CN101455654B - 精氨酸布洛芬凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
精氨酸布洛芬凝胶剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种非甾体镇痛消炎药精氨酸布洛芬的外用凝胶剂及其制备方法。精氨酸布洛芬凝胶剂的处方组成主要有药物、高分子基质材料和水组成，其处方中还可含有保湿剂、促透剂、稳定剂和防腐剂的一种或多种。各组分的重量百分比为：精氨酸布洛芬4％～30％，高分子基质材料0.5％～5％，保湿剂2.5％～15％，中和剂0.1％～5％，促透剂0.5％～20％，稳定剂和防腐剂0.02％～2％，余量为水。本发明的精氨酸布洛芬凝胶起效快，比市售布洛芬乳膏渗透速率要快5倍。局部用药克服了口服精氨酸布洛芬的不良反应，同时提高局部组织的药物浓度，增强靶向性。制备工艺简单易于操作，成本低，易于涂布，性质稳定。具有速效、高效、长效，局部无刺激性等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种非甾体镇痛消炎药精氨酸布洛芬凝胶剂及其制备方法。
背景技术
布洛芬是临床上常用的非甾体消炎镇痛药，其镇痛作用显著。布洛芬乳膏作为外用非甾体类镇痛消炎药，其治疗效果已得到临床的充分肯定。精氨酸布洛芬，是布洛芬水溶性衍生物，报道的剂型有糖浆剂及颗粒剂，均为口服制剂。考虑到在我国布洛芬的用药群体主要为各类关节炎及软组织疾病患者，对于这类患者，提高局部组织的药物浓度是其疗效的关键，因此研制了精氨酸布洛芬凝胶剂。精氨酸布洛芬凝胶剂由于精氨酸的存在，增加了皮肤角质层中脂质的流动性及布洛芬在水中的溶解度，使药物能迅速释放，透过皮肤角质层，吸收起效。碱性精氨酸与酸性布洛芬成盐后pH为中性减少了对皮肤的刺激性。该凝胶剂克服了口服给药对胃肠道的刺激，增加了局部组织药物浓度，提高了靶向性。同类产品中布洛芬乳膏已在我国上市，与市售布洛芬乳膏相比，精氨酸布洛芬凝胶剂的布洛芬透皮吸收率比市售布洛芬乳膏快5倍，对皮肤的刺激性减少，是一个很有希望的透皮制剂。
精氨酸布洛芬凝胶剂采用水凝胶基质结构，可以使止痛成分快速深入渗透到患处，及时缓解疼痛，主要治疗扭伤拉伤劳损、关节炎等疼痛和炎症。
发明内容
本发明提供了一种精氨酸布洛芬的外用给药制剂——凝胶剂及其制备方法。
凝胶剂通过皮肤(或粘膜)给药能够避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及对胃肠道的刺激；提高皮肤等局部患处的药物浓度；而且具有减少给药次数，使用方便，提高病人用药的顺应性等优点。
本发明的目的是克服口服精氨酸布洛芬的不良反应如对胃肠道的刺激等，同时提高局部组织的药物浓度，增强靶向性。提供一种以精氨酸布洛芬为原料制成的外用凝胶剂，直接用于病痛部位，局部吸收迅速，起效快，对皮肤无刺激性。本发明制备工艺简单，易于操作，所得产品成本低，外观透明细腻，稳定性好，涂布性好，易于清洗，符合临床用药的要求。
本发明人在精氨酸布洛芬凝胶剂的研究中发现精氨酸布洛芬凝胶剂比市售布洛芬乳膏渗透速率快近5倍，这一特点对于需要快速镇痛的患者来说十分必要，同时克服了口服制剂的诸多不足。
