CN101879283B - 一种用于皮肤外伤的喷膜制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明“一种用于皮肤外伤的药物喷膜制剂及其制备方法”，涉及医药制剂领域，由空白喷膜制剂和溶于所述空白喷膜制剂中的皮肤外伤治疗有效浓度的药物成分组成，其特征在于所述空白喷膜制剂的组分及各组分在终溶液中的质量百分比如下：聚乙烯醇PVA05880.3～8％、聚乙烯醇PVA1788 0.5～5％和/或聚乙烯缩丁醛PVB1～10％，保湿剂0～5％、芳香剂0～2％、粘度调节剂0～10％及余量的溶剂；所述溶剂指60～100％的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇；所述粘度调节剂指聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40或聚氧乙烯蓖麻油EL35。该喷膜制剂喷于皮肤伤口时，1分钟之内成膜，膜维持时间达到5小时，能迅速止血，凝血；可免掉包扎、更换纱布、消毒等对皮肤有损伤的步骤，利于伤口复原，不留疤痕。

Description

一种用于皮肤外伤的喷膜制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及医学制剂领域，特别涉及一种用于皮肤外伤包括烧伤、烫伤、擦伤、浅表开放性创伤、浅表开放性损伤的新型喷膜制剂及制备方法。 

背景技术

皮肤是人体的重要器官，由表皮和真皮两部分组成，具有重要的物理、化学及生物屏障功能。它覆盖在全身表面，与外界环境接触最多，在日常工作与生活中，人们常常会发生如擦伤、切伤、烫伤、烧伤等皮肤外伤。皮肤外伤后引起的各种损害如：新陈代谢加剧、体温下降、水分和蛋白质的过度散失及内分泌和免疫系统的失调等。虽大多皮肤外伤都是浅层损伤，但处理不当会导致迁延不愈，使伤口愈合速度慢，而影响工作和学习。如果处理不当，继生感染，还可能留下疤痕，影响美观。因此，无论伤口大小、深浅，都要进行及时正确的处理。在少数情况下对伤口处理不当还会引起伤口出血、感染和化脓导致败血症、破伤风等，甚至危及生命。这是由于人体正常的皮肤受到损伤后，皮肤就失去完整的防御功能，使人体的免疫调节失去平衡，易导致原发性和继发性感染。 

目前，现代医学治疗皮肤外伤，多采用先局部清洗伤口杀菌，再配以外用乳膏和粉末，同时服用、注射、滴注消炎药等抗生素药物，通过长时间的治疗使皮肤伤口愈合。但药物的疗效一过，病人会立即疼痛难忍，大剂量对病人使用止疼和消炎药物，又会带来极大的副作用。同时治疗严重皮肤外伤的疗程较长，费用高，伤口愈合慢，有的合并局部感染或形成局部结缔组织增生。而目前国内外开发出很多治疗皮肤外伤的药物及制剂，而这些制剂多为油剂、水剂、膏剂、糊剂、粉剂、凝胶剂等。而这些药物制剂生物利用度不高，感官性差，保湿及缓释效果差，最关键的是易对人体，衣服和药物污染，使用也极不便。目前大多数皮肤外伤用药后都需要包扎，包扎地方不能着水，通透性也较差，往往是患者极为不便。 

喷膜剂是以生物高分子材料为载体，将药物溶解、分散于其中制成的局部外用一种新型制剂。它喷于皮肤表面很快形成薄膜，能清洁和保护伤口表面，减少皮肤表面水份蒸发，促进水合作用和角质溶解，使药物透过角质层，缓慢释放药物更好地发挥治疗作用。喷膜具有性质稳定，成膜迅速，不污染衣物，易清除，且工艺简单，使用安全等特点。 

目前喷膜制剂的研究主要有：易雪梅(2006)酮康唑喷膜制剂的喷膜材料为PVA124和吐温80，成膜的时间至少大于5min。张红(1997)烧烫伤喷膜剂使用的75％的乙醇。专利名为为抗菌肽喷雾成膜剂的制备方法[中国专利CN1899600A]使用的成膜材料为聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮，成膜时间是数分钟内。专利名为一种成膜喷膜剂[中国专利CN1358495A]提供的成膜材料为聚乙烯缩丁醛、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯缩丁醛和聚维酮。专利名为治疗冻疮的复方外用中药喷雾膜剂[中国专利CN1931264A]使用的成膜材料为高分子膜。专利名为治疗伤口及皮肤疾患的伤肤灵喷膜剂[中国专利CN1110170]使用成膜材料为5～9％的聚乙烯缩丁醛。专利名为一种防治皮肤损伤与感染的喷剂[中国专利CN101584715A]使用的成膜材料为吐温80。专利名为一种外用止痛喷雾剂[中国专利CN1788740A]使用的成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮。专利名为一种治疗烧烫伤的中药喷雾剂[中国专利CN03105303]使用成膜材料为甘油和乙醇。以上的喷膜制剂可在一定程度上部分克服目前治疗皮肤外伤的问题，但是这些喷膜制剂，由于大多喷膜剂的成膜辅料选择是吐温80、甘油、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、PVA124等，因 而喷膜时大多是水化膜，膜薄，膜易脆、膜形成时间比较长(一般大于5min)，膜维持时间短(小于1h)，膜形成过程中由于时间较长常常导致伤口感染，使用过程中，由于膜维持时间较短，且薄而脆，需要不断喷涂才能保证伤口不被感染，这些缺点给患者带来了诸多不便。 

发明内容

本发明根据上述领域的缺陷，提供一种用于皮肤外伤的药物喷膜制剂及制备方法。本发明所提供的新型喷膜制剂在60秒之内迅速成膜，所成的膜维持时间在1小时以上，能达到5小时。 

