CN107468637A - 复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法。该发明所述乳膏剂的制备方法为：将他扎罗汀溶解于加热至熔融的月桂酸聚乙二醇甘油酯中；取尿素、水溶性乳化剂等水溶性成分加入缓冲液中，搅拌使溶解，调节pH至5.0‑6.0；混合两种溶液得水相；将油相基质、油溶性乳化剂加热至熔融，得油相；将水相缓慢加入到油相，得O/W型乳膏。凝胶剂的制备方法为：将尿素、稳定剂溶解于水中，加入到充分溶胀的凝胶基质中，另取他扎罗汀、抑菌剂溶解于二乙二醇单乙基醚中，加入到凝胶基质中，氢氧化钠溶液调节pH至5.0‑6.0，得凝胶剂。本发明制备工艺简单，所得制剂物理化学稳定性提高，药物的皮肤透过性增加，从而提高安全性与疗效。

Description

复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法。
背景技术
复方他扎罗汀尿素外用制剂是新型、高效、安全的治疗角化异常性皮肤病的药物，既可以通过他扎罗汀改善患处角质细胞的过度增殖，促进炎症消退，又可以通过尿素达到清除增厚的鳞屑，止痒，保湿和抗菌作用，尿素还可促进他扎罗汀的皮肤吸收，使少量他扎罗汀即可达到使用较大剂量的药效，从而达到提高药效、降低其不良反应的效果，二者在药理学上发挥了互补及协同作用，使治疗作用更加全面显著，副作用更小。临床可用于治疗银屑病和痤疮等多种皮肤病。
经检索，到目前为止，国内外尚未有复方他扎罗汀尿素外用制剂治疗银屑病的报道。
他扎罗汀的化学名为：6-[(3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-1 苯并噻喃-6-基)乙炔基]-3-吡啶羧酸乙酯。该化合物的羧酸乙酯基团易于水解，影响药物疗效和用药安全性。另外，他扎罗汀在苯甲醇中易溶，在醋酸乙酯中溶解，在乙睛中略溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。由于他扎罗汀难溶于水，导致药物在基质中溶解度低，不易分散均匀，凝胶粒径分布不均且粒径较大，稳定性不好，在存储过程中易于出现粒径不合格的现象。
专利CN1528313A 公开了一种治疗银屑病的复方外用药物，含有下列有效活性成分(重量百分比)：他扎罗汀0.025~0. 1%，皮质激素0.01~0.2%；该外用药物将上述有效活性成分与常规基质载体制成凝胶剂、软膏剂。
专利CN1528328A 公开一种用于治疗座疮的复方外用药物，含有他扎罗汀0.01~2% ，抗菌药0.25~5%。该外用药物将上述有效活性成分与常规基质载体制成凝胶剂、软膏剂。
专利CN102988987 A公开一种用于治疗表皮过度增殖疾病的药物组合物及其制剂，含有卡泊三醇0.001 ~ 0.01% (W/W) 、他扎罗汀0.05~ 2% (W/W) 、肾上腺皮质激素类药物0.05 ~ 2% (W/W) 。其凝胶剂的处方和制备工艺为：将处方量的卡波姆或羧甲基纤维素钠与聚山梨酯80 加入到30ml蒸馏水混合，取处方量的氢氧化纳溶于10ml蒸馏水后加入上液搅匀，再将处方量的羟苯乙酯溶于处方量的乙醇后逐渐加入搅匀得到凝胶基质；另取处方量的卡泊三醇、他扎罗汀及肾上腺皮质激素类药物用少量甘油研细、分散，混于凝胶基质中，调节pH至7.0后，蒸馏水加至100g 搅匀即得。
上述专利中辅料选用复杂，如采用十六醇、凡士林、液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、甘油、增溶剂、乳化剂、羟苯乙酯等，但均未对如何有效抑制药物中的羧酸乙酯基团水解提出解决方案。
专利CN1210041C公开了一种他扎罗汀与抗菌药物的外用复方制剂，其中复方外用药物的基质载体中含有下列有效活性成分(重量百分比)：他扎罗汀0.01-2，抗菌药比如克林霉素、红霉素、氯霉素、四环素、替硝唑等。其是将两种有效成分与基质载体混合后，形成乳膏或凝胶或擦剂或涂膜剂。但是这属于一般软膏制剂，往往需要高速均质化处理才能得到粒径分布均匀、细腻的乳膏，另外他扎罗汀在水中溶解度低，在长期放置过程中容易析出晶体，影响疗效。
