CN1048979A - 在人体组织上原位成膜的制剂和方法 - Google Patents
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Abstract
使用羟丙基纤维素制造用于人体组织损伤、细菌
和真菌感染治疗的成膜制剂。该制剂包括:
A 羟丙基纤维素;
B.一种酯化剂,它与羟丙基纤维素反应生成的反
应产物溶于C项中的溶剂中,但在体温下不溶于体
液中;
C.上述羟丙基纤维素及反应产物的一种无毒的
挥发性溶剂。
Description
本申请是本申请人的一项共同未决的国际申请-专利合作条约/美国88/02515(1988年7月25日申请)的部分继续申请,该项国际申请又是现已放弃的本人先前的美国专利申请(1988年5月2日申请,申请号189032)的部分继续。
本申请与原位治疗人体组织的制剂和方法有关。
另一方面,本发明涉及用羟丙基纤维素(HPC)制造上述制剂和用HPC制造的这类制剂的使用。
本发明还涉及用在患处表面上形成粘附膜的方法治疗皮肤、粘膜组织和其它湿性组织的疾病。
另一方面,本发明与在人体组织上原位成膜的制剂和方法有关,该膜作为能持续有效地释放出药物组分和化妆品组分的载体,从而将这些药剂保持在人体组织上的治疗部位。
在人体组织进行局部治疗时,在保持治疗药剂与治疗部位相接触方面会遇到问题。问题的发生是因为治疗部位和周围组织的正常活动以及摩擦或冲洗会使局部用药剂移位。
在粘膜组织的情形,一般认为治疗药剂在患处实际上只能保持几分钟。粘膜组织是光滑的,而且本来是湿的,这妨碍了把治疗药剂粘附固定在这些组织上的努力。
使用局部麻醉减轻疼痛是人们所熟悉的。例如,含苯佐卡因的商品制剂已被广泛使用。但是它们在口腔内不形成粘附性膜,容易因唾液和周围组织的活动而离开溃疡部位。曾经提出过一种用于口腔的口腔内软膏基料,它主要由羧甲基纤维素钠和果胶组成。但是这类软膏在口腔内的存留时间不足以解决要把局部止痛药与溃疡部位保持接触达几小时的基本问题。
还曾经提出过一种两相片剂形式的局部用粘附性药物用于治疗粘膜溃疡,它有一个由羟丙基纤维素构成的粘性外围层,药物则夹带在可可油的油质核心中。这种药片在狗的粘膜上能粘附30分钟至6小时。
曾经提出用羟丙基纤维素(HPC)和聚醋酸乙烯酯的混合物作为药物的成膜载体,但还没有将这类体系用于制备口腔内敷用的局部用药物制剂。
曾经以轶闻形式报导过用含有止痛药和抗生素的羟丙基纤维素预制膜治疗粘膜白斑病的疼痛。
烷基纤维素和/或纤维素醚类化合物已被用作许多药物的增稠剂或软膏基料。例如,在Tinnell的美国专利4381296号中提到用一种烷基纤维素,据信是甲基纤维素,作为局部用药物制剂的载体和软膏基料。Boghosian等人的美国专利4244948号中用羟乙基纤维素和/或羟丙基纤维素来制成凝胶用于局部施用痤疮药物。在Marks等人的美国专利4434181号中用羟丙基纤维素制成的水溶性膜作为乳头浸剂中杀菌剂的载体。
以前曾认为复发的疱疹性口炎造成的疼痛可以被Tinnell的4381296号专利中的在醇一甲基纤维素载体中的药剂暂时减轻。但是最近已经证实,主要的止痛作用是由于形成了一个保护膜,它起屏障的作用,防止食物、唾液等进一步损害溃疡。另外,现在知道,屏障膜的形成是由于Tinnell4381296号专利中的药物组分与纤维素增稠剂之间的化学反应,而不是由于醇溶剂蒸发造成的纤维素物质本身的简单沉积。再者,现已发现含有Tinnell4381296号专利药物的商品凝胶中的纤维素组分,实际上是羟丙基纤维素而不是象先前以为的甲基纤维素。最后,得出结论,羟丙基纤维素的成膜机构是特殊的。与其密切相关的烷基或羟烷基取代的纤维素,诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丁基纤维素不适合代替HPC。