一种用于皮肤外伤的药物喷膜制剂，由空白喷膜制剂和溶解于所述空白喷膜制剂中的皮肤外伤治疗有效浓度的药物成分组成，其特征在于所述空白喷膜制剂的组分及各组分在终溶液中的质量百分比如下：聚乙烯醇PVA05880.3～8％、聚乙烯醇PVA17880.5～5％和/或聚乙烯缩丁醛PVB1～10％，保湿剂0～5％、芳香剂0～2％、粘度调节剂0～10％及余量的溶剂；所述溶剂指60～100％的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇；所述粘度调节剂指聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40或聚氧乙烯蓖麻油EL35。 

所述药物成分包含下列组分中药原料药的水或醇提取液：冰片5～15份，紫草5～35份、忍冬藤5～10份、白及10～30份、黄连4～20份、虎杖5～20份、乳香10～30份、没药10～30份和/或地榆10～20份，所述中药原料药的总量与终溶液的质量体积比1.5～5％。 

所述药物成分还包含乳酸吖啶橙和/或醋酸氯己定，所述乳酸吖啶橙、醋酸氯己定在终溶液中的质量百分比分别为1～10％。 

所述药物喷膜制剂的成膜时间在1min内，且膜维持时间在3～5h。 

所述芳香剂指丁香油或桉油，所述保湿剂指甘油。 

一种药物喷膜制剂的空白喷膜制剂：由下列组分组成：成膜材料、甘油1～5％和余量的溶剂，所述成膜材料指聚乙烯醇05881～5％，聚乙烯醇17881～5％和/或聚乙烯缩丁醛4～10％；所述溶剂指60～100％的乙醇、乙酸乙酯、丙酮和/或丙二醇。 

所述溶剂指60～100％的乙醇或乙酸乙酯。 

一种用于皮肤外伤的药物喷膜制剂的制备方法，步骤如下： 

(1)制备药物成分：按比例称取中药原料药，制成水或醇提取液；在提取液中，加入适量的乳酸吖啶橙和/或加入醋酸氯己定混匀得到药物成分； 

(2)制备空白喷膜制剂：在溶剂乙醇或乙酸乙酯中加入适量的聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788和/或聚乙烯缩丁醛，溶解得到空白喷膜制剂； 

(3)步骤(1)的药物成分与步骤(2)的空白喷膜制剂按比例混合，使中药原料药的总质量与终溶液的质量体积比为1.5～5％，使乳酸吖啶橙或醋酸氯己定在终溶液中的质量百分比为0～10％；使聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788、聚乙烯缩丁醛在终溶液中的质量百分比分别为：0.3～8％、0.5～5％、1～10％。 

在步骤(3)的产物中加入芳香剂，所述芳香剂在终溶液中的质量百分比为1～2％。 

在步骤(1)和/或(3)的产物中加入保湿剂甘油，使甘油在终溶液中的质量百分比为1～5％。 

在步骤3的产物中加入溶剂Ⅱ，所述溶剂Ⅱ在终溶液的质量百分比为12.5～35％，所述溶剂Ⅱ指乙酸乙酯、丙酮或丙二醇。 

本发明针对目前喷膜剂所存在的问题，提供一种药物喷膜制剂，由空白喷膜制剂和溶于 该空白喷膜制剂中的有效治疗浓度的药物成分组成，该喷膜制剂的特征在于采用特定浓度的聚乙烯醇0588或1788或聚乙烯缩丁醛作为成膜的主要材料，喷在皮肤表面1min内能形成明显一定厚度、韧性好，不易脆的膜，具有迅速凝血止血效果，防止伤口被外界细菌、病毒等感染；且膜维持时间较长，1小时以上，大多能达到3～5h、外观平整光滑、且有良好透气和防水性，见表1，表4。由于形成了维持较长时间，因此可以避免频繁喷药，大大提高了使用的舒适和便捷度；而膜具有良好的防水和透气性，，可以较好地保护药物不向外挥发损失，避免药物的损失，促进药物向伤口深部组织渗透作用，同时还延缓药物的释放，具有一定的缓释作用对皮肤和眼部安全无毒；本发明的药物喷膜制剂中溶解的药物成分的含量为治疗皮肤外伤的有效浓度量，不同的药物的有效治疗浓度不一样，本领域技术人员可以根据治疗目的加入不同的药物成分，加入量为使该药达到治疗有效浓度即可。本发明在所述药物喷膜制剂中还可以加入保湿剂或芳香剂及粘度调节剂，在药用成分中加入保湿剂，保湿剂可以是甘油，氨基酸保湿剂或本领域常用的其他保湿剂，可有效防止伤口大面积失水，促进皮肤伤口愈合，因此，该新型喷膜制剂尤其适用于烧伤和烫伤的皮肤外伤；芳香剂可增加患者用药的愉悦感，减去伤患痛苦；粘度调节剂有助于获得厚度适中的喷膜，且有助于增加膜的保湿隔离效果及药物成分的充分溶解。使用后，不需要再包扎，避免患者由于换药和包扎中队皮肤伤口的刺激，大大减轻患者的痛苦。 

