CN1891300B - 苯佐卡因成膜凝胶组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苯佐卡因成膜凝胶组合物及其用途，其包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，溶媒65％～90％和苯佐卡因1％～15％；其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，其化学通式为C_nH_2n+2-m-1(OH)_m(COOH)_l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+1为4～8，n+1为4～8。本发明的苯佐卡因成膜凝胶剂，涂敷在皮肤或口腔粘膜表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜，与现有技术中的苯佐卡因的各种剂型相比，具有不易破裂、溶解和/或溶蚀，且黏附持久的特点，该膜可在口腔粘膜患处有效保留5个小时以上，在皮肤患处有效保留8个小时以上，止痛效果良好。

Description

苯佐卡因成膜凝胶组合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种成膜凝胶组合物，尤其涉及一种含有苯佐卡因药物的成膜凝胶组合物及其在制备机体局部止痛药物中的用途。

背景技术

人体皮肤、口腔粘膜由于受割伤、擦伤、切口和烫伤等引起的损伤；受细菌、真菌或病毒感染引起的炎症；各种原因引起的溃疡以及各种原因引起的局部组织的疼痛等是人们日常生活中的常见病。临床上用于治疗皮肤和口腔粘膜疾病的局部用药物制剂通常为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、酊剂、糊剂、含漱液喷剂等，当以上这些制剂在人体组织或口腔粘膜进行局部治疗时，由于患处及其周围组织的正常活动，如摩擦，汗液、唾液的分泌和冲洗，会使这些药剂溶解和/或溶蚀、移位、脱落，药剂与患处保持时间较短，使得疗效明显降低，并需每日多次用药。

成膜凝胶组合物特别适合于治疗各种皮肤和粘膜组织的疾病和损伤，如嘴唇皲裂、唇疱疹、烫伤、割伤和擦伤；细菌、真菌、病毒感染引起的炎症；未明原因引起的溃疡；以及各种原因引起的局部组织的疼痛等，故又可称这类凝胶剂为生物黏附性成膜凝胶组合物。有关这些成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。

苯佐卡因(Benzocaine)，别名为阿奈司台辛或氨苯甲酸乙酯，是一种完全和可逆性地阻滞施用部位或相应神经支配区域神经冲动产生和传导功能的表面(局部)麻醉剂，对各种原因引起的浅表性局部疼痛有明显的镇痛作用。目前，苯佐卡因的剂型有软膏剂、凝胶剂、糊剂、含片、胶浆剂、散剂或栓剂，限于局部使用。

人们研究出一些以生物黏附性成膜组合物作为载体的苯佐卡因成膜凝胶剂，特别用来缓解皮肤或粘膜组织等机体局部组织的疼痛。其中一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成羟烷基纤维素酯，再通过交联剂交联，最终形成可在皮肤或粘膜表面成黏附膜的凝胶剂。由于所采用交联剂的结构和性质的不同，这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成：1)羟丙基纤维素、2)无毒易挥发溶剂，如乙醇或水、3)酯化剂，如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸)、4)交联剂，如硼酸、5)药物，如苯佐卡因等。水杨酸和丹宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成酯，其酯化产物与硼酸交联后可产生以下效果：①若不加交联剂会形成二层膜，加了交联剂后可将这二层膜结合在一起；②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP 5906814的报道以及我们对该专利实施例的研究，发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱，当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落，其在口腔粘膜上的滞留时间只有4～5个小时。USP 5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关，硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联，由于硼酸上的三个羟基间距很近，所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开，结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起，形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。

USP 5906814公开了另一种局部成膜凝胶组合物，与USP 5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂，其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后，用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜组合物，其膜的柔韧性虽有所增强，但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短，如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解，使得膜过早地破裂、脱落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滞留时间只有3个小时左右。