本发明的技术方案是：精氨酸布洛芬凝胶剂由药物、高分子基质材料和水组成，其处方中还可含有保湿剂、促透剂、稳定剂和防腐剂的一种或多种。药物为精氨酸布洛芬，高分子基质材料选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶中的一种或多种，当高分子基质材料选用卡波姆时，须加中和剂，中和剂选自氢氧化钠或三乙醇胺；溶剂为水；保湿剂为甘油、丙二醇中的一种或两种；防腐剂选自羟苯乙酯、苯扎溴铵中的一种或多种；促透剂选自吐温-80、薄荷脑、氮酮、柠檬烯、丙二醇中的一种或多种；稳定剂包括抗氧剂和螯合剂，抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的一种或多种，螯合剂选自EDTA、EDTA-2Na、EDTA-4Na中的一种或多种。各组分的重量百分比为：精氨酸布洛芬4％～30％，高分子基质材料0.5％～5％，保湿剂2.5％～20％，中和剂0.1％～5％，促透剂0.5％～20％，稳定剂和防腐剂0.02％～1％，余量为水。
精氨酸布洛芬凝胶剂，优选的各组分的重量百分比为：
精氨酸布洛芬 4～15％
卡波姆 0.8～2％
甘油 2.5～10％
丙二醇 1～10％
三乙醇胺 1～5％
乙醇 2～8％
吐温-80 0.5～2％
Na2SO3 0.05～0.2％
EDTA-2Na 0.01～0.1％
羟苯乙酯 0～0.2％
蒸馏水 加至100％
精氨酸布洛芬凝胶剂的制备方法：一种是先制成卡波姆凝胶剂(在卡波姆溶液里缓慢滴加pH调节剂，边加边搅拌，即得凝胶剂)，再与处方药物溶液研匀而成。另一种方法是先将处方药物和卡波姆溶液混合均匀，再加入pH调节剂，研匀即得。卡波姆溶液的制备可采用以下三种方法：由于卡波姆疏松、质轻、吸湿性强，因此使用时(1)可先将卡波姆用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等将其润湿，避免粉尘飞扬，然后逐步加水溶胀；(2)也可将卡波姆干粉分次撒于水面(40℃以下)上，放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；(3)或在搅拌器的高速搅拌下，将卡波姆粉末分次撒入水中，继续搅拌直到完全分散。
本发明的制备方法为：将高分子基质材料加水溶胀，按上述配比分别加入药物、保湿剂、防腐剂、中和剂和促透剂，加水至规定量，搅拌均匀，即成凝胶剂。
本发明将精氨酸布洛芬制成凝胶剂，通过皮肤给药，不仅可以避免口服给药的胃肠道刺激，降低全身的血药浓度，而且延长了作用时间，减少给药次数，提高了病人用药的顺应性。本制剂制备工艺简单，使用方便，为精氨酸布洛芬的临床应用提供了一种新的剂型。
本发明的精氨酸布洛芬凝胶剂具有如下特点
1.起效快，体外透皮试验表明，精氨酸布洛芬凝胶剂比市售布洛芬乳膏渗透速率要快5倍，这一特点对于需要快速镇痛的患者来说是十分必要的。
2.该制剂避免了口服精氨酸布洛芬糖浆剂及颗粒剂的辛辣味和全身吸收的不良反应。不妨碍皮肤的正常功能，具有良好释药性能；安全性好，局部无刺激性；涂布性好，易于清洗。局部吸收，直接用于病痛部位。便于患者使用。
3.本发明所使用的药物辅料少，制备工艺简单易于操作，所得产品成本低。外观透明细腻；稠度、黏度适宜，易于涂布；性质稳定，符合临床用药的要求。
4.生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
综上所述，本发明所涉及的精氨酸布洛芬凝胶剂具有速效、高效、长效、毒性小、副作用小等优点。
具体实施方式
实施例1
每100g精氨酸布洛芬凝胶剂，按下列配方称取物料：
精氨酸布洛芬 9.25g
卡波姆-940 1.3g
甘油 5.0g
丙二醇 2.5g
三乙醇胺 2.4g
乙醇 5.0g
吐温-80 1.0g
Na2SO3 0.1g
EDTA-2Na 0.05g
