CN105663605A - 一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,该制剂可以携载大蒜有效成分透过皮肤角质层,具有高皮肤渗透、高皮肤滞留量的特征;其特征在于,乳剂可增溶大蒜中有效活性成分,以及结合凝胶剂的快速释放特性,起到对皮肤有保护作用及对粘膜功能有调理作用;本发明产品大蒜乳剂凝胶制剂作为新型的大蒜外用制剂,制备工艺简捷而形状美观,易于涂布、不污染衣物、稳定性好。
Description
技术领域
本发明所属医药产品研究开发技术领域,具体涉及一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,可以携载大蒜有效成分透过皮肤角质层,具有高皮肤渗透、高皮肤滞留量的特征,本发明产品对皮肤有保护作用及对粘膜功能有调理作用,利于工业化生产。
背景技术
大蒜(AlliumsativumL.)是世界不同地区、不同民族公认的药食两用植物。《本草纲目》:大蒜“通五脏,达诸窍,去寒湿,辟邪恶,消痈肿”,“健脾胃,止霍乱,除邪祟,解瘟疫,去蛊毒,恶疮、蛇虫、溪毒”。大蒜被广泛用作防腐和抗菌药,防止坏疽等传染病。我国古代大蒜是常用药物。大蒜是已知可食植物中含硫氨基酸含量最高的植物。现代药理研究证实,其中蒜氨酸占全部含硫氨基酸的70%以上。大蒜辣素是植物大蒜中蒜酶裂合蒜氨酸产生的最重要的有效成分,大蒜碾碎时,处于细胞液泡中的蒜酶(Alliinase)与存在于大蒜细胞质中的蒜氨酸(alliin,S-allyl-L-cysteinesulfoxide)相遇,二者发生酶促裂合反应,生成大蒜辣素(Allicin)。大蒜辣素对葡萄球菌、肺炎双球菌、链球菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、白色念珠菌等有明显的抑菌和杀菌作用,尤其对多种耐药的致病菌等病原体有效,大蒜是天然植物抗生素。
大蒜药用可内服,也可外用。大蒜内服,可降低血压,降低甘油三脂,减少心脏病的发作;美国癌症研究所发现大蒜中含有的Ajoenl能阻抑癌细胞的生长,通过动物实验,发现大蒜可使患结肠癌、膀胱癌、乳腺癌的比例下降。日本京都府立医大肿癌生化小组的动物试验,发现大蒜提取液对肝、肺、皮肤等癌症有抑制作用。大蒜外用,传统的大蒜制剂都是将大蒜捣碎成泥,加少许面粉、米醋调匀,直接敷于患处,例如,敷腮腺炎患处,每日3次,效果3日可见。又如,嗅吸法治肺结核,用鼻吸大蒜泥挥发的气体,每次1~3小时,每日1~2次,对肺结核有较好的辅助疗效。以蒜汁滴鼻,每日3次。可治愈感冒鼻塞,还可预防流感等。大蒜汁或蒜末用3到5倍的清水稀释,用脱脂棉签将蒜溶液涂抹在肛门(痔疮)上,治疗痔疮有好的效果。其中,避免不了的是大蒜泥或汁对粘膜及皮肤有腐蚀作用,涂抹在皮肤上有烧灼感,尤其是对破损的粘膜及皮肤,刺激性更大。皮肤敏感者甚至会起泡,给患者治疗带来不便。由于大蒜辣素存在稳定性差、刺激性大、及在水中的溶解性差;因此,我们将大蒜汁制备成O/W型乳剂,可增加大蒜辣素的稳定性,增高其水溶性,减少其刺激性,我们知道乳剂剂型本身仍属于热力学不稳定的非均相体系,由于分散体系及外界条件的影响,也会导致乳剂分层、絮凝、转相、破裂、甚至酸败;因此,我们将大蒜汁乳剂进一步制备成凝胶型制剂,使其最终体系成为良好的稳定性系统,延长其货架期(有效期)。大蒜乳剂凝胶制剂作为新型的大蒜外用制剂,由于具有良好的生物相容性,制备工艺简捷而形状美观,易于涂布,局部给药后易于吸收、不污染衣物、稳定性好。
大蒜及大蒜制剂已载入美国和欧洲药典。研发大蒜高效新制剂,成为各国药学家攻克的难题。以色列和美国的相关专家,在大蒜提取蒜酶与蒜氨酸,两者反应产生大蒜辣素并应用于临床。大蒜高效新制剂的研究领域已经取得较好成就。2002年美国专利研发一种蒜酶键合靶向制剂,由蒜氨酸与蒜酶反应,释放大蒜辣素原位治疗癌症及其他对大蒜辣素敏感的疾病。