本发明优选加入具有迅速凝血、止血、消炎、止痛、止痒、活血祛瘀或生肌作用的中药有效成分作为药物成分，因而该新型喷膜制剂可促进皮肤伤口的愈合，且不留疤痕对皮肤和眼睛无刺激安全无毒的效果。由于皮肤外伤后会引起的各种损害如：新陈代谢加剧、体温下降、水分和蛋白质的过度散失及内分泌和免疫系统的失调，伤口表面有红、肿、疼痛，有分泌物产生同时伴有乏力，部分皮肤外伤还有轻度或严重出血等症状。根据皮肤外伤的临床表现和传统中医学中认为的属于“外伤染毒、溃疡、疮疡”等范畴的皮肤外伤，有气血瘀滞、毒邪外侵、经络阻塞、肉腐成脓、缺损、疼痛和肿胀的病理表现，根据中医药辨论治原则，结合现代药理研究成果，本发明优选冰片、紫草、忍冬藤、白及、黄连、虎杖、乳香、没药和/或地榆的提取液的作为药物成分，对人体温和，无刺激，无毒副作用，其中：(1)紫草：性味苦寒，有凉血活血清热解毒之功。《本草经疏》：紫草为凉血之要药。现代药理研究，其抗菌消炎，片能加速上皮生长，局部应用可促进创伤愈合。(2)白芷：性味辛温，有祛火燥湿，消肿止痛之作用，《日华子本草》谓其止痛生肌排脓。《本经》所谓长肌肤而润泽颜色者，以温养为义，初非谓通治外疡，可生肌长肉。《大明本草》白味辛，性温气厚，阳明主药，痈疽为阳明湿热，湿热者温以除之，故排脓生肌止痛。颐谓辛温上升之品，可治寒湿，必不可治湿热，而溃疡为病，湿热者十之九而有余，寒湿者十之一而不及，胡可以统治痈疡。(3)忍冬藤：为金银花之茎，清热解毒，并能通络止痛，尤其可用于治疗烧伤创面能促进、加速创面愈合，在几乎所有的Ⅱ度烧伤创面均可使表皮再生充分上皮化细胞。《本草纲目》：称其是消肿、散毒、治疮的要药。(4)冰片：可防腐，又有通窍散火，消肿止痛之作用。用药后，短时间内可明显减轻疼痛，对于局部感染者，效亦佳。虎仗：外用，既能清热解毒，又能收湿敛疮，并可止血、止痛，能促使创面迅速愈合，且具有抗绿脓杆菌的作用。(5)白及：生肌止痛，清热解毒，配虎仗外用能消炎止痛，生肌结痂。《本草汇言》：白及，敛气，渗痰，止血，消痈之药也。《本草求真》：此药涩中有散，补中有破，故书又载去腐、逐瘀、生新。(6)虎杖：活血散瘀；祛风通络；清热利湿；解毒功效。《滇南本草》：攻诸肿毒，止痛，走经络。可治疮痈。《贵州民间方药集》：收敛止血，治痔瘘，去风湿，发表散寒，散瘀血，外用治火 伤。(7)地榆：抗炎消肿、解毒敛疮。《纲目》有止血、行血功效。杨士瀛云：诸疮痛者加地榆，痒者加黄芩。《本草正义》：地榆苦寒，为凉血之专剂。清热凉血，故止疡患作痛，而能除恶肉。《本经》又疗金疮，《别录》谓止脓血，恶疮热疮，可作金疮膏，皆即此清火凉血之功用。(8)黄连：具有抗菌尤其对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌、痢疾杆菌、炭疽杆菌等有效。黄连还有明显抗炎、清热燥湿、泻火解毒功效。《本草汇言》：黄连，解伤寒疫热，定阳明、少阴赫曦之传邪，退心脾郁热，怯下痢赤白后重之恶疾。又如惊悸、怔忡、烦乱、恍惚而神志不宁，痛痒、疮疡、癍毒而邪热有余，黄连为必用也。(9)乳香：活血行气；通经止痛；消肿生肌。《本草纲目》：乳香香窜，入心经，活血定痛，故为痈疽疮疡、心腹痛要药。《素问》云：诸痛痒疮疡，皆属心火是矣。产科诸方多用之，亦取其活血之功尔。杨清叟云：凡人筋不伸者，敷药宜加乳香，其性能伸筋。《本草汇言》：乳香，活血去风，舒筋止痛之药也。《医学衷中参西录》：乳香、没药，二药并用，为宣通脏腑、流通经络之要药，故凡心胃胁腹肢体关节诸疼痛皆能治之。乳香外用为粉以敷疮疡，能解毒、消肿、生肌、止疼，虽为开通之品，不至耗伤气血，诚良药也。(10)没药：活血止痛、消肿生肌功效主治跌打损伤、痈肿疮疡、肠痈；《医学入门》：没药在治疮散血之科，此药推陈致新，故能破宿血，消肿止痛，为疮家奇药也。这些原料药的水或醇提取物可以按实施例中的配比配合使用，也可以单独用于本发明的药物喷膜制剂中，以满足不同皮肤外伤或皮肤病的治疗要求。 

本发明进一步优选在该药物成分中可选择地加入化学药(1)乳酸吖啶橙：对革兰阳性细菌及少数革兰阴性细菌有较强的杀灭作用，对球菌尤其是链球菌的抗菌作用强。用于各种创伤，渗出、糜烂的感染性皮肤病及伤口冲洗。和/或(2)醋酸氯己定：为阳离子表面活性剂，抗菌谱广，对多数革兰阳性及阴性细菌都有杀灭作用，对绿脓杆菌也有效，用于手术前手、皮肤、刨面及器械消毒。 

本发明提供的药物喷膜制剂在皮肤愈合及凝血止血的动物实验中均表现出优于对照结果显示如表5，6、7、8。而表9的试验结果显示，对家兔皮肤和眼部刺激无红斑，也无水肿出现。根据皮肤和眼部刺激标准，药物喷膜制剂对皮肤和眼部局部刺激无毒性，安全无毒 

本发明的另一贡献在于提供了一种药物喷膜制剂的空白喷膜制剂，实验数据证明其成膜时间在60秒以下，膜维持时间在1小时以上，如表1，根据其优良的透气性，保湿性及隔离作用，该空白喷膜制剂可以直接用于封住皮肤表面伤口；本领域技术人员可通过有限次的实验选择合适量的药物成分溶于该空白喷膜制剂中，得到千变万化的药物喷膜制剂。 

本发明还提供了上述药物喷膜制剂的优选制备方法，如实施例9～18，工艺简单，易于推广。 

综合而言：本发明的用于皮肤外伤的药物喷膜制剂的优点，可归纳为： 

(1)能在皮肤表面1min内形成有一定厚度、韧性好，不易脆的膜，且膜维持时间较长(3～5h)、外观平整光滑、且有良好透气和防水性的高分子膜。 

(2)由于形成了高分子的膜，具有迅速凝血止血效果，防止机体大量出血；加入的药物有效成分具有消炎、止痛、止痒、活血祛瘀、生肌、收敛、去疤作用，因而该新型喷膜制剂可促进皮肤伤口的愈合，且无留疤痕。 