专利CN102600196A公开了一种用于治疗寻常座疮的外用药物组合物。所述的药物组合物含有他扎罗汀、克林霉素以及O/W乳剂型基质，其制备成乳膏等剂型。该专利制剂的皮肤药物滞留量仍然比较差，药物透过率也不够理想，这些效果不尽如人意。
综上所述，目前现有的含他扎罗汀的单方、复方外用制剂主药存在以下问题：由于他扎罗汀溶解性差导致的析晶问题；由于他扎罗汀结构中的羧酸乙酯基团而导致的水解问题；所制备的外用制剂由于皮肤滞留量差、皮肤渗透性差而导致的起效慢、疗效差的问题。
发明内容
本发明的目的是克服目前现有他扎罗汀单方、复方外用制剂析晶、水解、皮肤渗透性差等问题，提供一种复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法。通过本发明技术方案制备的复方他扎罗汀尿素外用制剂，其析晶、水解和皮肤渗透速率低等问题均得到了一定程度的改善，从而达到物理性状、化学稳定性、起效速度和治疗效果均较好的优点。
为了解决上述问题，本发明采取的技术方案为：
本发明的一个目的在于提供一种复方他扎罗汀尿素乳膏的处方组成，其特征在于每100g乳膏含他扎罗汀0.05g-0.10g，尿素10.0g-20.0g，月桂酸聚乙二醇甘油酯2.0g-5.0g，液体石蜡5.0g-15.0g，白凡士林3.0g-9.0g，单硬脂酸甘油酯2.0g-6.0g，吐温80 3.0g-6.0g，司盘60 2.0g-4.0 g，甘油10.0g-20.0g，依地酸二钠0.05g-0.5g，苯甲醇0.1g-1.0g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液。
本发明另一个目的在于提供一种复方他扎罗汀尿素乳膏的制备方法，包括油相制备、水相制备、乳膏制备和灌装，其中：
a、油相制备：按照复方他扎罗汀尿素乳膏的处方组成备料，将液体石蜡、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和司盘60水浴加热至80℃进行充分溶解，得油相；
b、水相制备：称取处方量月桂酸聚乙二醇甘油酯加热至80℃熔融，将他扎罗汀溶解于月桂酸聚乙二醇甘油酯；取处方量尿素、吐温80、依地酸二钠、甘油、苯甲醇加入到pH5.0-6.0缓冲液中，搅拌使溶解；混合两种溶液，调节pH至5.0-6.0，加热至80℃，得水相；
c、乳膏制备：将步骤b制得的水相缓慢加入步骤a制得的油相中，边加边搅拌，直至冷凝至室温，得O/W型乳膏；
d、灌装：将步骤c制得的成品复方他扎罗汀尿素乳膏按照规格进行灌装。
根据上述复方他扎罗汀尿素乳膏的制备方法，步骤b中的搅拌速度为75~150r/min。
根据上述复方他扎罗汀尿素乳膏的制备方法，步骤c中的搅拌速度为100~200r/min。
本发明的另一个目的在于提供一种复方他扎罗汀尿素凝胶的处方组成，其特征在于每100g凝胶含他扎罗汀0.05g-0.10g，尿素10.0g-20.0g，二乙二醇单乙基醚0.5g-1.0g，卡波姆940 1.0g-3.0g，甘油5.0g-10.0g，乙醇5.0g-10.0g，依地酸二钠0.05g-0.15g，羟苯乙酯0.05g-0.3g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液。
本发明的另一个目的在于提供一种复方他扎罗汀尿素凝胶的制备方法，包括：溶液Ⅰ制备、溶液Ⅱ制备、凝胶制备和灌装，具体如下：
a、溶液Ⅰ制备：称取处方量他扎罗汀、羟苯乙酯和二乙二醇单乙基醚，搅拌使全部溶解，得溶液Ⅰ；
b、溶液Ⅱ制备：将处方量卡波姆加入到适量纯化水中，充分溶胀，将尿素、依地酸二钠、甘油溶解于水中，逐渐加入到卡波姆液中，搅拌均匀即得；
