CN102824363A

CN102824363A - 抗菌剂

Info

Publication number: CN102824363A
Application number: CN2012103522108A
Authority: CN
Inventors: 张晋瑞
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-09-21
Filing date: 2012-09-21
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2032-09-21
Also published as: CN102824363B

Abstract

本发明提供了一种以纳米银和壳聚糖或其衍生物为有效成分的抗菌剂。本发明制得的乳膏具有抗菌、消炎、止痒、促进皮肤表面组织修复和创伤面愈合的作用，具有吸收快、见效快、使用方便、不会产生耐药性的特点，可缩短伤口愈合时间，且产品可长时间存放，不会变色，有利于提高患者的顺应性。

Description

抗菌剂

技术领域

本发明涉及一种抗菌剂，尤其涉及一种可促进伤口愈合的抗菌剂。

背景技术

目前常用的外伤治疗产品有：中药药剂、化学药剂、创可贴、伤口愈合保护膜等。中药药剂副作用小，但见效慢，伤口愈合时间较长；化学药剂则易产生耐药性，有的还具有刺激性，在使用过程中会产生不适感；创可贴和伤口愈合保护膜在使用时中要注意防水，在一定程度上给患者带来了不便。

银元素可以阻断细菌内电子传输，增加细菌DNA稳定性从而削弱细菌的细胞复制，银还可破坏细菌的结构和受体功能，形成不可溶的无效代谢化合物，从而有助于感染的预防和控制，且不会产生耐药性。同时，银元素还可以减少伤口表面的炎症，促进伤口愈合。至今，没有一种细菌可以逃过离子化银的杀灭作用。

壳聚糖具有促进血液凝固的作用，可用作止血剂，它还可用于伤口填料物质，具有灭菌、促进伤口愈合的作用。作为一种天然抗菌剂，壳聚糖越来越受到青睐。壳聚糖有复杂的双螺旋结构，结构中的—OH、—NH2均具有较强的反应活性，因此可在适当条件下进行多种化学改性，如季胺化、羧烷基化、磺酰化等，提高其溶解性，同时引进相关功能型基团，提高抗菌性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以纳米银和壳聚糖或壳聚糖衍生物为有效成分的可促进伤口愈合的抗菌剂。

本发明在于提供一种主要成分为硝酸银溶液和壳聚糖或壳聚糖衍生物的抗菌剂，具有抗菌、消炎、止痒、促进皮肤表面组织修复和创伤面愈合等作用，硝酸银溶液和壳聚糖衍生物的组合效果尤其好，优于硝酸银溶液和壳聚糖的组合；通过对制备工艺中硝酸银溶液添加顺序的调整，有效的解决了该产品长时间存放易变色的问题，提高了患者的顺应性。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液15-25g、壳聚糖或其衍生物6-10g、单硬脂酸甘油酯150-180g、甘油80-120g、乙醇30-60g、薄荷5-10g、三乙醇胺1-3g、尼泊金乙酯0.5-2g，剩余为纯化水。

制备工艺1：将壳聚糖用配方量65%的纯化水溶胀，过滤后得到溶胀液；在50-60℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；在搅拌下，将有机相加入溶胀液中，充分混匀后得到混合液；将三乙醇胺用剩余的纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入混合液，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

制备工艺2：在50-60℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；将三乙醇胺、壳聚糖衍生物用纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入有机相，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

其中壳聚糖衍生物是通过如下方法得到的:

称取3-6g 壳聚糖,加入200-300mL 0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸的混合溶液（其中0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸体积比为2：0.5-1.5），搅拌至完全溶解,再将双氰胺加入到混合溶液中，其中双氰胺的摩尔质量：壳聚糖中所含氨基的摩尔质量=（1-5）：1，然后在90-110℃下搅拌反应1-3小时, 冷却后减压抽滤,滤液用无水乙醇沉淀,抽滤后再用无水乙醇洗涤滤饼2- 3 次后,真空干燥, 即得壳聚糖衍生物的粉末;该产品易溶于水,不溶于乙醇,丙酮等有机溶剂。

制备过程中如提前加入硝酸银溶液，由于生产过程中光线和氧气的影响，银离子易于氧化，导致产品储藏一段时间后变色，虽不会影响产品的疗效，但有碍美观，会影响患者的顺应性，故在生产工艺中硝酸银溶液需最后加入。

本发明制得的乳膏具有抗菌、消炎、止痒、促进皮肤表面组织修复和创伤面愈合等作用，具有吸收快、见效快、使用方便、不会产生耐药性的特点，可缩短伤口愈合时间，且产品可长时间存放，不会变色，有利于提高患者的顺应性。

具体实施例

实施例1：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液20g、壳聚糖衍生物8g、单硬脂酸甘油酯165g、甘油100g、乙醇45g、薄荷8g、三乙醇胺2g、尼泊金乙酯1g，剩余为纯化水。

