2S，分子量为248.31。其化学结构如下：
氨苯砜凝胶由艾尔健公司研发，其中5%规格于2006年获美国FDA批准，7.5%规格于2016年获美国FDA批准的用于治疗寻常性痤疮的药物，可有效清理痘，而且皮肤发红、干燥等副作用很轻。
ACZONE®（ACZONE®为本品的商品名，目前国内还没有上市销售，故无中文名称，下文均以ACZONE®表示本品的商品名）是近年来首个痤疮治疗抗菌素。
目前，关于用于痤疮治疗的氨苯砜制剂研究的专利很少，现有大部分专利主要涉及氨苯砜的抗麻风和疱疹作用，如专利CN200810138841.3，或化合物的制备方法，如专利CN201310611696.7。而治疗痤疮需要进行局部的用药，以减少全身的副作用，目前国内尚未有氨苯砜局部用制剂上市，而在美国上市销售的ACZONE®则具有两大明显不足：
一、凝胶的颗粒较大，患者顺应性较差；
二、该凝胶体外吸收不高，而局部用凝胶只有渗透进入皮肤，方有治疗作用。针对以上问题，中国专利CN201110324219.3中进行了氨苯砜凝胶制备与研究工作，专利CN201110324219.3亮点在于将原料药进行粉碎，再制备凝胶。但上述专利的配方、工艺并未解决体外吸收不高的问题，影响氨苯砜凝胶的疗效，降低了患者依从性。
发明内容
有鉴于此，本发明公开一种氨苯砜凝胶制剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)药液的制备
取处方量的原料药及增溶剂加至适量水中，置温水浴中加热并搅拌使其溶解；
(2)凝胶基质的制备
称取防腐剂加到适量溶剂中，水浴加热，搅拌使其溶解，再加入适量的保湿剂、促渗剂及剩余部分的水，然后将处方量的胶凝剂，搅拌下慢慢加入上述溶液，充分搅拌，使溶胀，分散均匀，制备成凝胶基质；
(3)凝胶的制备
将药液滴加到凝胶基质中，搅拌均匀后，分装即得。
本发明为患者提供质量稳定，疗效更好的氨苯砜凝胶。
本发明选用丙二醇、氮酮中的一种或两种的混合物作为促渗剂，增加皮肤通透性，可杀除深部真菌。
本发明选用胶凝剂为卡波姆、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物来调节凝胶的稠度，增加凝胶的稳定性。
具体实施方式
下面将通过以下的具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。可以更加具体的了解本发明，但本发明不局限于下述的实施例以及对比实施例。
本发明所述其他辅料与本文之前所述一致，不再做多余说明。
实施例：
此实施例的存在形式为凝胶剂。（以1000g量计）
制备工艺：
a）药液的制备：将吐温80（60g）及经粉碎过的处方中活性成分氨苯砜（50g）加入水（200g）中，置45℃水浴中加热使其溶解；
b）基质的制备：称取对羟基苯甲酸乙酯（3g）加到乙醇（20g）中，45℃水浴加热，使其溶解，再加入甘油（30g）、丙二醇（10g）及剩余部分的水（565g），然后将羟丙甲基纤维素（62g），在搅拌下慢慢加入上述溶液，充分搅拌，使溶胀，分散均匀，制备成凝胶基质；
c） 将药液滴加到凝胶基质中，搅拌均匀后，分装即得。
为了凸显本工艺的优点与可行性，我们将运用几个对比实施例与实施例进行平行比对。
对比实施例1：
此实施例的存在形式为凝胶剂。（以1000g量计）
制备工艺：
a）药液的制备：将经粉碎过的处方中活性成分氨苯砜（50g）加入水（200g）中，置45℃水浴中加热使其溶解；
b）基质的制备：称取对羟基苯甲酸乙酯（3g）加到乙醇（20g）中，45℃水浴加热，使其溶解，再加入甘油（30g）、丙二醇（10g）及剩余部分的水（575g），然后将羟丙甲基纤维素（62g），在搅拌下慢慢加入上述溶液，充分搅拌，使溶胀，分散均匀，制备成凝胶基质；
c）将药液滴加到凝胶基质中，搅拌均匀后，分装即得。
本对比实施例未加入增溶剂吐温80，用于与实施例对比体外透皮吸收、0天性质和加速条件下的稳定性。
对比实施例2：
此实施例的存在形式为凝胶剂。（以1000g量计）
制备工艺：
a）药液的制备：将吐温80（60g）及经粉碎过的处方中活性成分氨苯砜（50g）加入水（200g）中，置45℃水浴中加热使其溶解；
b）基质的制备：称取对羟基苯甲酸乙酯（3g）加到乙醇（20g）中，45℃水浴加热，使其溶解，再加入甘油（30g）及剩余部分的水（575g），然后将羟丙甲基纤维素（62g），在搅拌下慢慢加入上述溶液，充分搅拌，使溶胀，分散均匀，制备成凝胶基质；
c）将药液滴加到凝胶基质中，搅拌均匀后，分装即得。
本对比实施例未加入促渗剂丙二醇，用于与实施例对比体外透皮吸收、0天性质和加速条件下的稳定性。
对比实施例3：