(3)由于形成了高分子的膜，并且在药用成分中加入保湿剂，可有效防止伤口大面积失水，促进皮肤伤口愈合。因此，该新型喷膜制剂尤其适用于烧伤和烫伤的皮肤外伤。 

(4)由于形成了较长时间、明显的、具有防水和透气性良好的高分子膜，对细菌和病 毒起到良好的隔离作用，因而防止伤口被外界细菌、病毒等感染。形成的膜可以较好地保护药物不向外挥发，避免药物的损失，促进药物向伤口深部组织渗透作用，同时还延缓药物的释放，具有一定的缓释作用。 

(5)使用该喷膜制剂后，可以避免患者不再添加外层防感染纱布和其他敷料，避免对皮肤伤口的清洗和用药过程中对伤口的反复刺激作用，从而大大地减轻患者的痛苦。本发明用喷方法，可避免皮肤伤口、衣服和药物污染、使用方便。选用的成膜辅料均是药用辅料，对皮肤无明显无毒无刺激作用，安全无毒、且制备工艺简单，易于推广。 

附图说明

图1.达到理想喷膜制剂质量要求的部分空白喷膜制剂样品图 

图2.达到理想喷膜制剂质量要求的部分新型喷膜制剂样品图 

图3.部分空白及其药物喷膜制剂的喷膜检测图 

图4A.部分药物喷膜制剂对家兔皮肤外伤愈合率折线图 

图4B.部分药物喷膜制剂对家兔皮肤外伤愈合率柱形图 

从左到右，为模型组，纯中药喷膜组，化学药物喷膜组，阳性对照。 

图5A.部分药物喷膜制剂对家兔皮肤外伤愈合过程图(1-5一天) 

从左到右，为模型组，中药喷膜组，西药喷膜组，破立妥组 

图5B.部分药物喷膜制剂对家兔皮肤外伤愈合过程图，(6-14天) 

图6.部分新型喷膜制剂的对小鼠尾部凝血、止血效果图 

A.轻微出血，喷空白制剂；B，轻微出血，喷纯中药喷膜剂，C较严重出血，喷中药喷膜剂，D.轻微出血，化学药物喷膜剂，E.较严重出血，喷化学喷膜剂，F严重出血，喷化学喷膜制剂，G.非常严重出血，喷化学喷膜制剂 

图7.人的手擦伤后，用纯中药喷膜制剂后的愈合过程图 

从上到下，受伤时，受伤后5天，受伤后15天。 

具体实施方式

试验材料：吐温80、甘油、丙二醇购至上海国药集团；PVA0588(医药级)、PVA1788(医药级)购至上海美梦佳化工科技有限责任公司。RH40、EL35：德国BASFA公司生产，购至北京凤礼精求商贸有限责任公司。PVB(医药级)购至浙江兴荣化工有限公司。喷瓶购至化妆瓶公司。 

试验仪器：计时器、恒温干燥箱、电子天平、玻璃吸管、pH计等。 

粘度判定：取出口内径为1.2mm，上口内径为2.7mm的1mL玻璃吸管，吸取不同批次的喷膜制剂1mL，在室温条件下，记录从1mL刻度垂直下降至0.4mL刻度，即流出0.4mL喷膜制剂所需要的时间(s)，即为黏稠度。 

本发明通过对制剂外观、粘度、pH、喷雾效果、膜形成时间、膜厚度、膜的维持时间、膜外观和膜脆性、防水性和透气性等具体指标进行考察。 

实施例1.新型喷膜制剂的配方筛选 

制备工艺：按照表1添加成膜辅料，加入到适量的溶剂中(种类按照表1添加)，搅拌完全溶解(如不能完全溶解，则需加热至完全溶解，冷却后在补足到溶剂加入量)，将溶液充分混匀，过滤除菌。将制备的部分喷膜溶液装入干净的西林瓶中，剩余部分喷膜溶液装入喷雾瓶，密封。 

评价其制剂外观，粘度，喷雾效果，膜形成时间(判断标准：能形成明显厚度的膜，用手搓揉后可见明显丝状物质)，膜厚度(判断标准：可见明显厚度的膜，用手可轻轻撕开一层 膜或手搓揉后可见明显丝状物质的膜为较厚，且为合格)，膜维持时间(判断标准：从形成膜开始到用手手搓揉后无明显丝状物质的膜)；膜外观及脆性，结果见表1。 

表1新型空白喷膜制剂的优选 

注：表1中百分数指质量百分比 

实施例2药物成分的配方筛选及初步质量稳定性研究 

试验材料：所有中药组分均购至重庆市沙坪坝区天星桥桐君阁大药房。乳酸吖啶橙购至郑州兴人化工产品有限公司。醋酸氯己定购自陕西大生化学科技有限公司。 

药物的配伍方式：先将一种及一种以上的中药进行配伍混合后(配伍种类见表2)，用制剂稳定性指标观察有无用配伍变化，如没有，根据处方需要，再添加一种及一种以上处方量的化学药物(配伍种类见表2)，溶解后(如不溶解，轻微加热，在补足到加入量的溶液)。在用稳定性指标观察其配伍变化。 

制剂稳定性指标：测定配伍后药物的外观、pH值以及分层、沉淀、絮凝、发置1个月发霉等情况。 

中药组分溶液的水提取液和醇提取液：将各中药组分，洗净、粉碎后烘干。 

水提取液：称取中药10g，加入到100ml的蒸馏水，浸泡过夜后，在加入蒸馏水至500ml。用文火煎至200ml溶液时，冷却，将上清溶液用普通滤纸、微孔滤膜过滤后放在干净的玻璃瓶中，4℃保存。 

醇提取液：称取中药10g，加入200ml无水乙醇，浸泡2周，后将上清溶液用普通滤纸、微孔滤膜过滤后放在干净的玻璃瓶中，4℃保存。 

药物有效成分的筛选及初步质量稳定性研究的结果见表2. 

