CN101138543A - 积雪草总苷局部成膜凝胶组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种积雪草总苷局部成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，溶媒70％～90％，积雪草总苷0.5％～10％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C_nH_2n+2－m－l(OH)_m(COOH)_l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物用于加速创面愈合并减少瘢痕形成，其涂敷在皮肤表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜，与现有技术中的积雪草总苷的各种剂型相比，本凝胶组合物所形成的膜不易破裂、溶解和/或溶蚀，且膜具有维持时间长，药物持久释放的特点。

Description

积雪草总苷局部成膜凝胶组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种积雪草总苷局部成膜凝胶组合物及其在治疗皮肤损伤后加速创面愈合并减少瘢痕形成中的应用。

背景技术

人体皮肤的割伤、挫伤、烫伤、烧伤、溃疡、糜烂、切口等是人们日常生活中经常遇见的损伤或病变，为了加快病灶的愈合及减少疤痕的形成，临床上常用含有积雪草甙成分的制剂进行治疗。积雪草总苷(Centella SelectedTriterpenes)是一种从植物积雪草[Centella asiatica(L.)Urb.]中提取出的有效活性组分，主要由积雪草苷和羟基积雪草苷组成。积雪草总苷具有促进正常肉芽组织形成，激活上皮组织，增强网状内皮系统功能，加速伤口及溃疡组织的愈合，抑制成纤维细胞增殖，减少瘢痕形成的作用。现临床上常用的积雪草苷局部用制剂为软膏剂、凝胶剂等，这类制剂大多为亲水性基质制成，当涂敷到皮肤组织表面时，由于与衣服或外界的磨擦以及体液的分泌和汗水的浸润使得这些药剂很容易被擦去或洗脱，通常在皮肤表面维持时间很短，导致药物在患处的滞留时间亦很短，故使得药物的疗效较低并需每天多次用药。

人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂)，通常又可称这类凝胶组合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类局部成膜凝胶组合物黏附于机体局部可提供一种持续释放药物的载体，从而提高疗效。有关这些成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。

其中一类局部成膜组合物通常是用水溶性材料，如西黄蓍羧、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成，例如USP5192802公开的黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。但这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质，其在患处的滞留时间很短，很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。

另一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成羟烷基纤维素酯，再通过交联剂交联，制备成成膜凝胶。由于所采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成：1)羟丙基纤维素；2)无毒易挥发溶剂，如乙醇；3)酯化剂，如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸、鞣酸)；4)交联剂，如硼酸；5)药物。水杨酸和丹宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯，羟丙基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果：①若不加交联剂会形成二层膜，加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP5906814的报道以及本发明人对该专利实施例的研究，发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落，如其在口腔粘膜上的滞留时间只有4～5个小时。USP 5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。

USP5906814公开了另一种局部成膜凝胶组合物，与USP5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂，其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后，用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物，其膜的柔韧性虽有所增强，但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短，如在皮肤表面上形成的膜易被体液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致较快消失。

因此，如采用上述现有成膜凝胶组合物的技术制备积雪草总苷局部成膜凝胶组合物，则其中的药剂与患处保持时间较短，影响疗效。

发明内容

本发明的目的旨在解决上述现有技术中的问题，提供一种柔韧性、黏附性、抗磨损性更好以及作用时间更长的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物。

本发明的上述目的通过下列技术方案来实现：本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物包括羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂、溶媒、积雪草总苷；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C_nH_2n+2-m-l(OH)_m(COOH)_l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。

本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物中各辅料组分的含量均可参照现有技术，如上述美国专利USP5081158和USP5906814公开的组分含量，药物的含量系采用临床的有效治疗剂量。但是本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物可较佳地选用如下重量百分比的含量：羟烷基纤维素优选0.5％～7％，更优选2％～5％；酯化剂优选1％～10％，更优选3％～8％；交联剂优选0.5％～5％，更优选1％～3％；而积雪草总苷的治疗有效量，应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短及药用部位等因素而确定，本发明优选0.5％～10％，更优选1％～5％；而溶媒可为70％～90％，实际操作时溶媒补足至100％即可，通常为80％～90％。