发明内容
1、本发明涉及一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于,乳剂的重量百分比为:大蒜汁0.5~2%、油相5-15%、乳化剂0.5%~10%、等渗调节1%~10%,除此之外,尚含有pH调节剂、抗氧剂、纯化水和防腐剂或抑菌剂。
2、根据权利要求1所述的一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于:所述的油相采用葵花籽油、大豆油、红花油、可以包括衍生自不饱和C18酸的那些,包括胡荽籽油、风仙花籽油、脱水蓖麻籽油、月见草油。
3、根据权利要求1所述的一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于:所述的乳化剂采用磷脂、吐温-80、司盘-20、聚乙二醇400-羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆中的一种或几种混合物,且乳化剂不能只采用磷脂。
4、根据权利要求1所述的一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于:其等渗调节剂是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、氯化钠中的一种或几种混合物,pH调节剂是磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或几种;pH范围是5~8;抗氧剂为EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物,防腐剂或抑菌剂为苯甲酸钠、尼泊金酯类。
5、权利要求1-4所述的大蒜汁乳剂,可进一步制备成大蒜乳剂凝胶制剂,该乳剂凝胶制剂含有:
a)40-60重量份的大蒜汁乳剂;
b)0.5-2重量份的亲水凝胶基质,亲水凝胶基质选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941;
c)0.01-0.03重量份的增稠剂,增稠剂选自羧甲基纤维素钠;
d)0.2-0.5重量份的抑菌剂,抑菌剂选自羟苯乙酯;
e)1-1.35重量份的pH调节剂,pH调节剂选自三乙醇胺;
f)36-58重量份的水相,水相选自纯化水、pH6.8或7.4的缓冲液。
6、权利要求5所述的大蒜乳剂凝胶制剂,该乳剂凝胶制剂含有:
a)50重量份的大蒜汁乳剂;
b)1.5重量份的亲水凝胶基质,亲水凝胶基质选自卡波姆940;
c)0.02重量份的增稠剂,增稠剂选自羧甲基纤维素钠;
d)0.2重量份的抑菌剂,抑菌剂选自羟苯乙酯;
e)1.0重量份的pH调节剂,pH调节剂选自三乙醇胺;
f)47重量份的水相,水相选自7.4的缓冲液。
7、权利要求5-6所述大蒜乳剂凝胶制剂的制备方法,其制备步骤:
取亲水凝胶基质用少许甘油润湿,加纯水适量,充分溶胀,加入抑菌剂、大蒜汁乳剂,混合均匀,即得。
具体实施方式
本发明所述的涉及一种对皮肤、黏膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂包括以下实施例,下面的实施例可进一步说明本发明,但不可以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1-3
实施例1-3的配方如下表一所示
表一
实施例4-6
实施例4-6的配方如下表二所示
表二
操作步骤:
步骤(1):基质预处理将1g卡波姆和1.2g羧甲基纤维素钠用4ml甘油润湿,加纯水至50ml,室温放置24h,使其充分溶胀,形成凝胶。另将0.2g羟苯乙酯加无水乙醇10ml溶解,与上述凝胶混匀