表2.药物有效成分的筛选及初步质量稳定性研究结果 

注：表2中中药的醇溶液或水溶液指各原料药的质量体积比为5％的水溶液或醇溶液按体积比例的混合液，如处理38中的1∶1∶2∶1混合而得的溶液，乳酸吖啶橙及醋酸氯己定为指与醇溶液的质量百分比。 

根据表2，结果表明，找出喷膜制剂的药物有效成分组合，能初步达到质量要求。 

实施例3.药物喷膜制剂的质量研究 

制备方法：将药物有效成分加入到空白喷膜制剂，不断搅拌，均匀后，加入处方量的保湿剂、芳香剂和溶液。将制备出的新型喷膜制剂，过滤除菌后，装入高压的喷雾瓶。密封，检查喷雾效果和喷膜制剂形成时间、维持时间和喷膜厚度、喷膜外观等喷膜效果进行检测。 

制剂质量评价合格标准：外观：澄清透明；粘度8s～60s；pH为4～7；喷雾：均匀，且不呈流状物质，为良好；膜形成时间：1min内能形成明显厚度的膜，用手搓揉后可见明显丝状物质；膜厚度：可见明显厚度的膜，用手可轻轻撕开一层膜或手搓揉后可见明显丝状物质的膜为较厚，为合格；膜维持时间：从形成膜开始到用手手搓揉后无明显丝状物质的膜，维持时间至少3h为合格；膜外观及脆性：平滑光整，用吸头轻轻接触，不易破碎。稳定性：无变色、无明显絮凝、无明显分层、无明显沉淀、室温放置6个月不发霉和变色。 

质量检查研究内容：制剂外观、粘度、pH、喷雾效果、膜形成时间、膜厚度、膜的维持时间、膜外观和膜脆性、稳定性情况(分层、絮凝、沉淀、变霉、变色)等。部分新型喷膜制剂的质量检查结果，见表3。 

表3部分药物喷膜制剂的质量检查结果 

注：表3中PVA，PVB、乳酸吖啶橙及醋酸氯己定的百分比指在终溶液中的的质量百分比；表中中药的醇溶液或水溶液指各原料药的5％水溶液或醇溶液的按体积比例混合而得的溶液。 

从表3可以看出，部分新型喷膜制剂溶液外观澄清透明、通过良好的喷雾效果，可在皮肤表面或者载玻片表面1min形成具有明显厚度的膜，且膜的韧性好、不易碎，而膜的维持时间可长达5h。 

部分新型喷膜制剂的透气性和防水性检查结果，见表4。部分药物喷膜制剂(表4的15个处理)的喷膜效果见附图3。 

防水性和透气性能的检测方法，参照专利名：一种成膜喷雾剂[CN1358495]进行改进如下：先用电子分子天平称取空白载玻片质量，在将部分空白及其新型喷膜制剂喷雾在载玻片上，等其成膜后，称取含成膜剂的质量。然后放置在恒温干燥箱80℃，干燥1h，在分别称重，计算出失水百分比。公式：失水百分比(％)＝(喷膜剂烘干前的质量-喷膜剂烘干后的质量)×100/喷膜剂烘干前的质量。 

质量标准：合格：失水百分比：小于1％，良好；1-3％，一般；不合格：失水百分比超过3％，差。 

表4.部分新型空白及其喷膜制剂的通气和防水性检查结果 

注：表4PVA、PVB、EL35、乳酸吖啶橙及醋酸氯己定的百分比指在终溶液中的的质量百分比；表中中药的醇溶液或水溶液指各原料药的5％水溶液或醇溶液的按体积比例混合而得的溶液。 

与75％乙醇(阴性对照)比较，差异极显著用a表示；与破立妥(对照)比较，差异极显著用b表示。 

从表4可以看出，失水百分比低的，通气性和防水性效果较好，而为成膜材料为乙醇、甘油的空白喷膜、部分中药喷膜制剂和破立妥，容易失水，通气性和防水性不好，原因是由于喷膜形成的膜的是一层水化的膜，虽然形成的膜的时间短，但维持时间也短，仅仅为数分钟，因而膜极易破，从而失水性和通气性差。 

实施例5.对家兔皮肤愈合的药效学试验 

试验材料： 

空白喷膜剂：含5％PVB、5％甘油、15％丙酮，余量75％乙醇。 

纯中药喷膜制剂：成膜材料(按质量百分比PVA05885％、PVA17882％、EL3515％溶于60％乙醇中)与药物成分(地榆、乳香、没药、冰片、虎杖、黄连、白芨各原料药的5％水提取液按3∶5∶5∶4∶4∶3∶3体积比混合)按3∶2混合，加入乙酸乙酯使其占终溶液的质量百分比为28％。 

化学药物喷膜制剂：成膜材料(按质量百分比PVB5％、PVA17882％、RH4010％溶于60％乙酸乙酯中)与药物成分(地榆、乳香、没药、冰片、虎杖、黄连、白芨各原料药的5％水提取液按3∶5∶5∶4∶4∶3∶3体积比混合，加入乳酸吖啶橙使其在药物提取液中的质量百分比为5％)按3∶2混合，加入丙酮使其占终溶液的质量百分比为28％。 

破立妥：购至重庆市灵方生物技术有限公司。 

试验动物和动物模型的制备：健康白色家兔，体重2.0～2.5kg，雌雄不拘，第三军医大学试验动物中心。将家兔背部3cm×3cm的毛，再用8％的硫化钠将毛脱尽，常规消毒后，用2％利多卡因局部麻醉，手术切除直径2cm×2cm的皮肤全层1块，每只均有2个伤口，造成外伤模型。 