因此，现有苯佐卡因成膜凝胶组合物中的药剂与患处保持时间较短，使得苯佐卡因止痛疗效明显降低。

发明内容

本发明的目的旨在解决上述现有技术中的问题，提供一种苯佐卡因成膜凝胶组合物。

本发明的上述目的通过下列技术方案来实现：本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物包括羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂、溶媒和苯佐卡因，其中，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C_nH_2n+2-m-l(OH)_m(COOH)_l，该n、m、l为整数，n≥m≥2，l≥0，m+l为4～8，n+l为4～8。

本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物(也称苯佐卡因成膜凝胶剂)中各组分的含量均可参照现有技术，如上述美国专利USP5081158和USP5906814公开的组分含量，但是本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物可较佳地选用如下重量百分比的含量：羟烷基纤维素0.5％～7％，更优选2％～5％；酯化剂1％～10％，更优选3％～8％；交联剂0.5％～5％，更优选1％～3％；苯佐卡因则取治疗有效量，应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短及药用部位等因素而确定，优选1％～15％，更优选5％～10％；溶媒可为65％～90％，实际操作时溶媒补足至100％即可，通常为75％～85％。

其中，本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物还可以包括0.5％～5％的增强剂，更佳地为2％～3％的增强剂。

在本发明的一较佳实施例的化学式中，n+l较佳地不超过6，相应地m+l通常也不超过6，即可为C₄～C₆饱和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二个以上羟基，且羟基和羧基数为4～6的C₄～C₆饱和脂肪醇酸。

如上式中n＝2、m＝2、l＝2，如酒石酸，其结构式如下：

酒石酸C₄H₆O₆分子量为150.09

本发明另一较佳实施例的分子式中n＝m为5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其结构式如下：

甘露醇C₆H₁₄O₆分子量为182.17

山梨醇C₆H₁₄O₆分子量为182.17

木糖醇C₅H₁₂O₅分子量为152.15

本发明饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122～250，更优选150～183之间。

本发明所述的羟烷基纤维素是指支链上至少含有1个以上的羟基的纤维素，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等，本发明优选羟丙基纤维素，其平均摩尔分子量较佳地为80～100万道尔顿。

所述的酯化剂为能与羟基发生酯化反应生成酯的物质，如有机羧酸，优选水杨酸、单宁酸或它们的混合物，最佳地为水杨酸和单宁酸的混合物。水杨酸和单宁酸都能单独地与羟丙基纤维素发生酯化反应，其中水杨酸除了可与羟烷基纤维素发生酯化反应外，水杨酸上的羟基还可与交联剂上的羟基以氢键的形式交联。

本发明所说的增强剂是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物质。本发明优选水不溶性的烷基纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、或它们的混合物等。

所述的溶媒是指可溶解成膜凝胶组合物中各种组分及其酯化产物和交联产物的溶剂。本发明所用的溶媒可为可挥发掉的醇溶剂，如乙醇、异丙醇任一种或其混合物；或醇溶剂与水；其不但能溶解和承载上述组分并有助于凝胶组合物在使用部位形成膜。

当然，根据需要，还可在凝胶组合物中加入各种添加剂，如渗透促进剂：月桂氮卓酮(Azone)、肉豆蔻酸异丙酯等；如抗氧剂：维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚等；螯合剂：乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐等；抑菌剂：山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等；色素：β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄、甜菜红等。

总之，除交联剂由本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物其余的各组分：如羟烷基纤维素、酯化剂及溶媒等的具体成分或含量均可参照现有技术。

本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂，具有以下独特的优点：(1)本发明所用的交联剂分子量较小，较佳地如：木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之间，为含有羟基和/或羧基总数为4～8个的C₄～C₈碳烷，由于交联剂可交联的羟基或羧基基本无空间位阻，其与羟烷基纤维素酯交联后形成的氢键保持着合适的间距，使形成的膜具有较好的柔韧性。(2)本发明所用的交联剂为含有至少4个羟基的饱和脂肪多元醇，或含有至少2个羟基、且羟基与羧基总数至少为4的饱和脂肪醇酸，如酒石酸含二个羟基和二个羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6个羟基，由于这些交联剂具有较多的羟基可将多个羟烷基纤维素酯分子有效地交联在一起，形成内部结合力更强、质量更大的网络状复合物，使得整个交联后的产物保持稳定，从而有效地避免了用硼酸或月桂酸单甘酯作为交联剂所产生的上述缺陷。(3)本发明选用作为交联剂的饱和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均为药用辅料或食品添加剂，生物相容性好，原料易得。