蒸馏水 加至100g
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬凝胶剂：
1.取Na2SO3和EDTA-2Na加40ml水，配成水溶液。
2.卡波姆-940加部分甘油搅匀，使甘油将卡波姆完全润湿，将1水溶液加入，使卡波姆充分溶胀，备用。
3.取精氨酸布洛芬加适量水溶解。
4.取三乙醇胺加水适量，配制成30％的三乙醇胺水溶液。
5.取丙二醇和余量的甘油以及30％三乙醇胺水溶液、吐温-80加入2中，水浴加热60℃～70℃，将精氨酸布洛芬水溶液加入基质中，边加边搅，再加入乙醇，搅匀，最后补水至100g凝胶，搅拌放冷至室温，灌装，包装。
实施例2
每100g精氨酸布洛芬凝胶剂，按下列配方称取物料：
精氨酸布洛芬 9.25g
卡波姆-940 1.1g
甘油 8.0g
丙二醇 5.0g
三乙醇胺 2.2g
乙醇 5.0g
吐温-80 1.0g
Na2SO3 0.1g
EDTA-2Na 0.05g
蒸馏水 加至100g
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬凝胶剂：
1.取Na2SO3和EDTA-2Na加40ml水，配成水溶液。
2.卡波姆-940加部分甘油搅匀，使甘油将卡波姆完全润湿，将1水溶液加入，使卡波姆充分溶胀，备用。
3.取精氨酸布洛芬加适量水溶解。
4.取三乙醇胺加水适量，配制成30％的三乙醇胺水溶液。
5.取丙二醇和余量的甘油以及30％三乙醇胺水溶液、吐温-80加入2中，，将精氨酸布洛芬水溶液加入基质中，边加边搅，再加入乙醇，搅匀，最后补水至100g凝胶，搅拌放冷至室温，灌装，包装。
实施例3
每100g精氨酸布洛芬凝胶剂，按下列配方称取物料：
精氨酸布洛芬 9.25g
卡波姆-940 1.4g
甘油 5.0g
丙二醇 4.0g
三乙醇胺 2.6g
乙醇 5.0g
氮酮 1.5g
Na2SO3 0.1g
EDTA-2Na 0.05g
羟苯乙酯 0.05g
蒸馏水 加至100g
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬凝胶剂：
1.取Na2SO3和EDTA-2Na加40ml水，配成水溶液。
2.卡波姆-940加部分甘油搅匀，使甘油将卡波姆完全润湿，将1水溶液加入，使卡波姆充分溶胀，备用。
3.取精氨酸布洛芬加适量水溶解。
4.取三乙醇胺加水适量，配制成30％的三乙醇胺水溶液。
取氮酮加乙醇溶解，制成醇溶液。
5.取丙二醇和余量的甘油以及30％三乙醇胺水溶液、吐温-80加入2中，水浴加热60℃～70℃，将精氨酸布洛芬水溶液加入基质中，边加边搅，再加入氮酮和羟苯乙酯的醇溶液，搅匀，最后补水至100g凝胶，搅拌放冷至室温，灌装，包装。
实施例4
每100g精氨酸布洛芬凝胶剂，按下列配方称取物料：
精氨酸布洛芬 9.25g
卡波姆-940 1.3g
甘油 5.0g
丙二醇 3.0g
三乙醇胺 2.4g
乙醇 5.0g
薄荷脑 0.5g
Na2SO3 0.1g
EDTA-2Na 0.05g
蒸馏水 加至100g
将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬凝胶剂：
1.取Na2SO3和EDTA-2Na加40ml水，配成水溶液。
2.卡波姆-940加部分甘油搅匀，使甘油将卡波姆完全润湿，将1水溶液加入，使卡波姆充分溶胀，备用。
3.取精氨酸布洛芬加适量水溶解。
4.取三乙醇胺加水适量，配制成30％的三乙醇胺水溶液。
5.取薄荷脑加乙醇制成薄荷脑醇溶液。