c、凝胶制备：将溶液Ⅰ逐渐加入到溶液Ⅱ中，氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，搅拌均匀，得凝胶剂；
d、灌装：将步骤d制得的成品复方他扎罗汀尿素凝胶按照规格进行灌装。
根据上述复方他扎罗汀尿素凝胶剂的制备方法，步骤b、步骤c中的搅拌速度均为50~100r/min。
本发明的积极有益效果：
1、通过本发明的技术方案制备的复方他扎罗汀尿素乳膏剂，制备过程中使用了月桂酸聚乙二醇甘油酯，将月桂酸聚乙二醇甘油酯作为溶剂加热熔融后溶解他扎罗汀，再进一步制备成乳膏剂。与普通乳膏剂相比，使用月桂酸聚乙二醇甘油酯使制备过程更加容易，所得膏体更加细腻均匀，长期放置过程中物理性状更加稳定，解决了普通他扎罗汀乳膏易于析晶的问题。另外，使用过程中该溶剂还能够增加药物与皮肤的接触，提高治疗效果。
2、通过本发明的技术方案制备的复方他扎罗汀尿素凝胶剂，制备过程中使用了二乙二醇单乙基醚，二乙二醇单乙基醚为高纯度溶媒、增溶剂、促透剂、药物储库，将二乙二醇单乙基醚作为溶剂溶解他扎罗汀，再进一步制备成凝胶剂。与普通凝胶剂相比，使用二乙二醇单乙基醚所得膏体更加透明，稠度适宜，易于涂布，且解决了长期放置过程中由于他扎罗汀溶解度差而造成的析晶问题。另外，使用过程中该溶剂还能提高皮肤的渗透性，提高药物的透过率，从而提高疗效。
3、本发明的技术方案制备的复方他扎罗汀尿素外用制剂，水相pH始终保持在5.0-6.0之间。本技术的发明人通过大量实验研究发现，水相pH范围能够在很大程度上影响复方他扎罗汀尿素外用制剂放置过程中他扎罗汀的稳定性。本发明在制备过程中保持水相pH5.0-6.0，能够抑制他扎罗汀结构中的羧酸乙酯基团的水解，从而大大提高了复方他扎罗汀尿素乳膏剂和凝胶剂的稳定性。
4、复方他扎罗汀尿素制剂中尿素可使角质蛋白溶解变性，增进角质层水合作用，增加药物经皮肤的穿透性，从而促进他扎罗汀的皮肤吸收，使少量他扎罗汀即可达到使用较大剂量的药效，从而达到提高药效的作用；同时尿素还能缓解由于他扎罗汀不良反应所产生的瘙痒、红斑和灼热；两者在药理学上发挥了互补及协同作用，使治疗作用更加全面深入，起效更快，疗效更好。
5、本发明的复方他扎罗汀尿素乳膏剂、凝胶剂生产工艺简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容
实施例1：
本发明他扎罗汀尿素乳膏剂的制备方法，包括油相制备、水相制备、乳膏制备和灌装，详细处方及制备过程为：
处方组成：每100g乳膏含他扎罗汀0.05g，尿素10.0，月桂酸聚乙二醇甘油酯2.0g，液体石蜡5.0g，白凡士林3.0g，单硬脂酸甘油酯2.0gg，吐温80 3.0g，司盘60 2.0g，甘油10.0g，依地酸二钠0.05g，苯甲醇0.1g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备过程：
a、油相制备：按照复方他扎罗汀尿素乳膏的处方组成备料，将液体石蜡、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和司盘60水浴加热至80℃进行充分溶解，得油相；
b、水相制备：称取处方量月桂酸聚乙二醇甘油酯加热至50℃熔融，将他扎罗汀溶解于月桂酸聚乙二醇甘油酯，控制温度50℃，搅拌速度75r/min，搅拌时间1h；取处方量尿素、吐温80、依地酸二钠、甘油、苯甲醇加入到pH5.0-6.0缓冲液中，控制50℃条件下，搅拌使溶解并分散均匀；混合两种溶液，调节pH至5.0-6.0，边搅拌边升温至80℃，得水相；
c、乳膏制备：将步骤b制得的水相缓慢加入步骤a制得的油相中，边加边搅拌，过程中控制温度为80℃，搅拌时间为1.0h，搅拌速度为100r/min；停止加热，边搅拌边降温，搅拌速度为100r/min，搅拌3.5h降至室温，得O/W型乳膏。
d、灌装：将步骤c制得的成品复方他扎罗汀尿素乳膏按照规格进行灌装。
实施例2：