试验分组：模型组(空白喷膜剂)、纯中药喷膜组、含有化学药物的喷膜组、破立妥(阳性对照组)。 

给药方式：用蒸馏水洗净后，将药物直接喷在皮肤伤口表面，等药物成膜后，将动物分笼饲养。除模型组不给药外，其余每组每天定时给药一次。 

统计学方法：所有的数据采用SAS9.0统计软件进行处理分析。 

试验结果： 

(1)创面面积和创面愈合率 

疗效评定标准：参照国家中医药管理局医政司制定的《中医临床病症诊断疗效标准》，用药四周后进行疗效评价。 

观察指标：(1)创面面积和创面愈合率。给药后，第3、5、7、10、14d在用直尺测量皮肤伤口表面的最大长径和宽径，如出现上皮后，以上皮爬行的边缘为界用于测量。计算：伤口面积＝最大长径×对大宽径；伤口愈合率＝(原始面积-未愈合面积)/原始面积/100％。 

疗效评价标准：(1)痊愈：伤口表面上皮完全覆盖，无疤痕。(2)显效：伤口表面缩小75％，肉芽组织新鲜，症状缓解。(3)好转：伤口表面25％，肉芽组织较新鲜，症状改善。(4)无效：伤口表面虽较前新鲜，但缩小不足25％肉芽生长很少。 

给药后，给组家兔皮肤伤口的表面未愈合面积和愈合率见表5。并将其愈合率和给药时间绘制称折线图和柱形图，见图4A、图4B。 

表5家兔皮肤伤口未愈合面积和愈合率 

注：与模型组比较，差异显著用a表示，与破立妥比较，差异显著用A表示。 

(2)愈合情况检查结果 

在给药后第2、3、4、6、7、8、15d用尼康S550相机对皮肤伤口进行进行拍摄，观察伤口感染、开始结痂、完全结痂、完全脱痂、新生上皮出现时间和完全恢复时间等的愈合情况。皮肤外伤愈合过程，拍照结果见图5A至图5B。家兔皮肤外伤愈合情况检测，结果见表6 

表6家兔皮肤外伤愈合情况检测 

时间(d) 

注：与模型组比较，差异显著用a表示，与破立妥比较，差异显著用A表示。 

(3)伤口颜色评分 

伤口颜色评分：在用药后第3、5、7、10、14d观察伤口表面的颜色状态并评分，鲜红3分、淡红2分、紫暗1分。家兔伤口颜色评分结果，见表7 

表7家兔伤口颜色评分结果 

注：与模型组比较，差异显著用a表示，与破立妥比较差异显著用A表示。 

从表7可以看出，家兔皮肤外伤愈合率，愈合情况检测、伤口颜色评分的结果研究表明，制备的新型喷膜制剂可较好的药物效果。 

实施例6.部分喷膜制剂对小鼠尾部凝血、止血的药效学试验研究 

试验动物：昆明种小鼠，18～22g，第三军医大学试验动物中心。 

试验试剂：同实施例5。 

出血种类和模型制备：轻度出血(毛细管出血)、较严重出血(静脉出血)、严重出血(静脉出血)、非常严重出血(动物出血)。模型制备和判定标准：轻度出血：血液呈水珠状渗出，需要人为挤压才能流出。较严重出血：血液暗红色，血液自动出皮肤伤口流出，流出的速度较慢，呈水滴状；严重出血：血液暗红色，可自动出皮肤伤口流出，流出的速度较快，呈水珠状；非常严重出血：血液血液呈鲜红色以喷射状流出，流出速度非常快，量多，呈直线状。 

试验方法和操作过程：试验由须两人完成，一人先用75％的乙醇对小鼠尾部和锋利刀片消毒，再用锋利的刀片在距小鼠尾尖0.5cm处快速切开切开小鼠尾部伤口，一人等小鼠尾部出血用喷膜直接给药，并用计时器记录出血到完全止血的时间。同时在喷膜后，用相机拍摄小鼠尾部伤口被喷膜后的凝血止血效果。 

疗效判定标准： 

合格：显效：止血时间为30s～120s，伤口洁净、无肿痛、无感染，伤口愈合快。有效：止血时间为120s～240s，创面微有渗出物，肿痛轻微，伤口愈合。 

不合格：无效：超过240s不能止血，伤口肿胀，出现感染，伤口不能愈合。 

试验结果： 

(1)部分新型喷膜制剂对小鼠尾部的凝血止血效果检测： 

用尼康S550相机拍摄小鼠尾部伤口被喷膜后的凝血止血后部分效果，见附图6。 

(2)部分新型喷膜制剂对小鼠尾部的凝血止血的时间结果 

部分新型喷膜制剂对小鼠尾部的凝血止血的时间结果，见表8。 

从表8可看出，空白喷膜、纯中药和化学药喷膜剂、破立妥对小鼠尾部(轻微、较严重、严重和非常严重出血)止血试验研究结果表明，纯中药和含化学药喷膜剂能迅速成膜并有良好凝血、止血效果，药物均为显效，而破立妥对严重出血和非常严重出血的凝血止血作用为有效，伤口均无感染，在用药后一般3～5天均可完全恢复。 

表8部分新型喷膜制剂对小鼠尾部的凝血止血的时间(s) 

注：与破立妥比较，差异显著用a表示，差异极显著用b表示。 

实施例7.部分新型喷膜制剂对家兔皮肤和眼部刺激毒性作用 

试验动物和试验试剂同实施例5。 

试验分组：正常组、空白喷膜组、纯中药喷膜组、含化学药物喷膜组。 

家兔皮肤刺激试验：取家兔12只，每组3只。给药前24h，在家兔背部两侧用自制的脱毛剂脱毛5cm×10cm。选取采用同体自身左右对比，左侧脱毛区，除去正常组作为阴性对照，不需要喷膜外，其余喷药物，右侧涂抹蒸馏水作对照，给药24h后，用温水去除残留药物，分别于去除后1、24、48、72h肉眼观察，并记录涂抹处有无红斑和水肿等情况，用皮肤刺激强度标准进行判断。 

眼部刺激试验：分组及动物数同皮肤给药刺激。正常组不需喷，其余喷上述药物入受试动物右眼结膜囊内，使眼被动闭合5～10s，记录给药后1、24、48、72h的局部反应。受试组每一家兔、每一检查时间的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加得总积分，积分总和除以动物数，得受试组最后分值，同样方法计算最后分值，以Draize眼部刺激评分标准判断。 