6.取丙二醇和余量的甘油以及30％三乙醇胺水溶液、吐温-80加入2中，将精氨酸布洛芬水溶液加入基质中，边加边搅，再加入薄荷脑醇溶液，搅匀，最后补水至100g凝胶，搅拌均匀，灌装，包装。
本发明精氨酸布洛芬凝胶剂体外透皮试验研究
1.透皮试验方法：
鼠皮的制备：取健康雄性小鼠(18～24g)处死后，用刀片剃去腹毛，取完整腹部皮肤，去除皮下脂肪组织，蒸馏水洗净，置pH7.4的磷酸盐缓冲液中浸泡30min后，取出用pH7.4的磷酸盐缓冲液漂洗至洗液澄明，用滤纸吸干，备用。
透皮吸收试验测定方法：采用Frans扩散装置，扩散池中暴露皮肤面积为2.8cm2，接收室容积为6.5ml。取处理好的鼠皮置于扩散池中，角质层向上。分别取实施实例1的精氨酸布洛芬凝胶剂或与布洛芬乳膏0.4g均匀涂于皮肤表面，向接收室中加入pH7.4的磷酸盐缓冲液6.5ml，至37±1℃恒温水浴中，转速500r/min。分别于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8h取出3ml溶液，并注入等量新液，过滤，在220nm下测定。计算不同时间的累积渗透量Q(ug·cm-2)。以时间(h)为横坐标，累积渗透量Q为纵坐标作图，对曲线进行直线回归，计算渗透速率(ug·cm-2·h-1)。
累积渗透量Q按下式计算：
Qi＝CiV+∑Ci-1Vi
式中V为扩散池体积，Vi为每次取样体积，Ci为第i次取样时接收液中的药物浓度。以累积渗透量Q对时间t作图，所得曲线的直线部分进行回归，求算药物的渗透速率(ug·cm-2·h-1)，即单位时间内药物渗透单位面积的渗透量。采用Excel软件对数据进行处理。
2.与市售布洛芬乳膏的透皮吸收比较
对精氨酸布洛芬凝胶剂与布洛芬乳膏(含布洛芬均为5％)的透皮吸收进行了比较，结果见表1、2。
表1精氨酸布洛芬凝胶剂与布洛芬乳膏不同时间累积渗透量比较(ug·cm-2)(n＝3)
| 时间(h) | 精氨酸布洛芬凝胶剂 | 布洛芬乳膏 |
| 0.511.523468 | 73.9268.4510.0769.91256.01741.12600.33481.7 | 13.745.586.3129.5217.7311.3495.2693.6 |
表2精氨酸布洛芬凝胶剂与布洛芬乳膏的渗透速率(ug·cm-2·h-1)
| 处方 | 回归方程 | R | 渗透速率 |
| 精氨酸布洛芬凝胶剂布洛芬乳膏 | Q＝458.7t-153.2Q＝91.3t-47.6 | 0.99950.9992 | 458.7±23.291.3±17.8 |
结果显示：精氨酸布洛芬凝胶剂比布洛芬乳膏渗透速率快5倍。
Claims (2)
1.一种含有精氨酸布洛芬的外用凝胶剂，其特征在于：按下列配方比例称取物料：
2.一种含有精氨酸布洛芬的外用凝胶剂，其特征在于：每100克精氨酸布洛芬凝胶剂，按下列配方称取物料：
其制备步骤是：
①取Na2SO3和EDTA-2Na加40ml水，配成水溶液；
②取卡波姆-940加部分甘油搅匀，使甘油将卡波姆完全润湿，将①水溶液加入，使卡波姆充分溶胀，备用；
③取精氨酸布洛芬加适量水溶解；
④取三乙醇胺加水适量，配制成30％的三乙醇胺水溶液；
⑤取丙二醇和余量的甘油以及30％三乙醇胺水溶液、吐温-80加入②中，水浴加热60℃～70℃，将精氨酸布洛芬水溶液加入基质中，边加边搅，再加入乙醇，搅匀，最后补水至100g，搅拌放冷至室温，灌装，包装。
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