本发明他扎罗汀尿素乳膏剂的制备方法，包括油相制备、水相制备、乳膏制备和灌装，详细处方及制备过程为：
处方组成：每100g乳膏含他扎罗汀0.2g，尿素20.0，月桂酸聚乙二醇甘油酯5.0g，液体石蜡15.0g，白凡士林9.0g，单硬脂酸甘油酯6.0g，吐温80 6.0g，司盘60 4.0g，甘油20.0g，依地酸二钠0. 5g，苯甲醇1.0g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备过程：
a、油相制备：按照复方他扎罗汀尿素乳膏的处方组成备料，将液体石蜡、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和司盘60水浴加热至80℃进行充分溶解，得油相；
b、水相制备：称取处方量月桂酸聚乙二醇甘油酯加热至50℃熔融，将他扎罗汀溶解于月桂酸聚乙二醇甘油酯，控制温度50℃，搅拌速度150r/min，搅拌时间0.5h；取处方量尿素、吐温80、依地酸二钠、甘油、苯甲醇加入到pH5.0-6.0缓冲液中，控制50℃条件下，搅拌使溶解并分散均匀；混合两种溶液，调节pH至5.0-6.0，边搅拌边升温至80℃，得水相；
c、乳膏制备：将步骤b制得的水相缓慢加入步骤a制得的油相中，边加边搅拌，过程中控制温度为80℃，搅拌时间为0.5h，搅拌速度为200r/min；停止加热，边搅拌边降温，搅拌速度为200r/min，搅拌2.5h降至室温，得O/W型乳膏。
d、灌装：将步骤c制得的成品复方他扎罗汀尿素乳膏按照规格进行灌装。
实施例3：本发明他扎罗汀尿素凝胶剂的制备方法，包括溶液Ⅰ制备、溶液Ⅱ制备、凝胶制备和灌装，详细处方及制备过程为：
处方组成：每100g凝胶含他扎罗汀0.05g，尿素10.0g，二乙二醇单乙基醚0.5g，卡波姆940 1.0g，甘油5.0g，乙醇5.0g，依地酸二钠0.05g，羟苯乙酯0.05g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备工艺：
a、溶液Ⅰ制备：称取处方量他扎罗汀、羟苯乙酯和二乙二醇单乙基醚，搅拌20min使全部溶解，得溶液Ⅰ；
b、溶液Ⅱ制备：取处方量卡波姆，加乙醇润湿预分散，加入适量加热至80℃的纯化水，搅拌使充分溶胀，过程中保持温度为80℃，搅拌速度为50r/min，搅时间为4h；将尿素、依地酸二钠、甘油溶解于水中，逐渐加入到卡波姆液中，搅拌30min使分散均匀；
c、凝胶制备：将溶液Ⅰ逐渐加入到溶液Ⅱ中，不断搅拌下逐滴加入氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，搅拌速度为50r/min，搅拌时间为30min，得凝胶剂。
d、灌装：将步骤d制得的成品复方他扎罗汀尿素凝胶按照规格进行灌装。
实施例4：本发明他扎罗汀尿素凝胶剂的制备方法，包括溶液Ⅰ制备、溶液Ⅱ制备、凝胶制备和灌装，详细处方及制备过程为：
处方组成：每100g凝胶含他扎罗汀0.1g，尿素20.0g，二乙二醇单乙基醚1.0g，卡波姆940 3.0g，甘油10.0g，乙醇10.0g，依地酸二钠0.15g，羟苯乙酯0.30g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备工艺：
a、溶液Ⅰ制备：称取处方量他扎罗汀、羟苯乙酯和二乙二醇单乙基醚，搅拌20min使全部溶解，得溶液Ⅰ；
b、溶液Ⅱ制备：取处方量卡波姆，加乙醇润湿预分散，加入适量加热至80℃的纯化水，搅拌使充分溶胀，过程中保持温度为80℃，搅拌速度为100r/min，搅时间为3h；将尿素、依地酸二钠、甘油溶解于水中，逐渐加入到卡波姆液中，搅拌30min使分散均匀；
c、凝胶制备：将溶液Ⅰ逐渐加入到溶液Ⅱ中，不断搅拌下逐滴加入氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，搅拌速度为100r/min，搅拌时间为20min，得凝胶剂。