由HPC生成的膜的屏障效应能使口疮和其它溃疡和外伤引起的疼痛立即而长效地显著减轻。膜的屏障作用造成的疼痛缓解及预防效能是令人惊奇的,因为按照以前的看法,必须在溃疡部位施用止痛药,例如苯佐卡因。
本人还发现,用来在人体组织上原位形成由HPC衍生的膜的制剂,可以用来作为许多医药组分的稳定的载体。当施用这种制剂来治疗人体组织时,药物成分掺在所得到的原位形成的膜中,这些药物从膜中释放出来,从而在治疗部位持续供药。
简而言之,根据本发明,在制造用于人体组织的局部治疗的成膜制剂时使用HPC。该制剂由羟丙基纤维素、一种酯化剂、以及一种合适的挥发性溶剂组成,溶剂是作为HPC和酸的反应介质,并且也使酯化反应产物保持凝胶或洗剂形式以便使用。这类制剂特别适合于治疗因外部原因造成的皮肤和粘膜组织的损伤,例如割伤、擦伤、切口及烧伤,以及细菌和真菌感染和未知病原的溃疡。
溶剂为醇类,例如乙醇、异丙醇或甲醇较好。具体溶剂的选择根据它溶解HPC及酯化剂的能力以及在将制剂施于治疗部位之前维持酯化反应产物成溶液或悬浮液的能力而定。显然,溶剂在所施用量应对人体无毒性。
酯化剂可以是一种本质上无毒的弱羧酸。具体的一种或多种羧酸则由它们与HPC反应形成酯化反应产物(见后)的能力选定,酯化反应产物在贮存温度,例如华氏40-80度,应溶于反应混合物中,但它处于或接近以及高于体温的温度下不溶于体液中。合适的有机弱酸包括水杨酸和单宁酸,以及它们的混合物。其它合适的酯化剂可由尊重本公开的专业人员判定。
根据本发明的另一实施例,提供了由上述成膜制剂和一种生物活性的局部性治疗组分,化妆品或药物组成的制剂。生物活性组分机械地掺入到成膜组分中和由它所形成的膜中,以便在人体组织的治疗部位提供具有疗效剂量的局部性药剂。掺入的生物活性组分因此能与人体组织保持接触一段时间,使其能有效地发挥医疗作用,而不至于由于组织的机械活动、擦碰或体液的冲洗而移位。有证据表明,膜提供了一种持续释放的机构,提高了疗效。由HPC衍生的膜是惰性的,不影响局部治疗药剂的正常功能。
根据本人现在的理解,制剂中的酯化组分至少将一部分HPC酯化。这一酯化反应显然主要是在溶剂载体干燥时发生。本制剂的HPC和酸组分以及在制剂施用于人体组织之前溶液中可能形成的任何酯的衍生物,在室温和正常的使用前及贮存条件下都溶于溶剂载体中。但是,当涂敷制剂并且溶剂经空气干燥时,随着进一步酯化,在原位形成了膜,它在等于或高于约37摄氏度的正常体温下不溶于体液中。
在本发明的一项目前最佳实施例中,在制剂中还加入了一种无毒的弱交联剂。所得到的原位形成的膜与未加交联剂的制剂所成之膜相比,更为结实和有弹性,而且对人体组织的粘附性更好。选用的用于纤维素化合物的具体的交联剂应能避免在施用制剂之前过早地形成不溶性大块物质。据目前所知,硼酸是用于实施本发明的一种合适有效的交联剂。虽然不想陷入对于机构的讨论,但显然是交联剂有效地将一些未酯化的羟基结合到由涂敷于人体组织上的制剂干燥时所成的膜中。这种看法的根据是观察到以下现象:若制剂中无交联剂,在溶剂干燥时实际上可能形成两层膜,一层据信是酯化的HPC膜,而另一层是不太坚韧的未酯化的HPC膜。交联剂的存在显然将这两层膜结合在一起,结果造成一个在人体组织原位形成的更为坚韧、结实和耐久的膜。