步骤(2):大蒜汁乳剂的制备按处方比例称取纯化水20g,吐温-805g,司盘-201g葵花籽油10g,大蒜汁1g,高压均质机3min,即可得到均一的乳液。
步骤(3):乳剂凝胶的制备用1.3g三乙醇胺调节凝胶pH值,100转/分的速度搅拌10分钟,边搅拌边加入大蒜汁乳液、1.0g氯化钠,搅拌均匀,冷却,分装,即得大蒜汁乳剂凝胶制剂。
安全性试验
步骤(4):将步骤(3)的产品进行对皮肤、粘膜有保护健康的安全性试验,该制剂对皮肤、粘膜的炎症有保护调理作用。
1.材料与仪器
1.1受试物
大蒜汁溶液及其乳剂凝胶制剂:将新鲜大蒜去皮、洗净、加适量水打浆、过滤,得大蒜汁溶液;取一半量进一步制备成0.5-2%大蒜汁乳凝胶制剂,装瓶,密封后备用,本发明产品对皮肤、粘膜的炎症有保护调理功能作用。
1.2动物
清洁级Wistar大鼠,山东鲁抗医药集团股份有限公司提供(SCXK鲁20130001),体重200-250g,雌雄兼用。环境温度:25℃±2℃,12h光照周期的动物室内饲养,自由饮水、进食。实验前饲养1周以适应环境。
健康白色的实验用兔,山东绿叶制药有限公司提供(鲁SYXK2003-0020)。体重控制在1.6-2.0kg,分别单笼饲养,给予相同饲料进行喂养。进行实验前,将实验用兔置于实验动物房环境中喂养3d以适应环境,给予同质、同量饮水。
1.3仪器
高效液相色谱仪(日本岛津LC-20A),JA2003N电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司),电热恒温水浴锅(金坛市精达仪器制造厂),FJ—200高速分散均质机(上海右一仪器公司),SC—3610离心机(常州国华电器有限公司),pHS-3C型酸度计(上海雷磁仪器厂),灭菌锅(西安常仪仪器设备有限公司)。
2.实验方法
透皮实验Wistar大鼠用小剪刀小心剪去腹部毛,断颈处死;用镊子钝性分离腹部已去毛皮肤;将分离的皮肤用生理盐水洗净,小心剔除皮下组织和结缔组织,采用Franz扩散池装置(S=2.8cm2,V=7.0mL),将处理好的皮肤固定于水平扩散池接口处,使角质层面向给药室。开动恒温水浴循环(32±1)℃和磁力加热搅拌器(200rmin-1),开始计时;分别在0.5,1,1.5,2,4,6,8h从接收室内取样0.5mL,并补充等体积32℃的接收介质,样品经HPLC测定大蒜辣素等混合物浓度,计算大蒜辣素单位面积累计透皮量。
皮肤刺激性实验进行实验前1d,分别将实验兔背部两侧背毛剪除,尽量剃除干净,去毛范围控制在3.0cm×3.0cm,涂抹面积2.5cm×2.5cm。取受试物约5g,均匀涂抹在左侧脱毛皮肤上,右侧涂鸡蛋清作为对照。每天涂抹1次,保持4h,连续涂抹14d。从第2d开始,每次涂药前均先剪毛,对照区和实验区同样处理。
疗效评价受试动物涂药后4h,以温热0.9%氯化钠溶液清洗对照区和实验区,静置实验兔1h,肉眼观察对照区和实验区的皮肤改变。根据下列表1皮肤刺激反应评分,计算各只动物每天的最高积分。皮肤刺激反应评分,见表1。按下列公式计算各只动物每天平均积分,按表2判定皮肤刺激强度。
每只动物每天平均积分=红斑和水肿积分/(受试动物数X14)
3.结果见表3。
4.大蒜乳剂凝胶剂质量初步评价
4.1酸碱度取本品10g置于烧杯中,加入蒸馏100ml稀释,搅拌5min,测得pH值为6.0-7.0;
4.2离心实验本品10g置于离心管中,以4000rmin-1离心40min后无分层现象;放于55℃湿箱中恒湿24h,置冰箱-10℃中放置24h,外观、色泽、均匀性、稠度等都不变,且无酸败、分层、变质现象,表明本品稳定性较好。
4.3判定皮肤刺激强度空白对照和凝胶剂组,无任何不良反应,敷药部位未见红斑、丘疹、出血点、疱疹等;大蒜溶液组呈现轻度红斑和红斑现象。
4.4透皮渗透实验计算大蒜乳剂凝胶和大蒜汁溶液的平均渗透速率分别为546、278μgh-1。