d、灌装：将步骤d制得的成品复方他扎罗汀尿素凝胶按照规格进行灌装。
对比实施例1：他扎罗汀尿素乳膏剂处方及制备工艺
处方组成：处方组成：每100g乳膏含他扎罗汀0.05g，尿素10.0，乙醇20.0g，液体石蜡5.0g，白凡士林3.0g，单硬脂酸甘油酯2.0gg，吐温80 3.0g，司盘60 2.0g，甘油10.0g，依地酸二钠0.05g，苯甲醇0.1g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备工艺：
a、油相制备：按照复方他扎罗汀尿素乳膏的处方组成备料，将液体石蜡、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和司盘60水浴加热至80℃进行充分溶解；取处方量他扎罗汀，用乙醇溶解，加入到上述溶液中，搅拌30min使混合均匀，得油相；
b、水相制备：取处方量尿素、吐温80、依地酸二钠、甘油、苯甲醇加入到pH5.0-6.0缓冲液中，控制80℃条件下，搅拌使溶解并分散均匀，得水相；
c、乳膏制备：将步骤b制得的水相缓慢加入步骤a制得的油相中，边加边搅拌，过程中控制温度为80℃，搅拌时间为1.0h，搅拌速度为100r/min；停止加热，边搅拌边降温，搅拌速度为100r/min，搅拌3.5h降至室温，得O/W型乳膏。
对比实施案例2：他扎罗汀尿素乳膏剂处方及制备工艺
处方组成：每100g乳膏含他扎罗汀0.2g，尿素20.0，月桂酸聚乙二醇甘油酯5.0g，液体石蜡15.0g，白凡士林9.0g，单硬脂酸甘油酯6.0g，吐温80 6.0g，司盘60 4.0g，甘油20.0g，依地酸二钠0. 5g，苯甲醇1.0g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备过程：
a、油相制备：按照复方他扎罗汀尿素乳膏的处方组成备料，将液体石蜡、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和司盘60水浴加热至80℃进行充分溶解，得油相；
b、水相制备：称取处方量月桂酸聚乙二醇甘油酯加热至50℃熔融，将他扎罗汀溶解于月桂酸聚乙二醇甘油酯，控制温度50℃，搅拌速度150r/min，搅拌时间0.5h；取处方量尿素、吐温80、依地酸二钠、甘油、苯甲醇加入到pH7.0缓冲液中，控制50℃条件下，搅拌使溶解并分散均匀；混合两种溶液，调节pH至7.0，边搅拌边升温至80℃，得水相；
c、乳膏制备：将步骤b制得的水相缓慢加入步骤a制得的油相中，边加边搅拌，过程中控制温度为80℃，搅拌时间为0.5h，搅拌速度为200r/min；停止加热，边搅拌边降温，搅拌速度为200r/min，搅拌2.5h降至室温，得O/W型乳膏。
d、灌装：将步骤c制得的成品复方他扎罗汀尿素乳膏按照规格进行灌装。
对比实施案例3：他扎罗汀尿素凝胶剂处方及制备工艺
处方组成：每100g凝胶含他扎罗汀0.05g，尿素10.0g，卡波姆940 1.0g，甘油5.0g，乙醇10.0g，依地酸二钠0.05g，羟苯乙酯0.05g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备工艺：
a、溶液Ⅰ制备：称取处方量他扎罗汀、羟苯乙酯和处方量80%乙醇，搅拌20min使全部溶解，得溶液Ⅰ；
b、溶液Ⅱ制备：取处方量卡波姆，加剩余乙醇润湿预分散，加入适量加热至80℃的纯化水，搅拌使充分溶胀，过程中保持温度为80℃，搅拌速度为50r/min，搅时间为4h；将尿素、依地酸二钠、甘油溶解于水中，逐渐加入到卡波姆液中，搅拌30min使分散均匀；
c、凝胶制备：将溶液Ⅰ逐渐加入到溶液Ⅱ中，不断搅拌下逐滴加入氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，搅拌速度为50r/min，搅拌时间为30min，得凝胶剂。
d、灌装：将步骤d制得的成品复方他扎罗汀尿素凝胶按照规格进行灌装。
