CN104107162B - 一种微乳凝胶剂药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿昔洛韦微乳凝胶制剂，主要利用油相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂制备出澄清透明O/W型阿昔洛韦微乳。再加入卡波姆等亲水性凝胶基质，制备出阿昔洛韦微乳凝胶。该微乳凝胶表面带有正电荷，粒径小而均匀，平均粒度控制在50nm以内，可以携载药物渗透入皮肤的微小结构(毛囊、皮脂腺、汗腺开口)，并滞留其中，提高药物的皮肤滞留量，并发挥持续皮肤内药物释放作用。与普通凝胶制剂相比，微乳凝胶剂具有更好地皮肤靶向想用，可用于治疗病毒感染等相关疾病。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种微乳凝胶剂及其制备方法，该微乳凝胶可以携载药物透过皮肤角质层，具有高皮肤渗透、高皮肤药物滞留量的特征，主要用于治疗带状疱疹单纯性疱疹病毒皮肤粘膜感染等疾病。
背景技术
带状疱疹(herpeszoster)是由水痘带状疱疹病毒引起的急性炎症性皮肤病，其主要特点为簇集水泡沿一侧周围神经作群集带状分布，伴有明显神经痛。初次感染表现为水痘，以后病毒可长期潜伏在脊髓后根神经节，免疫功能减弱可诱发水痘带状疱疹病毒可再度活动，生长繁殖，沿周围神经波及皮肤，发生带状疱疹。
阿昔洛韦(acyclovir，AVC)对单纯疱疹病毒(HSV)和水痘一带状疱疹病毒(VZV)有高度选择性抑制作用，是最有效的抗病毒药物之一。AVC在感染细胞内病毒胸腺嘧啶核苷激酶和细胞激酶作用下逐步磷酸化，生产ACV三磷酸，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制；AVC还可在DNA聚合酶作用下，中止病毒DNA链延伸。ACV不易进入正常细胞，对正常细胞的抑制作用很少，约等于对病毒抑制作用的1/10～1/30。因此ACV用于治疗疱疹有高效而少副作用的特点，是治疗疱疹病的首选药物。不良反应有肾损害、胃肠道反应、轻度肝损害和皮疹，阿昔洛韦具有口服吸收差，静脉滴注给药可引起静脉炎等。因此外用制剂可以直接施用于病患部位，成为治疗疾病的有效手段。但外用阿昔洛韦的主要问题是，阿昔洛韦透皮吸收率低，难以通过皮肤角质层到达真皮层发挥作用，因此不同的阿昔洛韦外用制剂临床效果不好。经评估已发表的18篇论文证实，局部涂敷方式使用阿昔洛韦制剂，阿昔洛韦并不能作用于真皮处。因此，市售的阿昔洛韦外用制剂含有二甲基亚砜作为透皮促渗透剂，但二甲基亚砜的促渗透效果有限，且刺激性大，仍有报道称外用阿昔洛韦无效。因此采用新的制剂技术开发阿昔洛韦经皮吸收制剂是技术人员努力的方向。
专利CN102133183B公开了一种阿昔洛韦的醇质体，采用卵磷脂、胆固醇、乙醇等辅料，制备出一种稳定醇质体，利用醇质体这种新型携载药物，促进药物透皮吸收，提高生物利用度。但醇质体的制备工艺复杂，难以工业化生产。
专利CN1064537C公开了一种阿昔洛韦的经皮吸收制剂，主要采用中药引子(三萜类皂甙、精油、齐墩果酸、熊果酸)作为透皮吸收促进剂，促进药物吸收，但这些中药因此成份复杂，作为药用辅料，质量难以控制，从而造成制剂透皮吸收量难以控制，影响成品质量稳定性。
理想透皮促进技术是：能促进药物穿过皮肤角质层，保留于真皮层，而并不进入血液循环，达到相对皮肤靶向的目的，这样使药物既可以在真皮病灶部位发挥药效，又不会进入全身血液循环，产品毒副作用。专利CN100423786C公开了一种阿昔洛韦水凝胶敷料，其采用氮酮、二甲基亚砜作为透皮促渗剂，透皮促渗透剂往往刺激性大，且并不具有真皮病灶部位的靶向作用。
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种阿昔洛韦微乳凝胶制剂，主要利用油相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂制备出澄清透明0/W型阿昔洛韦微乳。再加入卡波姆等水性凝胶基质，制备出阿昔洛韦微乳凝胶。该微乳凝胶表面带有正电荷，粒径小而均匀，平均粒度控制在50nm以内，可以携载药物渗透入皮肤的微小结构(毛囊、皮脂腺、汗腺开口)，并滞留其中，提高药物的皮肤滞留量，并发挥持续皮肤内药物释放作用。
发明内容
本发明目的提供一种治疗抗病毒感染的微乳凝胶制剂，含该凝胶制剂中含有药物的微乳溶液，以及亲水凝胶基质、抑菌剂、水相。