本发明的成膜凝胶组合物的制备方法是：将苯佐卡因和酯化剂搅拌溶解在处方量的溶媒中，搅拌下慢慢加入羟烷基纤维素，使之完全溶解/溶胀，继续搅拌使形成均匀的凝胶状；然后加入交联剂(需要时也可加入增强剂)，继续搅拌至完全均匀，补充剩余量的溶媒，搅拌均匀，脱气，即得。

由于本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物采用了含有羟基、或羟基和羧基总数为4～8个的C₄～C₈碳烷作为交联剂，还可用水不溶性的烷基纤维素作为增强剂，使得其形成的膜比其它已知局部成膜组合物有更好的坚韧性、耐磨性、持久性和疏水性，其在患处的有效滞留时间更长。苯佐卡因成膜凝胶组合物在疼痛患处表面形成膜后，苯佐卡因由膜内向患处面释放，使患处局部在较长时间内持续地维持较高的浓度从而获得更好、更长的镇痛效果；另外，用在溃疡或破损伤口表面形成的膜不但起到镇痛作用，而且还起到了屏障保护作用，能有效地避免或减轻外部感染或因外界因素刺激(如喝水、吃饭、交谈等)溃疡或破损伤口而引起的剧烈疼痛。

因此，本发明的另一目的是提供上述苯佐卡因成膜凝胶组合物在制备机体局部止痛药物中的用途。

本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物可采用棉拭或直接用干净的手指将制剂涂于皮肤或口腔粘膜的患处上，通过自然干燥或让患者张口正常呼吸1分钟，待溶媒挥发后可在患处表面形成一层光滑、坚韧、耐磨、持久的疏水附膜，通常情况下膜可在口腔粘膜表面有效保留5个小时以上，在皮肤患处有效保留8个小时以上。

具体实施方式

以下实施例用于描述本发明，但不作为对本发明的限制。

下列实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。其中未特殊说明的百分比均为重量百分比。

实施例1～15及对照实施例

分别将表1中实施例1-15及对照实施例中的用量的苯佐卡因(对照实施例中不加苯佐卡因)和酯化剂搅拌溶解在处方量的溶媒中，搅拌下慢慢加入羟丙基纤维素，使完全溶解/溶胀后，继续搅拌使形成均匀的凝胶状；然后加入增强剂和交联剂，继续搅拌使完全均匀；补充剩余量的溶媒，使达到处方量，搅拌均匀，脱气，分别制得苯佐卡因成膜凝胶组合物100克。

实验结果表明：苯佐卡因成膜凝胶组合物外观呈透亮的红棕色，能在机体组织上形成一层光滑、坚韧、耐磨、持久的疏水附膜。

表1

效果实施例1

以实施例1为例对苯佐卡因成膜凝胶剂进行影响因素和稳定性考察，结果表明本品在光照(4500Lux)、高温(40℃)、冷藏(4～8℃)、室温空气条件下各10天的影响因素试验、加速试验(30℃、RH 75％)6个月和室温留样(25℃、RH 60％)9个月的稳定性考察，其性状、均匀性、药物含量、有关物质等与原始数据比较均无明显变化，结果见表2。

表2

	性状	均匀性	含量(％)	有关物质(％)
					原始	棕黄色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	98.25	1.49
光照	棕黄色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	97.75	2.01
					高温	棕黄色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	95.19	1.64
冷藏	棕黄色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	98.32	1.52
					加速试验	棕黄色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	97.24	1.97
室温留样	棕黄色半固体凝胶，具乙醇气味	均匀，无悬浊物	97.57	1.89