对比实施案例4：本发明他扎罗汀尿素凝胶剂的制备方法，包括溶液Ⅰ制备、溶液Ⅱ制备、凝胶制备和灌装，详细处方及制备过程为：
处方组成：每100g凝胶含他扎罗汀0.1g，尿素20.0g，二乙二醇单乙基醚1.0g，卡波姆940 3.0g，甘油10.0g，乙醇10.0g，依地酸二钠0.15g，羟苯乙酯0.30g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液
制备工艺：
a、溶液Ⅰ制备：称取处方量他扎罗汀、羟苯乙酯和二乙二醇单乙基醚，搅拌20min使全部溶解，得溶液Ⅰ；
b、溶液Ⅱ制备：取处方量卡波姆，加乙醇润湿预分散，加入适量加热至80℃的纯化水，搅拌使充分溶胀，过程中保持温度为80℃，搅拌速度为100r/min，搅时间为3h；将尿素、依地酸二钠、甘油溶解于水中，逐渐加入到卡波姆液中，搅拌30min使分散均匀；
c、凝胶制备：将溶液Ⅰ逐渐加入到溶液Ⅱ中，不断搅拌下逐滴加入氢氧化钠溶液调节pH至7.0，搅拌速度为100r/min，搅拌时间为20min，得凝胶剂。
d、灌装：将步骤d制得的成品复方他扎罗汀尿素凝胶按照规格进行灌装。
试验一、稳定性试验
采用实施例1-4，对比实施例1-4制备的复方他扎罗汀尿素制剂，置于40℃条件下，放置6个月，分别于1、2、3、6 月取样，测定样品的外观性状、粒度、有关物质、含量，观察变化情况。对比实施例1-4，对比实施例1-4软膏和凝胶剂中他扎罗汀的稳定性，置于40℃条件下，放置6 个月，分别于1、2、3、6 月取样，测定样品的外观性状、粒度、有关物质、含量。
软膏剂：
结果表明：实施案例1样品的物理稳定性明显优于对比实施案例1，加速条件（40℃）放置6个月，实施案例1样品的性状、粒度、有关物质和含量均无明显变化，而对比实施案例1加速一个月性状明显改变，出现油水分离和明显的析晶现象，说明月桂酸聚乙二醇甘油酯的加入大大提高的他扎罗汀尿素乳膏的物理稳定性；实施案例2样品的化学稳定性明显优于对比实施案例2，加速条件（40℃）放置6个月，实施案例2样品的性状、粒度、有关物质和含量均无明显变化，而对比实施案例2加速一个月样品有关物质明显增加，说明水相pH在5.0-6.0范围内可保证复方他扎罗汀尿素软膏良好的化学稳定性。
凝胶剂：
结果表明：实施案例3样品的物理稳定性明显优于对比实施案例3，加速条件（40℃）放置6个月，实施案例3 样品的外观性状、有关物质和含量均无明显变化，而对比实施案例3加速一个月性状明显改变，有大量晶体析出，说明二乙二醇单乙基醚的加入大大提高的他扎罗汀尿素凝胶的物理稳定性；实施案例4样品的化学稳定性明显优于对比实施案例4，加速条件（40℃）放置6个月，实施案例4样品的性状、粒度、有关物质和含量均无明显变化，而对比实施案例4加速一个月样品有关物质明显增加，说明水相pH在5.0-6.0范围内可保证复方他扎罗汀尿素凝胶良好的化学稳定性。
试验二、体外透皮试验
取20-30日龄普通猪仔腹部己剃毛的皮肤，把皮肤平铺在干净的玻璃板上，让角质层向下，用小刀或其他钝器沾生理盐水剔除皮下脂肪、组织和毛细血管，用生理盐水反复冲洗干净，擦干待用。
采用Franz扩散池，将制取好的猪皮放入Franz扩散池中，皮肤角质层朝上，固定于Franz扩散池的供给室，接受室中加入释放介质，保持内皮层与介质密切接触。分别取定量的本发明实施例1-4，对比实施案例1-4制备的他扎罗汀尿素乳膏、凝胶样品均匀涂于皮肤表面，调节水浴使温度恒定与37℃，转速200r/min，于24h取下皮肤，测定皮肤内药物含量。结果见下表：
结论：实施案例1的他扎罗汀、尿素的皮肤滞留量较对比实施案例1大大提高，说明月桂酸聚乙二醇甘油酯能够提高复方他扎罗汀尿素乳膏中药物的皮肤滞留量；实施案例3的他扎罗汀、尿素的皮肤滞留量较对比实施案例3大大提高，说二乙二醇单乙基醚能够提高复方他扎罗汀尿素凝胶中药物的皮肤滞留量；另一方面，实施案例1、3中他扎罗汀的皮肤滞留量较对比实施案例1、3的增加幅度较尿素成分高，侧面说明了尿素在一定程度上能够增加他扎罗汀的皮肤渗透性和滞留量，二者具有互补与协同作用。

