CN102091026A - 外敷用抗甲状腺凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

提供一种外敷用抗甲状腺凝胶剂，包含药物、高分子基质材料、溶剂、助溶剂、保湿剂和防腐剂，任选包含抗氧剂、中和剂和渗透促进剂。它克服了已有治疗药物的缺点。在颈部病灶涂抹时其吸收效果好、疗效显著，无明显全身副作用，适合大规模生产，特别地，无论是用药后还是吸收后在涂覆处均未有任何的痕迹或残留。用本发明的药物及方法治疗甲亢病症，反复发生率及复发率低，提高了甲亢治疗效果，减轻了病人痛苦。

Description

外敷用抗甲状腺凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地是外敷用抗甲状腺凝胶剂及其制备方法。

背景技术

甲状腺功能亢进症是由甲状腺激素分泌过多所引起的症候群。其特征为甲状腺肿大，基础代谢增加及自主神经系统的失常。甲状腺功能亢进症是一种多发病、常见病，且患者多为女性。口服抗甲状腺药物在临床治疗中全身不良反应主要有：①白细胞及粒细胞减少，发生率约为10％，严重者可发生粒细胞缺乏症。主要发生在治疗开始后2～3个月；②皮疹，发生率约为2～3％；③胆汁淤积性黄疸、中毒性肝炎等E。口服用药在治疗过程中还存在疗效慢、停药后缓解率低等缺点。

因此，治疗药物只有进人甲状腺才能发挥抑制甲状腺素合成的治疗效果，作用强弱取决于甲状腺内的局部药物浓度。因此，有必要开发除口服以外的其他给药途径，尤其是皮肤局部给药途径，增加甲状腺病灶部位的药物局部浓度，同时降低药物的不良反应，增加长期用药的顺应性，为患者提供更优的用药选择。人们研制了治疗甲状腺功能亢进的外用药物。一类为乳膏或软膏，例如CN1084078A，CN1085079A和CN1692940A，所公开制剂的缺陷在于：(1)其中加入了糖皮质激素，对于人体易产生很多严重的副作用，例如消化道、心血管并发症，神经精神异常，骨质疏松、皮炎等等，限制了其使用范围，不利于长期用药；(2)这些乳膏和软膏在生产实践中存在很多的问题，无法大规模工业化生产：由于药物及部分基质的需要加热且温度偏高，放置时间过长易产生药物与基质的分离，使药物的稳定性受到影响，从而患者的使用效果下降。(3)这些乳膏和软膏由于基质颗粒状态的存在，患者使用时，不易掌握治疗剂量的控制。且冬季在户外使用膏剂时，经常出现挤压不出来的现象，造成患者使用不便。另一类是贴剂。贴剂与软膏或乳膏有共同的缺点：用药部位在颈上，它们在用药后乃至药物渗透后都会在人的裸露部位——颈处有明显的痕迹或残留。如上所述，甲亢的患者多为女性。随着现代社会的发展，上班族特别是职业女性越来越多，患者不能因为患病而长期在家休息，需要出外上班以及从事必要的社交活动。人们出于对形象和隐私的考虑，乃至于美的追求，严重地制约了这些制剂的使用。很多人会选择不定期地间歇使用，从而影响对疾病的治疗。

本领域亟需一种既不需要通过口服从而防止发生不良反应，又能够大规模生产，利于患者长期用药，又不影响患者形象的新制剂。可以有效地治疗甲状腺功能亢进。

发明内容

本发明人经过长期研究，研制出了一种外敷用抗甲状腺凝胶剂，克服了已有治疗药物的缺点。在颈部病灶涂抹时其吸收效果好、疗效显著；无明显全身副作用，适合大规模生产，特别地，无论是用药后还是吸收后在涂覆处均未有任何明显的痕迹或残留。

本发明的一个目的是提供外敷用抗甲状腺凝胶剂，包含药物、高分子基质材料、溶剂、助溶剂、保湿剂和防腐剂，任选包含抗氧剂、中和剂和渗透促进剂。

其中药物为抗甲状腺药物，所述药物为咪唑或硫脲类抗甲状腺药物，所述咪唑类抗甲状腺药物选自甲巯咪唑和卡比马唑，所述硫脲类抗甲状腺药物选自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶，其中优选为甲巯咪唑；高分子基质材料选自卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羧丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；溶剂为乙醇、水中的一种或其混合物；中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺碳酸钠中的一种或几种；助溶剂为PEG-400、二甲亚砜中的一种或其混合物；保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或其混合物；渗透促进剂为氮酮、薄荷醇、冰片中的一种或几种；防腐剂可用羟苯乙酯、苯扎溴铵中的一种或其混合物；抗氧剂为各种亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、山梨酸钾中的一种或几种；各组分的重量百分比为：药物0.2-20％，高分子基质材料为0.1-5％，助溶剂0.1-5.0％，保湿剂为5-15.0％，抗氧剂为0-1.0％，防腐剂为0-1.0％，中和剂为0-6.0％，渗透促进剂为0-20.0％，溶剂为50-80％。

本发明的外敷用抗甲状腺凝胶剂的制备方法：

a、第一方法：

(1)卡波姆凝胶剂基质制备：

A法：将卡波姆洒于溶剂液面(40℃以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；

B法：先用少量溶剂将卡波姆湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；

(2)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节PH值，研磨至均匀；

(3)将抗甲状腺药加入到适量溶剂中，搅拌溶解，再加入适量的增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌均匀，制成混合液；