此实施例的存在形式为凝胶剂。（以1000g量计）
制备工艺：
a）药液的制备：将未经粉碎的处方中活性成分氨苯砜（50g）加入水（200g）中，置45℃水浴中加热使其溶解；
b）基质的制备：称取对羟基苯甲酸乙酯（3g）加到乙醇（20g）中，45℃水浴加热，使其溶解，再加入甘油（30g）、丙二醇（10g）及剩余部分的水（565g），然后将羟丙甲基纤维素（62g），在搅拌下慢慢加入上述溶液，充分搅拌，使溶胀，分散均匀，制备成凝胶基质；
c）将药液滴加到凝胶基质中，搅拌均匀后，分装即得。
本对比实施例未对活性成分氨苯砜进行粉碎，用于与实施例对比体外透皮吸收、0天性质和加速条件下的稳定性。
取对比实施例1、2和3与实施例的成型工艺比较，对比结果见下表1：
注：“+/-”表示程度。
对比实施例1中未加入增溶剂吐温80，对比实施例2中未加入促渗剂丙二醇，对比实施例3中未对活性成分进行粉碎处理。对比实施例1、2、3与实施例对比结果表明，加入增溶剂吐温80及促渗剂丙二醇后，原料药的体外吸收增加，同时原料药经粉碎处理后渗透增加，皮肤触感变好。
体外吸收实验
将实施例以及对比实施例1、2、3号样品与上市品（ACZONE® ，艾尔建公司）进行体外吸收实验对比，具体操作过程如下：
取体重为（200±20）g的雌性大鼠，断颈处死，立即剥离背部皮肤，分离皮下脂肪组织和粘黏物，小心刮去背部毛，用纯化水和自制生理盐水冲洗干净，采用改进的Franz扩散池在（37±0.3）℃进行透皮实验。将大鼠皮肤固定于供给室和接手室之间，皮肤表皮层面向供给室，真皮层面向接手室，扩散池的有效面积为2.8cm2，接受液为生理盐水，接受室体积为6.5ml。将氨苯砜凝胶各0.5g分别均匀涂布于供给室的皮肤表面，一式二份平行试验，加入接受液，使皮肤与接受液接触，接受池置于（37±0.3）℃恒温水浴，开启电磁搅拌以300r/min的速度搅拌，于1h，2h，4h，8h，12h取出接受液，并立即加入新的接受液，在各接受液中分别精密加入甲醇5ml，即得样品溶液。取氨苯砜对照品5mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加入甲醇，超声溶解，放冷后用甲醇定容至刻度。从中精密量取2.5ml置于25ml容量瓶中，加甲醇至刻度，即得。以甲醇为空白，测对照品及样品在295nm的吸光度，并计算累积渗透率。
体外吸收实验结果见下表2：
由上表可见，实施例所得终产品在体外吸收实验中，表现要优于对照制剂，实施例与对比例进行比较可知，不对原料药进行任何处理，所得制剂的渗透对比实施例较实施例弱，在未添加增溶剂吐温80或未添加促渗剂丙二醇时，所得凝胶的渗透性较实施例弱。同时，对比体外吸收实验数据，可发现本发明所制备的凝胶较对照制剂的渗透率大，即体外吸收强。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
本发明所提供的氨苯砜凝胶的制备方法具有创新性、实用性与可行性。

Claims (8)

1.本发明提供了一种氨苯砜凝胶的制备方法，由氨苯砜与胶凝剂、保湿剂、防腐剂、促渗剂、增溶剂、稳定剂、溶剂等组成。
2.根据权利要求1所述的氨苯砜凝胶，其特征在于，氨苯砜在其中的重量比为0.2%~15%。
3.根据权利要求1所述的氨苯砜凝胶，其特征在于，胶凝剂为卡波姆、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或两种以上的混合物，所占重量的比例为0.5%~20%。
4.根据权利要求1所述的氨苯砜凝胶，其特征在于，所选用的保湿剂为甘油、山梨醇、聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物，用量为2%~15%。
5.根据权利要求1所述的氨苯砜凝胶，其特征在于，所选用的防腐剂为苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钾中的一种或两种以上的混合物，所占重量的比例为0.1%~3%。
6.根据权利要求1所述的氨苯砜凝胶，其特征在于，所选用的促渗剂为丙二醇、氮酮中的一种或两种的混合物，所占重量的比例为0.2%~15%。
7.根据权利要求1所述的氨苯砜凝胶，其特征在于，所选用的增溶剂为吐温80、司盘中的一种或两种的混合物，所占重量的比例为0.5%~10%。
8.根据权利要求1所述的氨苯砜凝胶，其特征在于，所选用的溶剂为水、乙醇、丙二醇中的一种或两种以上的混合物，所占重量的比例为22%~96.5%。
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