试验结果： 

家兔皮肤刺激和眼部刺激结果见表9。 

表9.家兔皮肤刺激和眼部刺激结果 

注：与破立妥比较，差异显著用a表示，差异极显著用b表示。 

从表9的试验结果，对家兔皮肤和眼部刺激无红斑，也无水肿出现。根据皮肤和眼部刺激标准，新型喷膜制剂对皮肤和眼部局部刺激无毒性。 

实施例8.部分新型喷膜制剂的临床药理学试验 

共临床病例30例，随机分为三组，各组10例均为较严重出血的皮肤外伤： 

对照组用破立妥10例， 

纯中药喷膜、化学药物喷膜制备见实施例5。 

给药方法：均为先用蒸馏水洗净后，用喷膜直接喷在皮肤外伤伤口，每天给药1次。治疗时间为10d。 

其结果显示，药物喷膜制剂在皮肤伤口表面1min内形成明显厚度、膜的维持时间长达3-5h的高分子材料膜，且具有明显的凝血止血效果，一般用药后2周均可使皮肤外伤愈合，无留痂，治疗率达到90％以上。而对照组破立妥的凝血止血效果不明显，膜的维持时间短小于1h，不具有明显凝血、止血效果，2周的治疗率仅仅为85％。本人手擦伤后，用中药喷膜制剂后愈合过程，用尼康S550拍摄图，见图7。 

以下实施例9～18制备的10种药物喷膜制剂为本发明制备的最优选方案，依照实施例3～8的步骤对制备成物进行质量检测，结果显示均达到实施例3～8中所列的质量要求，且具有良好的药物治疗效果。 

实施例9：药物喷膜制剂Ⅰ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照没药30份地榆15份、冰片15份、紫草5份、虎杖5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVB、PVA0588后放入适量75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，待溶液冷却后用75％乙醇调节使PVB、PVA0588终浓度分别达到质量百分比5％和2％。 

(3)按照药物成分：空白喷膜制剂体积比1∶2的比例，将药物有效成分加入空白喷膜制剂混合后，边加入边搅拌，最后加入甘油使其在终溶液中的质量体积比为2％、加入丁香油使其在终溶液中的质量百分比为1％，搅拌混合均匀。 

(4)将制备出的新型喷膜制剂，过滤除菌后，装入高压的喷雾瓶。 

(5)密封，检测喷雾效果和喷膜制剂形成时间、维持时间和喷膜厚度、喷膜外观等喷膜效果进行检测。 

(6)质量检测合格后、包装，即为新型喷膜制剂。 

实施例10：药物喷膜制剂Ⅱ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照30份、没药30份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、黄连5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVB、PVA1788、甘油后放入适量75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，待溶液冷却后用75％乙醇调节使PVB、PVA1788、甘油终浓度分别达到质量百分比6％、2％和1％。 

(3)根据药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶1的体积，将药物有效成分加入空白喷膜制剂混合后，搅拌均匀后，加入丁香油使其在终溶液中的质量百分比为1％，加入乙酸乙酯使其在终溶液中的质量比为1/5，搅拌混合均匀。 

余下步骤同实施9。 

实施例11：药物喷膜制剂Ⅲ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照乳香25份、没药25份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、黄连4份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，再加入醋酸氯己定使其占药物成分的体积比为1％，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVA0588、PVA1788、甘油后放入适量75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，待溶液冷却后用75％乙醇调节使PVA0588、PVA1788、甘油的终浓度分别达到质量百分比5％、2％和1％。 

(3)按照药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶1的体积，将药物有效成分加入喷膜制剂混合后，搅拌均匀后，加入丁香油使其在终溶液中的质量百分比为1％，最后加入丙酮使其在终溶液中的质量比为1/3总。搅拌混合均匀。 

余下步骤同实施9。 

实施例12：药物喷膜制剂Ⅳ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照白及30份、紫草30份、忍冬藤10份、乳香10份、没药10份、冰片5份、黄连5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVB、PVA1788、甘油后放入75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，待溶液冷却后加入75％乙醇让PVB、PVA1788、甘油浓度分别达到质量百分比5％、2％和1％。 

(3)按照药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶1的体积，将药物有效成分加入喷膜制剂混合后，搅拌均匀后，加入丁香油使其在终溶液中的质量百分比为1％，加入乙酸乙酯使其在终溶液中的质量比为1/5。搅拌混合均匀。 

余下步骤同实施9。 

实施例13：药物喷膜制剂Ⅴ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照乳香25份、没药25份、冰片15份、紫草15份、地榆10份、黄连10份、虎杖5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVB、PVA1788、甘油后放入蒸馏水中，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，待溶液冷却后加入蒸馏水让PVB、PVA1788、甘油浓度分别达到6％、2％、1％。 

(3)按照药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶1的体积，将药物有效成分加入喷膜制剂混合后，搅拌均匀后，加入桉油使其在终溶液中的质量百分比为1％，加入乙酸乙酯使其在终溶液中的质量比为1/5，搅拌混合均匀。 

余下步骤同实施9。 

实施例14：药物喷膜制剂Ⅵ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照白及20份、忍冬藤20份、地榆20份、冰片15份、紫草15份、黄连10份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取PVB、PVA1788称取后放入75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，待溶液冷却后用75％乙醇调节浓度让PVB、PVA1788浓度分别达到质量百分比4％和2％。 

(3)按照药物有效成分：空白喷膜制剂质量比2∶1的体积，将药物有效成分加入喷膜制剂混合搅拌均匀后，加入桉油使其在终溶液中的质量百分比为1％，加入乙酸乙酯使其在终溶液中的质量比为1/5，搅拌混合均匀。 

余下步骤同实施9。 

实施例15：药物喷膜制剂Ⅶ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照乳香25份、没药25份、地榆15份、冰片15份、紫草10份、黄连5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，再加入乳酸吖啶橙，使其占药物成分的体积比为5％，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVB、PVA0588、甘油称取后放入75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，带溶液冷却后加入75％乙醇让PVB、PVA0588、甘油的质量百分比分别达到8％、2％，1％。 