在55℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；将三乙醇胺、壳聚糖衍生物用纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入有机相，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

其中壳聚糖衍生物是通过如下方法得到的:

称取4.5g 壳聚糖,加入250mL 0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸的混合溶液（其中0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸体积比为2：1），搅拌至完全溶解, 再将双氰胺加入到混合溶液中，其中双氰胺的摩尔质量：壳聚糖中所含氨基的摩尔质量= 3：1，然后在100℃下搅拌反应2小时, 冷却后减压抽滤,滤液用无水乙醇沉淀,抽滤后再用无水乙醇洗涤滤饼3次后,真空干燥, 即得壳聚糖衍生物的粉末;该产品易溶于水, 不溶于乙醇,丙酮等有机溶剂。

实施例2：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液15g、壳聚糖衍生物6g、单硬脂酸甘油酯150g、甘油80g、乙醇30g、薄荷5g、三乙醇胺1g、尼泊金乙酯0.5g，剩余为纯化水。

在50℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；将三乙醇胺、壳聚糖衍生物用纯化水溶解，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，最后在搅拌下缓慢加入有机相，搅匀，充分混匀后得到棕色乳膏。

其中壳聚糖衍生物是通过如下方法得到的:

称取3g 壳聚糖,加入200mL 0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸的混合溶液（其中0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸体积比为2：0.5），搅拌至完全溶解, 再将双氰胺加入到混合溶液中，其中双氰胺的摩尔质量：壳聚糖中所含氨基的摩尔质量=1：1，然后在90℃下搅拌反应1小时, 冷却后减压抽滤,滤液用无水乙醇沉淀,抽滤后再用无水乙醇洗涤滤饼2次后,真空干燥, 即得壳聚糖衍生物的粉末;该产品易溶于水, 不溶于乙醇,丙酮等有机溶剂。

实施例3：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液25g、壳聚糖衍生物10g、单硬脂酸甘油酯180g、甘油120g、乙醇60g、薄荷10g、三乙醇胺3g、尼泊金乙酯2g，剩余为纯化水。

在60℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；将三乙醇胺、壳聚糖衍生物用纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入有机相，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

其中壳聚糖衍生物是通过如下方法得到的:

称取6g 壳聚糖,加入300mL 0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸的混合溶液（其中0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸体积比为2： 1.5），搅拌至完全溶解, 再将双氰胺加入到混合溶液中，其中双氰胺的摩尔质量：壳聚糖中所含氨基的摩尔质量= 5：1，然后在110℃下搅拌反应3小时, 冷却后减压抽滤,滤液用无水乙醇沉淀,抽滤后再用无水乙醇洗涤滤饼3次后,真空干燥, 即得壳聚糖衍生物的粉末;该产品易溶于水, 不溶于乙醇,丙酮等有机溶剂。

实施例4：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液8g、壳聚糖衍生物20g、单硬脂酸甘油酯120g、甘油160g、乙醇80g、薄荷2g、三乙醇胺5g、尼泊金乙酯0.1g，剩余为纯化水。

在30℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；将三乙醇胺、壳聚糖衍生物用纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入有机相，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

其中壳聚糖衍生物是通过如下方法得到的:

称取8g 壳聚糖,加入400mL 0.1mol/L盐酸搅拌至完全溶解, 再将双氰胺加入到混合溶液中，其中双氰胺的摩尔质量：壳聚糖中所含氨基的摩尔质量=0.5：1，然后在120℃下搅拌反应4小时, 冷却后减压抽滤,滤液用无水乙醇沉淀,抽滤后再用无水乙醇洗涤滤饼2次后,真空干燥, 即得壳聚糖衍生物的粉末;该产品易溶于水, 不溶于乙醇,丙酮等有机溶剂。

实施例5：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液20g、壳聚糖8g、单硬脂酸甘油酯165g、甘油100g、乙醇45g、薄荷8g、三乙醇胺2g、尼泊金乙酯1g，剩余为纯化水。

将壳聚糖用配方量65%的纯化水溶胀，过滤后得到溶胀液；在55℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；在搅拌下，将有机相加入溶胀液中，充分混匀后得到混合液；将三乙醇胺用剩余的纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入混合液，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

实施例6：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液15g、壳聚糖6g、单硬脂酸甘油酯150g、甘油80g、乙醇30g、薄荷5g、三乙醇胺1g、尼泊金乙酯0.5g，剩余为纯化水。

将壳聚糖用配方量65%的纯化水溶胀，过滤后得到溶胀液；在50℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；在搅拌下，将有机相加入溶胀液中，充分混匀后得到混合液；将三乙醇胺用剩余的纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入混合液，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