所述的药物微乳溶液含有如下成份：(1)0.5-5重量份的药物；(2)0.2-2重量份的正电荷脂质；(3)2-10重量份的油相，；(3)10-40重量份的表面活性剂；(4)5-30重量份的助表面活性剂；(5)30-70重量份的水相。优选的技术方案为：(1)1-3重量份的药物；(2)0.5-1.5重量份的正电荷脂质；(3)5-8重量份的油相，；(3)20-30重量份的表面活性剂；(4)10-20重量份的助表面活性剂；(5)40-60重量份的水相。最优选的技术方案为：(1)2重量份的药物；(2)1重量份的正电荷脂质；(3)7重量份的油相，；(3)25重量份的表面活性剂；(4)15重量份的助表面活性剂；(5)50重量份的水相。
所述的药物选自阿昔洛韦或阿昔洛韦棕榈酸酯；优选阿昔洛韦。
所述的正电荷脂质选自硬脂酰胺。
所述的油相选自中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、植物油、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油三酯、油酸乙酯中的一种或它们的混合物。优选中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、植物油中的一种或它们的混合物。
所述的表面活性剂选自吐温80、司盘60、卵磷脂。优选吐温80、司盘60中的一种或它们的混合物。
所述的助表面活性剂选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400的一种或它们的混合物；优选甘油、聚乙二醇400的一种或它们的混合物。
所述水相选自纯化水、pH6.8或pH7.4的磷酸盐缓冲液；优选pH7.4的磷酸盐缓冲液。
本发明所述药物微乳溶液的制备方法制备工艺简单，其制备步骤：1)取药物、表面活性剂、油相加热至60℃-80℃，至溶解；2)另取助表面活性剂加入至水相溶解；3)持续搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
本发明提供的药物微乳溶液为0/W型微乳，平均粒度小于50nm。
本发明提供的药物微乳溶液，其脂质材料中含有带正电荷的脂质，微乳液滴表面带有正电荷。由于生理条件下生物细胞表面带负电荷，因此微乳带正电有利于包封物存留于皮肤内，提高药物在皮肤内的滞留量。
本发明所述的药物微乳溶液，可进一步制备成微乳凝胶剂，该微乳凝胶剂含有：(1)40-60重量份的药物微乳溶液；(2)0.5-3重量份的亲水凝胶基质，亲水凝胶基质选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941；(3)0.01-0.03重量份的抑菌剂，抑菌剂选自硫柳汞。(4)40-60重量份的水相，水相选自纯化水、pH6.8或7.4的缓冲液。优选方案为：(1)50重量份的药物微乳溶液；(2)2重量份的亲水凝胶基质，亲水凝胶基质选自卡波姆940；(3)0.02重量份的抑菌剂，抑菌剂选自硫柳汞。(4)48重量份的水相，水相选自7.4的缓冲液。
本发明所述的药物微乳凝胶剂的制备方法制备工艺简单，其制备步骤：取亲水凝胶基质加入至水相，充分溶胀，加入抑菌剂、药物微乳溶液，混合均匀，即得。
本发明所述的药物微乳凝胶剂，药物包封于微乳中，带正电荷的微乳小而均匀，平均粒径小于50nm，可以促进药物透过皮肤角质层，进入真皮病灶部位，并滞留与真皮层内，皮肤药物滞留量高，有利于药效发挥。
本发明所述的药物微乳凝胶剂，可用于治疗带状疱疹等病毒感染性皮肤疾病。
本发明与现有的技术的优点在于：主要是利用正电荷脂质、油相、表面活性剂、助表面活性剂制备微乳包裹药物，再进一步加入亲水凝胶基质，制备成药物微乳凝胶，微乳凝胶表面带有正电荷，粒度小而均匀，平均粒径小于50nm，有利于携载药物透过角质层并滞留于皮肤部位，皮肤内药物滞留量明显增加。体外研究实验结果表明：药物微乳凝胶制剂的皮肤药物滞留量明显高于普通乳膏剂。
以下实施例主要是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1：药物微乳溶液的制备
表1药物微乳溶液的处方表
制备工艺：1)取中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、硬脂酰胺水浴加热至60℃-80℃，加入阿昔洛韦、吐温80、司盘60至溶解；2)另取PEG400、甘油加入至pH7.4磷酸盐缓冲液溶解；3)持续搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