效果实施例2

为了验证苯佐卡因成膜凝胶组合物在使用部位成膜后能持续地从膜内透过粘膜向患处持续地释放药物，采用体外透粘膜试验进行验证。取直径3cm大小、新鲜的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织，用生理盐水浸泡、洗涤，晾干。将直径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，将实施例2制得的苯佐卡因成膜凝胶组合物涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥成膜后，取出模圈。将该粘膜平铺在Franz扩散池的瓶口上，涂膜面朝上，固定；在扩散池的瓶内注入蒸馏水，液面正好与粘膜接触；将上述Franz扩散池置透皮扩散试验仪内(水温37℃)，定时从扩散池内取样，测定苯佐卡因含量，试验结果见下表3。

表3.苯佐卡因成膜凝胶组合物透粘膜试验结果(n＝6)

试验结果表明：苯佐卡因成膜凝胶组合物在粘膜表面成膜后，药物可持续从膜内透过粘膜释放药物，8个小时的药物透粘膜量达84％。通过对透粘膜释放曲线的拟合，苯佐卡因成膜凝胶组合物的体外透粘膜释放曲线符合Higuchi方程。

效果实施例3

取实施例2～15制得的苯佐卡因成膜凝胶组合物、市售的Zilactin-B成膜凝胶组合物(USP5081158专利产品)(美国Zila Pharmaceuticals Inc.，配方：苯佐卡因10％、羟丙基纤维素2.5％、水杨酸2.5％、丹宁酸7％、硼酸1％、乙醇87％)、按美国专利USP5906814的实施例制备的样品(简称USP Gel，配方：苯佐卡因10％、羟丙基纤维素1.5％、水杨酸2.0％、月桂酸单甘酯5.0％、乙二胺四乙酸二钠盐0.05％、维生素E 0.1％、乙醇81.45％等)进行体外口腔粘膜黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较。

取3×4cm大小、新鲜的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织，用生理盐水浸泡、洗涤，晾干；将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分别将以上3个样品涂布到模圈内，用平板刮平，于室温下自然干燥成膜后，取出模圈，将该粘膜固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部，按中国药典溶出度测定法(第二法)操作，900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况，结果见表4。

表4体外黏附性能、溶蚀时间和滞留时间的比较

	黏附性能	溶蚀状况	滞留时间
				Zilactin-B	光滑、平整、黏附性好	4hr后膜开始部分溶蚀；5hr后逐渐破损；6hr膜部分脱落，8hr膜以碎片状从粘膜上脱落	6～8hr
USP Gel	光滑平整、黏附性好	1hr后膜开始溶蚀；3hr后膜变薄并部分破损；4hr后膜部分脱落、5小时膜基本消失	4～5hr
				实施例2	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例3	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例4	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例5	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr

	黏附性能	溶蚀状况	滞留时间
				实施例6	光滑平整、黏附性好	3hr表面略有脱落，5hr后略有变薄，10hr后，膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例7	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例8	表面平整、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr膜部分破裂、脱落不完整，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜略有破损但仍黏附在粘膜上	＞10hr
实施例9	光滑平整、黏附性好	5hr后略有变薄，但仍保持完整；10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例10	表面平整、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr后膜变薄，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜仍紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例11	表面粗糙、黏附性好	10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例12	表面平整、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr后膜变薄，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜仍紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例13	光滑平整、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr后膜变薄，溶液中有少量不溶性的固体，略混，10hr后，膜仍紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
				实施例14	表面粗糙、黏附性好	10hr后膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr
实施例15	光滑平整、黏附性好	1hr后表面有部分固体脱落；5hr后膜略变薄，10hr后，膜仍保持完整，紧紧黏附在粘膜上	＞10hr

以上的结果表明Zilactin-B、USP Gel及本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物均能在粘膜上形成一层黏附膜，但在水中会被溶蚀、破损。本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物形成的膜具有极强的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10个小时以上，膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。