由HPC衍生的膜在乙醇和类似的无毒的挥发性溶剂(例如异丙醇等)中能溶解,但在正常人体温度下不溶于水或含水的体液中,例如唾液。溶液蒸发后所成之膜坚韧而有弹性,并且粘附在人体组织上形成一个阻止空气、其它体液和外界物质的保护屏障。
根据本发明,纤维素类化合物与弱羧酸反应生成保护膜,选用纤维素是因为它能与羧酸组分反应,生成一种在等于或高于体温的温度下不溶于水和水基体液中的膜。据现在所知,羟丙基纤维素(HPC)较合适。这种纤维素化合物可自市场购得,例如Aqualon公司以“Klucel”注册商标名称销售的产品。“MF”型Klucel产品特别合适。
选择制备HPC溶液的溶剂,是根据它溶解HPC和HPC酯的能力,以及当制剂以形成保护膜所必须的数量施用时它无毒性。例如,若膜是要沉积在口腔内时,乙醇较好;若是要在皮肤上形成沉积膜,则异丙醇较合适。本公开的所属领域的专业人员容易确定其它适用的溶剂,例如医学上与人体组织相容的挥发性极性溶剂。
制剂中的具体的酯化剂组分,根据在制剂经空气干燥时它与HPC反应形成粘附在人体组织上的坚韧弹性膜的能力而选定。强羧酸,例如醋酸、柠檬酸等没有这种效能。但是,弱羧酸,特别是水杨酸、单宁酸等及其混合物能有效地起这种作用。原位成膜的能力好象是与HPC衍生物在体温下于水和水基体液中的溶解度有关。因此,任何无毒的、并且能形成这种不溶膜的弱羧酸实际上都可以用,这类弱羧酸的选择是尊重本公开的专业技术人员能够胜任的。已经认定水杨酸和单宁酸在实施本发明中特别有效,事实上现在看来,尽管这两种酸中的任一种都能单独地有效的促成原位沉积膜,但是若在本发明的成膜制剂中使用这两种酸的混合物,则能生成一种在粘附性和机械完整性方面更为优越的膜。
通过制剂蒸发而形成的HPC膜显然是一种“物理膜”,即,纤维素化合物未聚合。这些膜的物理特性由以下事实证明:它们一旦形成之后,当在原来部位又涂敷制剂时会简单地重新溶解。
可以用任何方便的方法将成膜制剂施用在人体组织上,例如喷雾、浸渍、或简单地用拭子涂敷。
根据本发明的目前最佳实施方案,溶液中HPC组分的数量是最后制剂重量的约0.1至20%。制剂中HPC的比例影响制剂经空气干燥和形成结实的粘附膜所需的时间。HPC化合物含量较低时,制剂干燥得较慢,但所成之膜凝聚性和抗磨蚀性较好。HPC含量较高时,通过空气干燥成膜较快,但所得之膜的凝聚性与粘附性较差,这是由于在所涂制剂的表面处与人体组织表面处这两部分膜的干燥速度不同。
目前,本发明人倾向于在最后制剂中HPC的重量占0.1-10%,这样能生成一种与流动的液体不同的容易涂敷的凝胶。凝胶制剂中HPC的重量占2.5%左右时所得结果最好。制剂中的羧酸组分可以是单独的一种酸,或与其它的弱羧酸相组合。但是,不管是单独存在或组合使用,羧酸所占的比例可以从制剂的大约1%至10%(重量)变化,最佳浓度接近于此范围的上限。确有证据表明,较高比例的羧酸不会对膜的形成有明显的干扰。而在比例较低时,成膜较慢,而且凝聚性差。
制剂通常是施用在人体组织的局部地区,经空气干燥在原位成膜,牢固地粘附在人体组织上。为得到最好的效果,当在湿润的组织上施用制剂时,应该在施用前采取措施从人体组织表面上除去尽量多的水、潮气或其它体液。例如,在口腔内施用时,使用通常的牙科处理手段基本上弄干粘膜组织,并且在涂敷的制剂的表面上抽气或吹气以促使溶剂迅速蒸发和形成膜。