(4)将混合液缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。

b、第二方法：

(1)卡波姆凝胶剂基质制备：同第一方法。

(2)将抗甲状腺药加入制备好的卡波姆凝胶剂基质中；

(3)研磨，并逐一加入增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌混合均匀；

(4)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均匀，即得。

本发明的抗甲状腺凝胶剂是以天然、半合成或全合成凝胶为辅料制成的药物制剂。由于该凝胶剂具有水溶性特点，并且由于发明人对各组分的独特选择，因此其有益效果包括：1、由于甲状腺位置较浅，血流丰富，抗甲状腺凝胶剂直接涂敷于颈前甲状腺部位皮肤上，在渗透促进剂的作用下，药物可持续地进入甲状腺从而达到治疗甲亢的目的；2、与传统的口服制剂相比，透皮给药具有其特定的优点：避免了口服给药后胃肠、肝脏的首过效应和吸收与代谢的个体差异；可使半衰期短的药物实现持续给药，减缓血药浓度的峰谷波动，减少不良反应的发生；3、水溶性凝胶剂给药后，药物经皮渗透速率稳定，药物累积渗透量大；4、不妨碍皮肤正常功能，稠度较小，有利于药物的释放与药物的吸收；5、涂覆后无痕迹，且易于清除，不沾衣物，患者易于接受，因此提高了患者治疗甲亢的依从性。

实施例

实施例1

制备过程：

1、将卡波姆1g用少量溶剂将其湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；

2、缓慢滴加三乙醇胺1g，研磨至均匀；

3、取丙二醇5g、甘油10g混合至均匀；

4、将甲巯咪唑0.5g加入适量纯水，加入PEG-400 0.5g搅拌溶解；分别加入丙二醇甘油混合液、半胱氨酸0.1g、羟苯乙酯0.1g，搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；

5、将混合液(3)缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。

实施例2

制备过程：

1、将卡波姆1g洒于约50毫升纯水液面(40℃以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；

2、缓慢滴加三乙醇胺1g，研磨至均匀；

3、将甲巯咪唑1.0g加入适量纯水，搅拌溶解。再逐一加入丙二醇8g、甘油10g、羟苯乙酯0.1g，搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；

4、将混合液(3)缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。

实施例3

制备过程：

1、卡波姆1g洒于10g甘油表面，研磨均匀至完全混合。加水20-30ml研磨至细腻，再加水30-40ml静置，使卡波姆充分溶胀，制成混合液1；

2、缓慢滴加三乙醇胺1g，研磨至均匀；

3、将甲巯咪唑2.0g加入适量纯水，搅拌溶解。再逐一加入丙二醇10g、羟苯乙酯0.1g，搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；

4、将混合液(3)缓缓加入混合液1中，研磨至均匀，即得。

鉴定实施例1-3的产品：为均匀、细腻的无色透明的甲巯咪唑凝胶剂。

实施例4

临床试验：选取符合甲亢诊断病例的患者20例，男女不限。试验组采用颈部皮肤涂抹甲巯咪唑凝胶剂0.1g，3次/日。每例患者持续用药及观察时间为3个月；临床表现主要是高代谢症状的减轻以及FT₃、FT₄水平的均有下降。试验结果有效率为98.78％。试验患者中均未发现全身不良反应。有1例出现局部不良反应，其局部略有灼热。局部灼热不良反应一般无须任何处理，患者可以耐受，不影响治疗及疗效。本研究表明甲巯咪唑凝胶剂治疗甲亢具有较好的疗效和安全性。本凝胶剂还具有给药准确、定量，药物经皮渗透速率稳定，药物累积渗透量大等优点。

已上根据优选实施例对本发明作出了描述。但应理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，均应理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种外敷用抗甲状腺凝胶剂，包含药物、高分子基质材料、溶剂、助溶剂、保湿剂和防腐剂，任选包含抗氧剂、中和剂和渗透促进剂，各组分的重量百分比为：药物0.2-20％，高分子基质材料为0.1-5％，助溶剂0.1-5.0％，保湿剂为5-15.0％，抗氧剂为0-1.0％，防腐剂为0-1.0％，中和剂为0-6.0％，渗透促进剂为0-20.0％，溶剂为50-80％。

2.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于所述药物为咪唑或硫脲类抗甲状腺药物，所述咪唑类抗甲状腺药物选自甲巯咪唑和卡比马唑；所述硫脲类抗甲状腺药物选自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶，其中优选为甲巯咪唑。

3.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于高分子基质材料选自卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羧丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；溶剂为乙醇、水中的一种或其混合物；中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺碳酸钠中的一种或几种；助溶剂为聚乙二醇-400、二甲亚砜中的一种或其混合物；保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或其混合物；渗透促进剂为氮酮、薄荷醇、冰片中的一种或几种；防腐剂可用羟苯乙酯、苯扎溴铵中的一种或其混合物；抗氧剂为各种亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、山梨酸钾中的一种或几种。

4.按照权利要求1-3任一所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂的制备方法：

a、第一方法：

(1)卡波姆凝胶剂基质制备：

A法：将卡波姆洒于溶剂液面(40℃以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；

B法：先用少量溶剂将卡波姆湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；

(2)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均匀；

(3)将抗甲状腺药加入到适量溶剂中，搅拌溶解，再加入适量的增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌均匀，制成混合液；

(4)将混合液缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得；

b、第二方法：

(1)卡波姆凝胶剂基质制备：同第一方法；

(2)将抗甲状腺药加入制备好的卡波姆凝胶剂基质中；

(3)研磨，并逐一加入增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌混合均匀；

(4)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均匀，即得。