效果实施例4

取实施例2、13制备得到的苯佐卡因成膜凝胶组合物、市售的Zilactin-B成膜凝胶组合物(美国Zila Pharmaceuticals Inc.)、按USP5906814实施例制备的样品(简称USP Gel)进行口腔粘膜体内黏附性能、溶蚀状况和滞留时间的比较，所有的样品均含有苯佐卡因。

将12只家兔随机分成4组，每组3只，用干净纱布擦干口腔颊窝粘膜表面的水分，分别将样品以涂薄层的方式涂在已处理过的口腔粘膜上，使家兔张口呼吸1分钟，4个样品均能形成一层黏附膜。观察膜的黏附性能、溶蚀状况和在粘膜上的滞留时间(以膜面积消失1/2计)，结果见表5。

表5.口腔粘膜体内黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较

样品	Zilactin-B	USP Gel	实施例2	实施例13
					黏附性能	光滑、平整、黏附性好	光滑、平整、黏附性好	光滑、平整、黏附性好	光滑、平整、黏附性好
溶蚀状况	3hr后开始溶蚀、破裂、4hr后以碎片状脱落，膜不完整，4.5hr时约剩1/2左右	1小时后膜开始溶蚀、2hr后膜破裂，面积逐渐缩小，3hr时约剩1/2左右	4hr后开始慢慢开始溶蚀、变薄，但膜仍完整；5hr后膜的边缘逐渐破损；6hr时余1/2以上	3hr后开始慢慢开始溶蚀、变薄，但膜仍完整；4hr后膜的边缘逐渐破损；5hr时余1/2左右
					滞留时间	约4.5hr	约3hr	＞6hr	5hr左右

试验结果显示，4个样品均能在口腔粘膜上形成一层黏附膜，但USP Gel的膜易被溶解，3hr时已有1/2以上的膜消失，Zilactin-B在4.5hr时也有1/2以上的膜消失。实施例2的苯佐卡因成膜凝胶组合物所形成的膜比实施例13的苯佐卡因成膜凝胶组合物(不含增强剂)所形成的膜在粘膜表面的滞留时间长，说明实施例2的处方中加入乙基纤维素作为增强剂能有效地延长膜的滞留时间；实施例2、13的成膜凝胶无论在溶蚀状况和滞留时间上均明显优于其它2个样品。

效果实施例5

取实施例1的苯佐卡因成膜凝胶剂、上述美国ZILA PharmaceuticalCompany出品的成膜凝胶剂-Zilactin-B(USP5081158专利产品)、按USP5906814实施例制备的样品(简称USP Gel)，进行人体皮肤黏附性能、溶蚀状况和滞留时间的比较，以上凝胶剂中均含有苯佐卡因。

将12名健康的志愿者随机分成3组，每组4人。试验前将12名健康志愿者的前手臂内侧部位洗净、消毒，每位试验者的二个手臂上各有1个已标记出7cm²的区域，在每个区域内涂以约100mg的样品，观察膜的黏附性能和滞留时间。样品干燥后均能在皮肤表面形成一层透明的黏附膜，每隔30分钟，将涂有膜的手臂浸泡在37℃中水5分钟并用手指轻轻抹1分钟，观察膜的黏附性能、溶蚀状况和滞留时间，结果见表6。

表6.皮肤黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较

试验结果显示，3个样品均能在皮肤表面形成一层黏附膜，USP Gel的膜易被溶蚀，破损，其滞留时间只有5hr左右；Zilactin-B好于USP Gel，滞留时间可达7hr左右，而本苯佐卡因成膜凝胶剂的膜无论在溶蚀状况和滞留时间上明显优于其他2个样品。滞留时间的延长使得膜内的药物能持续地释放到患处，提高治疗效果，降低给药次数。

效果实施例6

用实施例2的苯佐卡因成膜凝胶组合物验证本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物对口腔溃疡引起的疼痛的镇痛作用。