实施例7：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液25g、壳聚糖10g、单硬脂酸甘油酯180g、甘油120g、乙醇60g、薄荷10g、三乙醇胺3g、尼泊金乙酯2g，剩余为纯化水。

将壳聚糖用配方量65%的纯化水溶胀，过滤后得到溶胀液；在60℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；在搅拌下，将有机相加入溶胀液中，充分混匀后得到混合液；将三乙醇胺用剩余的纯化水溶解，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，最后在搅拌下缓慢加入混合液，充分混匀后得到棕色乳膏。

实施例8：

一种抗菌剂，尤其是一种可促进伤口愈合的抗菌剂，其1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液35g、壳聚糖3g、单硬脂酸甘油酯200g、甘油60g、乙醇20g、薄荷15g、三乙醇胺5g、尼泊金乙酯3g，剩余为纯化水。

将壳聚糖用配方量65%的纯化水溶胀，过滤后得到溶胀液；在40℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；在搅拌下，将有机相加入溶胀液中，充分混匀后得到混合液；将三乙醇胺用剩余的纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入混合液，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

实施例9：

根据申请号为9610360.1的中国专利中公开的一种多用途外伤膏，其配方（按重量100%计）为：三七15%、红花10%、无名草20%、龙爪枸10%、章丹5%、蜂蜡10%、麝香0.5%、獾油0.5%、香油19%。其加工工艺为先把红花用酒炮制，将三七碾成粉末并加入少量紫草，把蜂蜡放在香油里进行高温后，依次放入粉碎后的三七、无名草、红花、章丹、麝香，把龙爪枸用水煮后与他们混在一起后熬制成膏，并拌入獾油即为成品。

实施例10：

根据申请号为96115838.7的中国专利中公开的一种治疗外伤疾病的药品组合物，其配方为：强的松0.15g、扑尔敏0.25g、螺旋霉素2g、樟脑3.8g、薄荷脑6g、甘油0.25g、雪花膏70g、酒精10g。其制作方法是将原料按量取片剂原料粉碎成粉状，然后加液状原料、再加入雪花膏和酒精搅拌均匀成膏状即可。

试验例：

1.吸收效果研究

取6个月龄的雄性Wistar大鼠11只，，体重180~200g，断颈处死，固定四肢，用硫化钠溶液脱去大鼠腹部毛，用生理盐水洗净大鼠腹部皮肤，用手术刀剥离腹部皮肤，分离皮下组织以及脂肪，选用无破损皮肤浸泡于生理盐水中，放置于4℃冰箱中保存，24 h内使用。

取改进的Franz立式扩散池11个，取制备好的离体鼠皮置于Franz 立式扩散池的两个半池之间，用夹子固定好。皮肤角质层朝上,均匀涂抹0.5g 实施例1-10中制得的乳膏，剩余一组作为空白对照。在接受池中加入接收液（pH为6.5的磷酸盐缓冲溶液）15ml，使液面与皮肤刚好接触，扩散面积为4.7 cm²，水浴为(32士0.5 )℃用磁力搅拌器定速搅拌(300 r / min ) ，分别于0.5 h、1h、2 h、4h、6 h、8h、12 h取样，测定各接收液中有效成分的浓度。结果见表1。

表1 药物累积渗透量（μg／cm²）

Figure 2012103522108100002DEST_PATH_IMAGE001

2.创伤愈合效果研究

小鼠皮肤创伤模型的制备:每只小鼠背部剪去2 cm×2 cm被毛，用直尺各量出直径10 mm 的圆形区并做标记。用酒精棉将皮肤消毒，后用镊子将皮肤提起，用手术剪沿标线剪去皮肤，造成一个直径10 mm 的圆形皮肤全层创口。

实验分组与处理:将110只小鼠随机平均分成11组(每组雌雄各半)，并用记号笔在尾根编号，分别为10个实验组和1个空白对照组。10个实验组分别均匀涂以实施例1-10制得的产品，空白组不做任何处理。以做切口的当天记为第 0 天，次日（第 1 天）给药，每天换药1 次，记录各组鼠的愈合时间。各组小白鼠分别于第 2、4、6、8、10、12 天测量创伤面积，并计算创面愈合率。结果见表2和表3。

创伤愈合率（%）=（治疗前创伤面积-治疗后创伤面积）/治疗前创伤面积×100%

表2 各组平均愈合时间

Figure 2012103522108100002DEST_PATH_IMAGE002

表3 各组创面愈合率

Figure 2012103522108100002DEST_PATH_IMAGE003

各实施例中实施例1-4的配方中采用的是壳聚糖衍生物，其中实施例4的各参数均在本发明工艺参数范围外；实施例5-8的配方中采用的是壳聚糖，其中实施例8的各参数均在本发明工艺参数范围外。实施例9-10为对比例。