其中，本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物还可以含有5％以下的增强剂，较佳地为0.5％～5％，更佳地为2％～3％。

本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物还较佳地包括渗透促进剂，如月桂氮卓酮(Azone)、薄荷醇、冰片、油酸、肉豆蔻酸异丙酯等，本发明优选1～3％的月桂氮卓酮。

在本发明的一较佳实施例的化学式中，n+l较佳地不超过6，相应地m+l通常也不超过6，即可为C₄～C₆饱和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二个以上羟基，且羟基和羧基数为4～6的C₄～C₆饱和脂肪醇酸。

如上式中n＝2、m＝2、l＝2，如酒石酸，其结构式如下：

酒石酸    C₄H₆O₆  分子量为150.09

本发明另一较佳实施例的分子式中n＝m为5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其结构式如下：

甘露醇    C₆H₁₄O₆  分子量为182.17

山梨醇    C₆H₁₄O₆  分子量为182.17

木糖醇    C₅H₁₂O₅  分子量为152.15

本发明饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122～250，更优选150～183之间。

本发明所述的羟烷基纤维素是指支链上至少含有1个以上羟基的纤维素，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等，本发明优选羟丙基纤维素。

所述的酯化剂为能与羟烷基纤维素支链上的羟基发生酯化反应生成酯的物质，如有机羧酸，优选水杨酸、单宁酸或它们的混合物，最佳地为水杨酸和单宁酸的混合物。水杨酸和单宁酸都能单独地与羟丙基纤维素发生酯化反应，其中水杨酸除了可与羟烷基纤维素发生酯化反应外，水杨酸上的羟基还可与交联剂上的羟基以氢键的形式交联。

本发明所述的增强剂是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物质。本发明优选水不溶性的烷基纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、或它们的混合物等。

所述的溶媒是指可溶解成膜凝胶组合物中各种组分及其酯化产物和交联产物的溶剂。本发明所用的溶媒可为可挥发掉的醇溶剂，如乙醇、异丙醇任一种或其混合物；或醇溶剂与水；其不但能溶解和承载上述组分并有助于凝胶组合物在使用部位形成膜。

本发明所述的积雪草总苷是一种从植物积雪草[Centella asiatica(L.)Urb.]中提取出的有效活性组分，是主要由积雪草苷和羟基积雪草苷组成的混合物，积雪草总苷中积雪草苷含量按药用标准应大于60％。

当然，根据需要，还可在凝胶组合物中加入各种添加剂，如抗氧剂：维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚等；螯合剂：乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐等；抑菌剂：山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等；色素：β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄、甜菜红等。

总之，除交联剂由本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物其余的各组分：如羟烷基纤维素、酯化剂及溶媒等的具体成分或含量均可参照现有技术。

本发明采用饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂，具有以下独特的优点：(1)本发明所用的交联剂分子量较小，较佳地如：木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之间，为含有羟基、或羟基和羧基总数为4～8个的C₄～C₈碳烷，由于交联剂可交联的羟基或羧基基本无空间位阻，其与羟烷基纤维素酯交联后形成的氢键保持着合适的间距，使形成的膜具有较好的柔韧性。(2)本发明所用的交联剂为含有至少4个羟基的饱和脂肪多元醇，或含有至少2个羟基、且羟基与羧基总数至少为4的饱和脂肪醇酸，如酒石酸含二个羟基和二个羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6个羟基，由于这些交联剂具有较多的可交联基团可将多个羟烷基纤维素酯分子有效地交联在一起，形成内部结合力更强、质量更大的网络状复合物，使得整个交联后的产物保持稳定，从而有效地避免了用硼酸或月桂酸单甘酯作为交联剂所产生的上述缺陷。(3)本发明选用作为交联剂的饱和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均为药用辅料或食品添加剂，生物相容性好，原料易得。