上述结果显示,本处方制剂有较好的稳定性和安全性,说明本制剂的处方工艺合理;制备的乳凝胶制剂可有效的提高了大蒜汁渗透性同时具有保护皮肤的作用。
5统计学分析
采用SPSS17.0统计分析软件进行t检验,数据用“均数±标准差”表示,双侧检验以p<0.05表示差别有统计学意义。
表1皮肤刺激反应评分
表2皮肤刺激强度分级
表3大蒜乳剂凝胶剂和大蒜汁溶液剂皮肤刺激性及渗透性实验结果(n=9)
*p<0.01vsnormalgarlicsolutiongroup; ** p<0.01vsmodelgroup
Claims (7)
1.一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于,乳剂的重量百分比为:大蒜汁0.5~2%、油相5-15%、乳化剂0.5%~10%、等渗调节1%~10%,除此之外,尚含有pH调节剂、抗氧剂、纯化水和防腐剂或抑菌剂。
2.根据权利要求1所述的一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于:所述的油相采用葵花籽油、大豆油、红花油、可以包括衍生自不饱和C18酸的那些,包括胡荽籽油、风仙花籽油、脱水蓖麻籽油、月见草油。
3.根据权利要求1所述的一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于:所述的乳化剂采用磷脂、吐温-80、司盘-20、聚乙二醇400-羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆中的一种或几种混合物,且乳化剂不能只采用磷脂。
4.根据权利要求1所述的一种对皮肤、粘膜有保护健康作用的大蒜乳剂凝胶制剂,其特征在于:其等渗调节剂是甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、氯化钠中的一种或几种混合物,pH调节剂是磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠中的一种或几种;pH范围是5~8;抗氧剂为EDTA及其盐类、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、维生素C及维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物,防腐剂或抑菌剂为苯甲酸钠、尼泊金酯类。
5.权利要求1-4所述的大蒜汁乳剂,可进一步制备成大蒜乳剂凝胶制剂,该乳剂凝胶制剂含有:
a.40-60重量份的大蒜汁乳剂;
b.0.5-2重量份的亲水凝胶基质,亲水凝胶基质选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941;
c.0.01-0.03重量份的增稠剂,增稠剂选自羧甲基纤维素钠;
d.0.2-0.5重量份的抑菌剂,抑菌剂选自羟苯乙酯;
e.1-1.35重量份的pH调节剂,pH调节剂选自三乙醇胺;
f.36-58重量份的水相,水相选自纯化水、pH6.8或7.4的缓冲液。
6.权利要求5所述的大蒜乳剂凝胶制剂,该乳剂凝胶制剂含有:
a.50重量份的大蒜汁乳剂;
b.1.5重量份的亲水凝胶基质,亲水凝胶基质选自卡波姆940;
c.0.02重量份的增稠剂,增稠剂选自羧甲基纤维素钠;
d.0.2重量份的抑菌剂,抑菌剂选自羟苯乙酯;
e.1.0重量份的pH调节剂,pH调节剂选自三乙醇胺;
f.47重量份的水相,水相选自7.4的缓冲液。
7.权利要求5-6所述大蒜乳剂凝胶制剂的制备方法,其制备步骤:
取亲水凝胶基质用少许甘油润湿,加纯水适量,充分溶胀,加入抑菌剂、大蒜汁乳剂,混合均匀,即得。
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