业已发现,本制剂在治疗口疮性粘膜溃疡,包括复发的疱疹性口炎方面特别有效。这种治疗使上述溃疡在形成和即将定位阶段造成的剧烈疼痛基本上立即而长效地减轻。在减缓这种疼痛方面已发现的最有效的制剂含有HPC、溶剂乙醇、作为弱羧酸组分的单宁酸和水杨酸的混合物、以及作为交联剂的硼酸。制剂用棉拭直接涂在溃疡和周围的粘膜的表面上,通过简单地让患者经由嘴正常呼吸使制剂经空气干燥。膜粘附性地在溃疡部位和周围粘液膜组织上持续保留相当一段时间,超过几小时。另外,由于将溃疡与空气、唾液等隔绝所产生的最初的止痛作用在整个持续停留期间都能保持,甚至用刺激性食物,例如桔汁,故意反复地侵蚀溃疡时,膜能够防止疼痛再发生。
实例1:
将以下组分按所示比例混合,制得一种制剂:
组分 %(重量)
乙醇 87
羟丙基纤维素 2.5
单宁酸 7.0
水杨酸 2.5
硼酸 1.0
实例2:
试验实例1的制剂的减痛能力,与市售的称为“Orabase”的药物相比较,它是一种以羧甲基纤维素钠和果胶为基料的含苯佐卡因的制剂。
将20名在其它方面都健康的复发性疱疹性口炎患者分成试验组与对照组,每组十人。
在每名试验对象的嘴内选择一块由口疮性溃疡和周围的健康的粘膜组织构成的可比较的试验部位。用蒸馏水冲洗并用棉钞垫小心吸干,将这些部位准备好。
将根据本例制得的制剂以薄涂层的形式涂敷在试验组的已准备好的嘴内口疮性溃疡部位上,同时将对照药物Orabase以类似的薄涂层形式涂在对照组的嘴内口疮性溃疡部位上。
要求试验组与对照组的患者都经由嘴正常呼吸两分钟,在此之后注意到试验组患者口内的实例1制剂已经干燥,在口疮性溃疡部位上形成了膜。
对试验组与对照组患者的观察表明,在涂敷2小时之后,在80%的试验对象的口内试验制剂的膜仍保持在原来位置,而在对照组中所有试验对象的对照药物全都从溃疡部位消失了。
实例3:
重复实例2的步骤,不同的是就在要对溃疡部位作好涂药准备之前,试验组与对照组患者的口内口疮性溃疡都用桔汁刺激。临床观察一小时,考察疼痛发生情况,此时再次用桔汁刺激治疗过的溃疡部位。再继续观察三小时了解疼痛情况。
试验组与对照组的所有患者在第一次刺激后疼痛都大大增强,在立即涂敷试验与对照制剂后疼痛从轻微地到显著地降低。
在第二次刺激时,用本发明制剂治疗过的试验组的患者其疼痛没有增加,而且在以后的三小时内感觉疼痛从轻微地至显著地减轻。但是,对照组的患者在第二次刺激时痛感大大增强,在随后的三小时内疼痛仅轻微减弱。
实例4:
重复实例1-2的步骤,区别只是制剂分别含有10%单宁酸、10%水杨酸和7%硼酸。这两种制剂均产生与实例2和3中所得到的类似的效果。
实例5:
去掉以前各例制剂中的硼酸交联剂。由这些制剂形成的原位沉积膜实际上由两层组成,它们可用机械方法分开。虽然这种两层膜在止痛方面有效,但持久性差。
实例6:
在实例1的制剂中掺入有疗效剂量的各种局部施用药物。所得的混合物贮放时稳定,将其涂敷在人体局部组织上经空气干燥,形成含有药物的弹性粘附膜,药物迁移到患处以达到所希望的有效的治疗目的。
麻醉剂:
苯佐卡因
盐酸达克罗丁
盐酸己卡因
盐酸丙吗卡因
对氨苯酸丁酯苦味酸盐
氢碘酸丁卡因
消炎药:
氢化可的松
戊酸倍他米松
去炎松
醋酸肤轻松
地塞米松
醋酸甲强龙
抗生素:
氯林可霉素
红霉素