本发明的成膜凝胶剂的制备方法是：在一个装有搅拌装置的容器内加入适量(能溶解其中溶质)的溶媒，搅拌下依次加入积雪草总苷、酯化剂，使之溶解；慢慢加入羟丙基纤维素，使完全溶解/溶胀后继续搅拌使成均匀的凝胶状；然后依次加入交联剂(需要时可加入增强剂、渗透促进剂及添加剂等)，继续搅拌使凝胶完全均匀、透亮；补充溶媒使达到处方量，搅拌均匀，脱气，即得。

本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物由于采用了链上含有羟基、或羟基和羧基总数为4～8个的C₄～C₈碳烷作为交联剂，还可用水不溶性的烷基纤维素作为增强剂，使得其形成的膜比其它已知局部成膜组合物有更好的坚韧性、耐磨性、持久性和疏水性，其在患处的有效滞留时间更长。积雪草总苷局部成膜凝胶组合物在患处表面形成膜后，积雪草总苷由膜内向患处释放，使患处局部维持较长时间的、较高的浓度，从而获得更好的疗效，另外，由于膜的屏障保护作用可避免外界对创面的刺激和感染。

本发明的另一目的是提供本发明的积雪草总苷成膜凝胶组合物在制备加速局部皮肤受损组织的愈合，减少瘢痕形成药物中的应用。所述的局部皮肤受损组织系指皮肤的割伤、挫伤、烫伤、烧伤、溃疡、糜烂、切口等。

本发明的组合物可采用棉拭或直接用干净的手指将凝胶剂涂在皮肤患处，待溶媒挥发后可在患处形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜，通常情况下该膜可在皮肤患处有效保留8个小时以上。且本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物对其施用局部无刺激，安全性好。

具体实施方式

以下实施例用于描述本发明，但不作为对本发明的限制。

下列实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。其中未特殊说明的百分比均为重量百分比。

实施例1～14及对照实施例

分别将表1中实施例1-14及对照实施例(以“*”表示的实施例)中各用量的积雪草总苷(对照实施例中不加)和酯化剂搅拌溶解在可溶解量的溶媒中，搅拌下慢慢加入羟丙基纤维素，使完全溶解/溶胀后，继续搅拌使形成均匀的凝胶状；然后加入交联剂(需要时可加入增强剂及渗透促进剂)，继续搅拌使完全均匀；补充剩余量的溶媒，使达到处方量，搅拌均匀，脱气，即得本发明积雪草总苷及空白对照的局部成膜凝胶组合物各100克。

表1

实施例	积雪草总苷％	羟丙基纤维素％	酯化剂％		交联剂％	增强剂％		月桂氮卓酮％	溶媒％
												水杨酸	单宁酸	乙基纤维素	醋酸纤维素	纯水	异丙醇	乙醇
			*			2.5	2.5		5.0	木糖醇2.0	2.0									1.0	7.0		78.0
1	2.5	2.5			2.5			5.0				木糖醇2.0	2.0		1.0	7.0		75.5
			2	2.5		2.5	2.5		5.0	木糖醇1.5	2.0										5.0		79
3	2.5	2.5			4.0			6.0				甘露醇1.0酒石酸1.0	1.5	1.0	1.0	5.0		74.5
			4	2.5		2.5	2.5		2.5	酒石酸0.5山梨醇2.5	2.0									1.0	10		74
5	1.5	2.5			3.0			3.0				木糖醇3.0酒石酸2.0	4.0		1.0	10		70.0
			6	2.5		2.5	2.5		5.0	甘露醇1.0山梨醇1.0									2.0	1.0	8.0		74.5
7	0.75	3.5			5.0			3.0				木糖醇1.5甘露醇1.0	2.5		1.0	10	71.75
			8	3		1.5	2.0		4.0	木糖醇1.0山梨醇0.5	1.5									1.0	7.0	28.5	50.0
9	2	5.0						3.0				木糖醇3.0	3.0		1.0	10		73
			10	5		2.0	3.0		5.0	甘露醇1.0	2.0									1.0	5		76
11	0.5	7.0			3.0			7.0				山梨醇5.0	0.5		1.0	15		61
			12	10		0.5	1.0			酒石酸0.5	5.0									1.0		82
13	2.5	2.5			2.5			5.0				木糖醇2.0			1.0	7.0		77.5
			14	1.5		7.0	3.0		7.0	山梨醇1.0酒石酸2.0木糖醇1.0											8.0		69.5