所得的药物微乳溶液中包封率为95.7％；平均粒度为34.7nm。
实施例2：药物微乳溶液的制备
表2药物微乳溶液的处方表
制备工艺：1)取中链脂肪酸三甘油酯、植物油、、硬脂酰胺水浴加热至60℃-80℃，加入阿昔洛韦、吐温80、司盘60至溶解；2)另取PEG400、甘油加入至pH7.4磷酸盐缓冲液溶解；3)持续搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
所得的药物微乳溶液中包封率为96.3％；平均粒度为33.9nm。
实施例3：药物微乳溶液的制备
表3药物微乳溶液的处方表
制备工艺：1)取月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酰胺水浴加热至60℃-80℃，加入阿昔洛韦棕榈酸酯、吐温80、卵磷脂至溶解；2)另取乙醇、丙二醇加入至pH6.8磷酸盐缓冲液溶解；3)持续搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
所得的药物微乳溶液中包封率为86.5％；平均粒度为43.2nm。
实施例4：药物微乳溶液的制备
表4药物微乳溶液的处方表
制备工艺：1)取甘油三酯、油酸乙酯、硬脂酰胺水浴加热至60℃-80℃，加入阿昔洛韦棕榈酸酯、吐温80、司盘60至溶解；2)另取乙醇、PEG400加入至pH6.8磷酸盐缓冲液溶解；3)持续搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
所得的药物微乳溶液中包封率为89.4％；平均粒度为46.3nm。
实施例5-6：药物微乳溶液的制备
表5药物微乳溶液的处方表
制备工艺：1)取油相、硬脂酰胺水浴加热至60℃-80℃，加入阿昔洛韦棕、吐温80、司盘60至溶解；2)另取乙醇、PEG400加入至纯化水溶解；3)持续搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
实施例5所得的药物微乳溶液中包封率为81.4％；平均粒度为45.2nm。
实施例6所得的药物微乳溶液中包封率为80.7％；平均粒度为43.5nm。
实施例7-10：药物微乳凝胶的制备
表6药物微乳凝胶的处方表
实施例11：透皮吸收试验以及皮肤药物滞留量试验
采用实施例8制备的阿昔洛韦微乳凝胶，进行离体皮肤渗透试验。
作为对比研究，制备2种阿昔洛韦普通凝胶，其中一种含有二甲基亚砜作为，其制备处方如下。
取上述样品进行离体皮肤渗透试验。
离体皮肤渗透试验，健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后固定于Franz扩散池的供给室，接受室中加入20％PEG400的生理盐水作为释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。取定量样品置供给室内，调节水浴使外层套层温度恒定于(37±1)℃，搅拌速度为100r/min，于24h时取下皮肤，测定皮肤内药物含量以及接受室内药物含量，结果见表7。
表7药物微乳凝胶的处方表
结果表明：微乳凝胶制剂皮肤内药物含量明显高于其他两种普通凝胶制剂；而接受室的药物含量，微乳凝胶剂样品低于“含二甲基亚砜的凝胶剂”，说明二甲基亚砜虽然可以促进药物的透皮吸收，但并不能使药物滞留与皮肤内，而是透过皮肤进入循环系统。因此综合比较，微乳凝胶制剂具有更好的皮肤靶向作用，更好地发挥药物疗效。
Claims (1)
1.一种药物微乳凝胶剂，其特征在于该药物微乳凝胶剂每100g中含有50g药物微乳溶液、2g卡波姆940、0.02g硫柳汞及47.98g的pH7.4磷酸盐缓冲液；上述的药物微乳溶液每100g中含有：阿昔洛韦2g，硬脂酰胺1g，中链脂肪酸三甘油酯3g，蓖麻油4g，吐温-8020g，司盘-605g，PEG-40010g，甘油5g，pH7.4磷酸盐缓冲液50g；上述的药物微乳溶液由下列工艺制备：1)取中链脂肪酸三甘油酯、蓖麻油、硬脂酰胺水浴加热至60℃-80℃，加入阿昔洛韦、吐温-80、司盘-60至溶解；2)另取PEG-400、甘油加入至pH7.4磷酸盐缓冲液溶解；3)持续搅拌条件下，将水相不断加入至油相，不断搅拌至澄清透明，即得。
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