将8名其它方面都健康的疱疹性口炎患者分成试验组和空白对照组，每组4人。每位患者口含橙汁15秒，二组的患者用橙汁刺激后溃疡处疼痛都大大增强。随后试验组的患者用水漱口并用干净的纱布吸干溃疡处及周围粘膜的水分，将苯佐卡因成膜凝胶组合物以涂膜的方式涂敷到溃疡部位，张口正常呼吸1分钟后在溃疡表面及周围形成了一层白色的膜。

试验结果表明：试验组患者在膜形成后疼痛很快地由轻微地到显著地减弱。3小时后再次用橙汁刺激，空白对照组患者仍发生剧烈疼痛，而试验组患者的疼痛无明显增加。

效果实施例7

用实施例1的苯佐卡因成膜凝胶组合物及对照实施例进行对比试验，观察本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物对皮肤伤口引起的疼痛的镇痛作用。

将20名其它方面都健康的、具有局部皮肤创伤伤口的患者分成试验组和对照组，每组10人，所有患者的伤口均已清创处理，无渗血、渗液，周围皮肤干燥，处理过程前、中、后均未使用止痛剂或麻醉剂。

试验方法为：将实施例1或对照实施例的组合物(对照组)用消毒棉签涂于皮肤伤口处，自然干燥后，在其周围形成了一层膜。患者主动按照如下标准判断疼痛程度：1)轻度疼痛＝1分，中度疼痛＝2分，重度疼痛＝3分；2)涂药后对止痛效果按如下标准评分：1)疼痛加剧＝4分，疼痛无变化＝3分，疼痛缓解＝2分，疼痛消失＝1分。

试验结果表明：试验组的患者在用药后疼痛逐渐减轻，60分钟后80％试验组病人疼痛消失，20％的试验组病人感到疼痛缓解，而对照组只有30％病人感到疼痛缓解，其余病人疼痛无变化。两组经统计学统计，P＜0.05，两组在统计学上有显著性差异。两组的膜在伤口处均可保留8小时以上。

效果实施例8

观察实施例1的苯佐卡因成膜凝胶组合物(试验样品)和对照实施例的成膜凝胶组合物(对照样品)对家兔口腔粘膜单次和多次给药后的局部刺激反应。

方法：取家兔12只，平均分成两组，分别为单次给药组和多次给药组。在家兔口腔粘膜两侧分别涂以试验样品和对照样品，单次给药组为1.2mL/家兔/天，多次给药组为1.2mL/家兔/天，连续7天，分别于未次给药后24hr观察大体及病理变化。

试验结果显示：单次和多次给药组的全身状况、口腔及口腔粘膜、呼吸道均未见明显的异常，试验组与对照组之间无显著性差异；病理报告显示家兔口腔粘膜上皮均清晰，上皮内及上皮下均无特殊病变可见。说明本发明的苯佐卡因成膜凝胶组合物和对照样品对家兔的口腔粘膜大体及病理均无刺激作用，安全性好。

Claims (10)

1.一种苯佐卡因成膜凝胶组合物，其特征在于包括如下重量百分比的组分：羟烷基纤维素0.5％～7％，酯化剂1％～10％，交联剂0.5％～5％，溶媒65％～90％和苯佐卡因1％～15％；其中，该酯化剂为有机羧酸，该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸，该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为C_nH_2n+2-m-1(OH)_m(COOH)₁，该n、m、1为整数，n≥m≥2，1≥0，m+1为4～8，n+1为4～8。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该羟烷基纤维素为2％～5％，酯化剂为3％～8％，交联剂为1％～3％，溶媒为75％～85％，苯佐卡因为5％～10％。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于还包括0.5％～5％的增强剂；所述的增强剂为乙基纤维素和/或醋酸纤维素。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于还包括2％～3％的增强剂。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该n+1不超过6。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于该n＝m＝1＝2。

7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为酒石酸。

8.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于该n＝m，且n、m为5～6。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为木糖醇、甘露醇或山梨醇。

10.权利要求1所述的苯佐卡因成膜凝胶组合物在制备机体局部止痛药物中的用途。