实验结果表明积雪草总苷局部成膜凝胶组合物外观呈透亮的黄棕色，能在皮肤组织表面上形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜。

试验实施例1

取实施例2～14制得的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物、按美国专利USP5081158的实施例1方法制备的样品，简称USP Gel-A，配方中加入积雪草总苷(配方w/w：积雪草总苷2.5％、羟丙基纤维素2.5％、水杨酸2.5％、单宁酸7％、硼酸1％、乙醇84.5％)、按美国专利USP5906814的实施例Gel D方法制备的样品，简称USP Gel-B，用积雪草总苷取代苯佐卡因(配方w/w：积雪草总苷2.5％、羟丙基纤维素1.5％、水杨酸2.0％、月桂酸单甘酯5.0％、乙二胺四乙酸二钠盐0.05％、维生素E 0.1％、乙醇88.85％等)进行体外皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较，后两者作为对照。

取3×4cm大小、新鲜的大鼠背部皮肤，修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织，用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分别将以上样品涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥成膜后，取出模圈，将该皮肤固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典溶出度测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况，结果见表2。

表2.

	黏附性能	溶蚀状况	滞留时间
				USP Gel-A	光滑、平整、黏附性好	3hr后膜开始部分溶蚀；4hr后逐渐破损；5hr膜部分脱落，7hr膜以碎片状从粘膜上脱落	约7hr
USP Gel-B	光滑、平整、黏附性好	1hr后膜开始溶蚀；3hr后膜变薄并部分破损；4hr后膜部分脱落、5小时膜基本消失	约5hr
				实施例2	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例3	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例4	光滑平整、	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍	＞10hr

	黏附性好	保持完整，紧紧黏附在粘膜上
				实施例5	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例6	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例7	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例8	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例9	表面略糙、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr后膜变薄，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜仍紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例10	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例11	表面粗糙、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例12	表面略糙、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr后膜变薄，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜仍紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例13	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例14	表面粗糙、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr

以上的结果表明USP Gel-A、USP Gel-B和本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物均能在粘膜上形成一层黏附膜，但USP Gel-A、USP Gel-B的膜在水中会被溶蚀、破损。本发明的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物形成的膜具有极强的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10个小时以上，膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。

试验实施例2

取实施例1、13的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物、上述USP Gel-A、USP Gel-B的样品进行大鼠皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较。

将16只实验大鼠，随机分成4组，每组4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮尽表面的细毛，用酒精消毒，干燥后，分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上，面积均为9cm²，在每个区域内涂以约150mg的样品，4个样品均能在皮肤表面形成一层固体黏附膜。每隔1小时用潮湿的羊毛刷在膜的表面轻轻地来回刷5次，观察膜的黏附性能、破损状况和在皮肤上的滞留时间，结果见表3。

表3.

样品	黏附性能	溶蚀状况	滞留时间
				USP Gel-A	光滑、平整、黏附性好	5hr后开始破裂、脱落；6hr后膜不规则破碎，不完整；7hr后已基本消失。	约7hr
USP Gel-B	光滑、平整、黏附性好	3hr后膜破裂、脱落；4hr后膜不规则破碎，不完整；5hr时已基本消失。	约5hr
				实施例1	光滑、平整、黏附性好	6hr后开始慢慢变薄，但膜仍完整；约10hr后膜逐渐破损、脱落，12hr已基本消失。	约12hr
实施例13	光滑、平整、黏附性好	6hr后开始慢慢变薄，但膜仍完整；约8hr后膜逐渐破损、脱落，10hr已基本消失	约10hr

试验结果显示，4个样品均能在皮肤上形成一层黏附膜。但USP Gel-B的膜易被溶解，5hr时膜基本消失，USP Gel-A在7hr时膜基本消失。实施例1的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物所形成的膜比实施例13的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物(不含增强剂)所形成的膜在皮肤表面的滞留时间长，说明实施例1的处方中加入乙基纤维素作为增强剂能延长膜的滞留时间；本发明实施例1、13的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物形成的膜无论在破损状况和滞留时间上明显优于USP Gel-A及USP Gel-B两个对照样品。