氯甲烯土霉素磺化水杨酸盐
四环素
洗必太
新霉素
硫酸多粘菌素B
杆菌肽
磺胺嘧啶
杀真菌剂:
克雷唑氯三苯甲咪唑
双氯苯咪唑
制霉菌素
无环乌苷
干扰素
阿糖腺苷
聚乙烯吡咯酮碘
其它局部施用药剂:
水杨酸
13-顺维生素A酸
芦荟
别氯地米松二丙酸盐(Alclomethazone)
辛酸
丙体六六六
对氨苯甲酸
干扰素
水合氯化铝
实例7:
采用McKenzie和Stoughton在Arch.Dermatol,1962年86卷608-610页和最近在Arch.Dermatol,1985年121卷63-67页叙述的测定局部施用药物经皮吸收的方法,确定掺到例1成膜制剂中的各种局部药物的临床效果。
根据这一方法,将实验对象前臂的弯曲部位洗净消毒,将大约10毫克的试验物涂在一个清楚标记的8平方厘米的区域内。在每支前臂的四个不同的8平方厘米的区域内评价四个配方,每个试验对象总计8个配方。在下午四点钟涂上药剂,令其在该处保留过夜。在早晨八点钟用肥皂和水柔和地清洗试验部位,洗后两小时记录。按四点记分法确定变白的程度。用20名试验对象评价一组8个配方,在试验部位之上加有透气保护盖;10名试验对象用来评价上述配方,但试验部位上不加透气保护盖。所试配方如下:
例1的配方,加上:
1.1%氢化可的松
2.0.5%氢化可的松
3.0.05%二丙酸倍他米松
4.0.1%丙炎松
商品乳膏配方:
5.去炎松0.1%
6.丙炎松0.1%(Kenalog)
7.氢化可的松1.0%(Hytone)
8.氢化可的松0.5%(Hytone)
所用的四点记分法是:
不变白=0
略微变白=1
中等变白=2
强烈变白=3
将每个配方的各试验对象的得分加起来,得到该配方的总得分。
比较各配方的得分表明,在所有情形里配方1、2、3、和4的活性医药组分的皮肤透过性基本相同,有无保护盖均如此。另外,在配方5和6的情形,没有保护盖的试验对象的总分比有保护盖的少一半。在配方7和8的情形,有保护盖的总分与无保护盖的基本一样,但也大致与无保护盖的配方1和2的情形相等。
这些结果表明,含有活性组分的原位膜(实例1-4)是耐久的,能够抑制摩擦、擦碰等造成的移位,过夜后膜中的活性组分有效地转移到了下层组织之中。
实例8:
通过掺入1%的新霉素来证实实例1的成膜制剂能携带并有效地释放抗生素的能力。将此制剂和一种市售的1%新霉素乳膏涂在无毛的小鼠皮肤(十个重复样)和接种了金黄色酿脓葡萄球菌的琼脂培养皿上(四个重复样)进行比较。将每个重复样的抑制半径(毫米)加起来得到各配方的总分数。
结果是:
样品 小鼠皮肤 琼脂
例1的成膜制剂 11 49
加上1.0%新霉素
市售1%新霉素乳膏 7 47
以上按所属技术领域的专业人员能够理解和实施的方式叙述了本发明、并且叙述了目前最佳实施方案,有关发明范围见以下权利要求书。
Claims (3)
1、用羟丙基纤维素制造用于局部治疗人体组织损伤、细菌及真菌感染的成膜制剂的方法,该制剂含有:
(a)羟丙基纤维素:
(b)一种酯化剂,它与羟丙基纤维素反应生成的反应产物溶于(C)项中的溶剂中,但在体温下不溶于体液中;
(C)上述羟丙基纤维素及反应产物的一种无毒的挥发性溶剂。
2、根据权利要求1所述的方法,其中的制剂组分含有分离的医药组分。
3、权利要求1的方法,其中的酯化剂是一种有机弱酸。
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