体外透皮吸收试验中配方中采用壳聚糖衍生物的实施例1-3和配方中采用壳聚糖的实施例5-7对应的实验组的各个时间段的药物累积渗透量均高于其他组，说明本发明制得的软膏的吸收效果优于其他组；创伤愈合试验中实施例1-3和实施例5-7对应的实验组的平均愈合时间低于其他组，创面愈合率较高，说明本发明制得的软膏可快速促进伤口愈合，缩短愈合时间。制备过程中提前加入硝酸银溶液的实施例2和实施例7中制得的产品存放6个月后均出现不同程度的变黑，而最后加入硝酸银溶液的实施例1、实施例3-6和实施例8仍为棕色乳膏，未见变色。各个试验中配方中采用壳聚糖衍生物的实施例1-3的治疗效果明显优于配方中采用壳聚糖的实施例5-7，其中以实施例1为最佳，表明壳聚糖衍生物与纳米银的组合优于壳聚糖与纳米银的组合。

Claims

1.一种抗菌剂，其特征在于：1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液15-25g、壳聚糖衍生物6-10g、单硬脂酸甘油酯150-180g、甘油80-120g、乙醇30-60g、薄荷5-10g、三乙醇胺1-3g、尼泊金乙酯0.5-2g，剩余为纯化水。

2.如权利要求1所述的一种抗菌剂，其特征在于：制备方法是在50-60℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；将三乙醇胺、壳聚糖衍生物用纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入有机相，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

3.如权利要求1所述的一种抗菌剂，其特征在于：壳聚糖衍生物的制备方法是称取3-6g 壳聚糖,加入200-300mL 0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸的混合溶液（其中0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸体积比为2：0.5-1.5），搅拌至完全溶解, 再将双氰胺加入到混合溶液中，其中双氰胺的摩尔质量：壳聚糖中所含氨基的摩尔质量=（1-5）：1，然后在90-110℃下搅拌反应1-3小时, 冷却后减压抽滤,滤液用无水乙醇沉淀,抽滤后再用无水乙醇洗涤滤饼2- 3 次后,真空干燥, 即得壳聚糖衍生物的粉末。

4.如权力要求1所述的一种抗菌剂，其特征在于：1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液20g、壳聚糖衍生物8g、单硬脂酸甘油酯165g、甘油100g、乙醇45g、薄荷8g、三乙醇胺2g、尼泊金乙酯1g，剩余为纯化水。

5.如权利要求4所述的一种抗菌剂，其特征在于：制备方法是在55℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；将三乙醇胺、壳聚糖衍生物用纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入有机相，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

6.如权利要求4所述的一种抗菌剂，其特征在于：壳聚糖衍生物的制备方法是称取4.5g 壳聚糖,加入250mL 0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸的混合溶液（其中0.1mol/L盐酸与0.2mol/L硫酸体积比为2：1），搅拌至完全溶解, 再将双氰胺加入到混合溶液中，其中双氰胺的摩尔质量：壳聚糖中所含氨基的摩尔质量=3：1，然后在100℃下搅拌反应2小时, 冷却后减压抽滤,滤液用无水乙醇沉淀,抽滤后再用无水乙醇洗涤滤饼3次后,真空干燥, 即得壳聚糖衍生物的粉末。

7.一种抗菌剂，其特征在于：1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液15-25g、壳聚糖6-10g、单硬脂酸甘油酯150-180g、甘油80-120g、乙醇30-60g、薄荷5-10g、三乙醇胺1-3g、尼泊金乙酯0.5-2g，剩余为纯化水。

8.如权利要求7所述的一种抗菌剂，其特征在于：制备方法是将壳聚糖用配方量65%的纯化水溶胀，过滤后得到溶胀液；在50-60℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；在搅拌下，将有机相加入溶胀液中，充分混匀后得到混合液；将三乙醇胺用剩余的纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入混合液，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。

9.如权利要求7所述的一种抗菌剂，其特征在于：1000g的配方中包括：质量分数为5%的硝酸银溶液20g、壳聚糖8g、单硬脂酸甘油酯165g、甘油100g、乙醇45g、薄荷8g、三乙醇胺2g、尼泊金乙酯1g，剩余为纯化水。

10.如权利要求9所述的一种抗菌剂，其特征在于：制备方法是将壳聚糖用配方量65%的纯化水溶胀，过滤后得到溶胀液；在55℃下，将单硬脂酸甘油酯、薄荷和尼泊金乙酯用乙醇溶解后，再加入甘油混匀，制成有机相；在搅拌下，将有机相加入溶胀液中，充分混匀后得到混合液；将三乙醇胺用剩余的纯化水溶解，在搅拌下缓慢加入混合液，搅匀，再加入质量分数为5%的硝酸银溶液，充分混匀后得到棕色乳膏。