(3)按照药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶2的体积，将药物有效成分加入喷膜制剂混合搅拌均匀后，加入桉油使其在终溶液中的质量百分比为1％，加入丙酮使其在终溶液中的质量比为1/5，搅拌混合均匀。 

余下步骤同实施9。 

实施例16：药物喷膜制剂Ⅷ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照乳香25份、没药25份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、虎杖10份、黄连5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称适量PVB、PVA0588、甘油称取后放入75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，带溶液冷却后加入75％乙醇让PVB、PVA0588、甘油的质量百分比浓度分别达到4％、2％、1％。 

(3)根据药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶1的体积，将药物有效成分加入喷膜制剂混合搅拌均匀后，加入桉油使其在终溶液中的质量体积比为1％，加入丙二醇使其在终溶液中的质量比为1/8，搅拌混合均匀。余下步骤同实施1。 

实施例17：药物喷膜制剂Ⅸ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照乳香25份、没药25份、地榆15份、冰片15份、紫草5份、黄连5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，再加入乳酸吖啶橙和醋酸氯己定，使其占药物成分的质量百分比都为5％，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVA0588、PVA1788、甘油称取后放入75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，带溶液冷却后加入75％乙醇让PVA0588、PVA1788、甘油的质量百分比分别达到10％、2％、1％。 

(3)按照药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶1的体积，将药物有效成分加入喷膜 制剂混合搅拌均匀后，加入桉油使其在终溶液中的质量百分比为1％，加入丙酮使其在终溶液中的质量比为1/5，搅拌混合均匀。余下步骤同实施1。 

实施例18：药物喷膜制剂Ⅹ的制备方法 

(1)制备药物成分：按照乳香20份、没药20份、地榆15份、冰片15份、紫草15份、虎杖10份、黄连5份的体积比例混合各原料药的5％醇提取液，搅拌混合均匀。 

(2)制备空白喷膜制剂：称取适量PVB、PVA1788、PVA0588称取后放入75％乙醇，轻微加热至40℃，让其成膜材料完全溶解后，搅拌均匀后，带溶液冷却后加入75％乙醇让PVB、PVA1788、PVA0588的质量百分比浓度分别达到6％、2％、1％。 

(3)按照药物有效成分：空白喷膜制剂质量比1∶1的体积，将药物有效成分加入喷膜制剂混合后，搅拌均匀后，加入甘油使其在终溶液中的质量百分比为5％，加入桉油使其在终溶液中的质量百分比为1％，加入乙酸乙酯使其在终溶液中的质量质量比为1/4，搅拌混合均匀。余下步骤同实施9。 

Claims (8)

1.一种用于皮肤外伤的药物喷膜制剂，由空白喷膜制剂和溶解于所述空白喷膜制剂中的皮肤外伤治疗有效浓度的药物成分组成，其特征在于所述空白喷膜制剂的组分及各组分在终溶液中的质量百分比如下：聚乙烯醇PVA0588 0.3～8％、聚乙烯醇PVA1788 0.5～5％和/或聚乙烯缩丁醛PVB1～10％，保湿剂0～5％，芳香剂0～2％、粘度调节剂0～10％及余量的溶剂；所述溶剂指乙酸乙酯、丙酮、丙二醇和/或60～100％的乙醇；所述粘度调节剂指聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40或聚氧乙烯蓖麻油EL35；所述药物成分包含下列组分中药原料药的水或醇提取液：冰片5～15份，紫草5～35份、忍冬藤5～10份、白及10～30份、黄连4～20份、虎杖5～20份、乳香10～30份、没药10～30份和地榆10～20份，所述中药原料药的总量与终溶液的质量体积比1.5～5％。

2.根据权利要求1所述的药物喷膜制剂，所述药物成分还包含乳酸吖啶橙和/或醋酸氯己定，所述乳酸吖啶橙、醋酸氯己定在终溶液中的质量百分比分别为1～10％。

3.根据权利要求1所述的药物喷膜制剂，所述芳香剂指丁香油或桉油，所述保湿剂指甘油。

4.根据权利要求1～3任一所述的药物喷膜制剂，所述药物喷膜制剂的成膜时间在1min内，且膜维持时间在3～5h。

5.一种用于皮肤外伤的药物喷膜制剂的制备方法，步骤如下：

(1)制备药物成分：按比例称取中药原料药，制成水或醇提取液；在提取液中，加入适量的乳酸吖啶橙和/或加入醋酸氯己定混匀得到药物成分；

(2)制备空白喷膜制剂：在溶剂乙醇或乙酸乙酯中加入适量的聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788和/或聚乙烯缩丁醛，溶解得到空白喷膜制剂；

(3)步骤(1)的药物成分与步骤(2)的空白喷膜制剂按比例混合，使中药原料药的总质量与终溶液的质量体积比为1.5～5％，使乳酸吖啶橙或醋酸氯己定在终溶液中的质量百分比为0～10％；使聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788、和聚乙烯缩丁醛在终溶液中的质量百分比分别为：0.3～8％、0.5～5％、和1～10％；

所述中药原料药指冰片5～15份，紫草5～35份、忍冬藤5～10份、白及10～30份、黄连4～20份、虎杖5～20份、乳香10～30份、没药10～30份和地榆10～20份。

6.根据权利要求5所述的制备方法，在步骤(3)的产物中加入芳香剂，所述芳香剂在终溶液中的质量百分比为1～2％。

7.根据权利要求5所述的制备方法，在步骤(1)和/或(3)的产物中加入保湿剂甘油，使甘油在终溶液中的质量百分比为1～5％。

8.根据权利要求5～7任一所述的制备方法，在步骤3的产物中加入溶剂II，所述溶剂II在终溶液的质量百分比为12.5～35％，所述溶剂II指乙酸乙酯、丙酮或丙二醇。 

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