试验实施例4

采用实施例1的成膜凝胶组合物对大鼠皮肤浅II度烫伤创面的治疗效果。

1.动物模型制备及分组：取20只体重在200～250克的SD大鼠，随机分成治疗组和对照组，每组10只，分别为实施例1治疗组和市售的积雪草霜软膏对照组。在大鼠背部用脱毛剂脱毛，消毒，面积约12cm²左右的圆圈，3％戊巴比妥钠腹腔麻醉(30mg/kg)。取直径32mm的玻璃圆柱(底面积约10cm²)，内盛50ml水，置90℃恒温水浴中加热，取出玻璃圆柱，立即将底部平置于处理过的皮肤上，持续5秒，时间一到，立即将玻璃圆柱移去，造成浅II度烫伤模型(经病理检查、光镜观察证实)。

2.给药方法和剂量：用干净的纱布吸干创面的水分，以涂薄层的方法分别将0.2克实施例1和对照实施例涂敷在烫伤表面，每日二次。

3.检测指标及方法：

3.1.创面愈合时间和创面愈合率：每天观察创面愈合情况，以完全上皮覆盖作为创面愈合时间的确定依据。每组于伤后5、10、15、20天，采用透明胶片描记加称重法测定局部创面面积，按下列公式计算：

创面愈合面积％＝(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积×100％

4.结果：烫伤创面愈合时间和烫伤创面愈合面积百分比的结果见表4。

表4.(

n＝10)

组  别	愈合时间/d	烫伤后不同时间创面愈合面积/％
						第5天	第10天	第15天	第20天
		实施例1对照实施例	27.6±2.321.4±2.0	30.28±2.1440.65±2.46	40.03±2.2550.76±2.24					49.65±4.2770.73±3.98	78.47±4.4197.32±2.35

与对照实施例组比较：p＜0.01

表4结果显示实施例1组具有缩短创面愈合时间的作用；创面愈合面积百分比在烫伤后第5、10、15、20天均显著高于市售的积雪草霜软膏对照组。

试验实施例5

观察实施例1的积雪草总苷局部成膜凝胶剂(试验样品)和对照实施例的成膜凝胶剂(对照样品)对豚鼠皮肤单次和多次给药后的局部刺激反应。

方法：取豚鼠12只，平均分成两组，分别为单次给药组和多次给药组。预先将豚鼠背部的毛修剪干净，用酒精消毒后，在豚鼠预先已标记出的两个区域内(面积均为10cm²)分别以涂薄膜的方式涂以试验样品和对照样品，单次给药组为0.3g/豚鼠/天；多次给药组为0.3g/豚鼠/天，连续7天，分别于末次给药后24hr观察涂药部位是否有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应以及对涂药部位取样进行组织病理学检查。

试验结果显示：本发明积雪草总苷局部成膜凝胶剂对豚鼠单次和多次给药组的涂药部位未见有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应；组织病理学检查皮肤上皮均清晰，轻度角化，上皮内及上皮下均无特殊病变可见试验组与对照组之间无显著性差异，安全性好。

Claims (11)

1.一种积雪草总苷局部成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，溶媒70％～90％，积雪草总苷0.5％～10％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C_nH_2n+2-m-l(OH)_m(COOH)_l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该羟烷基纤维素为2％～5％，酯化剂为3％～8％，交联剂为1％～3％，溶媒为80％～90％，积雪草总苷为1％～5％。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于其还包括0.5～5％的增强剂。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于该增强剂为乙基纤维素和/或醋酸纤维素，其含量为2％～3％。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于还包括1～3％的月桂氮卓酮。

6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于该上式中n+l不超过6。

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于该n＝m＝l＝2。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为酒石酸。

9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于该n＝m为5～6。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为木糖醇、甘露醇或山梨醇。

11.根据权利要求1或2所述的积雪草总苷局部成膜凝胶组合物在制备用于加速创面愈合并减少瘢痕形成的药物中的应用。