Claims (9)

1.复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法，其特征在于乳膏剂的制备工艺包括如下步骤：油相制备、水相制备、乳膏制备和灌装，具体如下：
a、油相制备：按照复方他扎罗汀尿素乳膏的处方组成备料，将液体石蜡、白凡士林、单硬脂酸甘油酯和司盘60水浴加热至80℃进行充分溶解，得油相；
b、水相制备：称取处方量月桂酸聚乙二醇甘油酯加热至80℃熔融，将他扎罗汀溶解于月桂酸聚乙二醇甘油酯；取处方量尿素、吐温80、依地酸二钠、甘油、苯甲醇加入到pH5.0-6.0缓冲液中，搅拌使溶解；混合两种溶液，调节pH至5.0-6.0，加热至80℃，得水相；
c、乳膏制备：将步骤b制得的水相缓慢加入步骤a制得的油相中，边加边搅拌，直至冷凝至室温，得O/W型乳膏；
d、灌装：将步骤c制得的成品复方他扎罗汀尿素乳膏按照规格进行灌装。
2.复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法，其特征在于凝胶剂的制备工艺包括如下步骤：溶液Ⅰ制备、溶液Ⅱ制备、凝胶制备和灌装，具体如下：
a、溶液Ⅰ制备：称取处方量他扎罗汀、羟苯乙酯和二乙二醇单乙基醚，搅拌使全部溶解，得溶液Ⅰ；
b、溶液Ⅱ制备：将处方量卡波姆加入到适量纯化水中，充分溶胀，将尿素、依地酸二钠、甘油溶解于水中，逐渐加入到卡波姆液中，搅拌均匀即得；
c、凝胶制备：将溶液Ⅰ逐渐加入到溶液Ⅱ中，氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.0，搅拌均匀，得凝胶剂；
d、灌装：将步骤d制得的成品复方他扎罗汀尿素凝胶按照规格进行灌装。
3.根据权利要求1-2所述的复方他扎罗汀尿素外用制剂及其制备方法，其特征在于其制剂形式包括乳膏剂和凝胶剂。
4.根据权利要求3所述的复方他扎罗汀尿素乳膏剂，其特征在于含有药理活性成分他扎罗汀、尿素和溶剂成分月桂酸聚乙二醇甘油酯，且他扎罗汀与月桂酸聚乙二醇甘油酯的用量比例按重量计为0.5-1:20-50。
5.根据权利要求4所述的复方他扎罗汀尿素乳膏剂，其特征在于每100g乳膏含他扎罗汀0.05g-0.10g，尿素10.0g-20.0g，月桂酸聚乙二醇甘油酯2.0g-5.0g，液体石蜡5.0g-15.0g，白凡士林3.0g-9.0g，单硬脂酸甘油酯2.0g-6.0g，吐温80 3.0g-6.0 g，司盘602.0g-4.0 g，甘油10.0g-20.0g，依地酸二钠0.05g-0.5g，苯甲醇0.1g-1.0g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液。
6.根据权利要求1所述的复方他扎罗汀尿素乳膏剂的制备方法，其特征在于：步骤b中的搅拌速度为50~100r/min；步骤c中的搅拌速度为100~200r/min。
7.根据权利要求3所述的复方他扎罗汀尿素凝胶剂，其特征在于含有药理活性成分他扎罗汀和尿素，并含有溶剂成分二乙二醇单乙基醚，且他扎罗汀与二乙二醇单乙基醚的用量比例按重量计为0.5-1:5.0-10.0。
8.根据权利要求7所述的复方他扎罗汀尿素凝胶剂，其特征在于每100g凝胶含他扎罗汀0.05g-0.10g，尿素10.0g-20.0g，二乙二醇单乙基醚0.5g-1.0g，卡波姆940 1g-3g，甘油5.0g-10.0g，依地酸二钠0.05g-0.15g，羟苯乙酯0.05g-0.3g，余量为pH5.0-6.0的缓冲液。
9.根据权利要求2所述的复方他扎罗汀尿素凝胶剂的制备方法，其特征在于：步骤b、步骤c中的搅拌速度均为50~100r/min。
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