CN101468074A - 一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法。本发明公开的用于治疗疼痛的中药贴剂是由2％－100％的中药提取物和98％－0％的药用辅料组成的药物制剂，甘草是采用反复加热溶解提取的甘草次酸粗品；芍药、延胡索都是采用醇提法提取出脂溶性成分。本发明公开的中药贴剂是利用分子凝胶和水凝胶相混合制成的中药贴剂，脂溶性药物通过脂溶性通道进入皮肤，水溶性药物通过水溶性通道进入皮肤，这样在制作工艺上避免了药物与基质分离的问题，同时脂性基质对水性药物、水性基质对脂性药物都有一定排斥力，推动了药物的吸收，有利于提高药效。

Description

一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及透皮给药制剂技术领域最新的分子凝胶新剂型和水凝胶剂型，用中药提取物加药用基质治疗疼痛的透皮吸收凝胶贴剂及其制备方法。

背景技术

疼痛是多种疾病的症状，它使患者感受痛苦，尤其是剧痛，还可能引起生理功能紊乱，甚至休克。因此，适当地应用药物缓解疼痛，防止可能产生的生理功能紊乱是很必要的。镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉的药物。大多为阿片类药物(如吗啡)及其人工合成品(如哌替啶、镇痛新等)，能缓解骨折、烧伤等锐痛(是与解热镇痛药区别之处)，长期连续应用，多有成瘾性，故应避免长期使用。对呼吸中枢有抑制作用，中毒时，可因呼吸抑制而导致死亡。很多镇痛药如哌替啶、镇痛新、强痛定等均属管理药品，一般不轻易使用。

透皮给药系统或经皮吸收贴剂，指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。经皮吸收贴剂的特点在于，透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异，维持恒定有效的血药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。减少给药次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受，同时使用方便，患者可以自主用药，也可以随时撤销用药。

油水两性凝胶是指水凝胶和分子凝胶(又叫有机凝胶)混合制成的既能溶解脂溶性药物又能溶解水溶性药物的凝胶。水凝胶是以水为溶剂，可以溶解水溶性药物，分子凝胶是以有机溶剂为溶剂，可以溶解脂溶性药物。分子凝胶为凝胶因子(某些小分子有机化合物)在非水介质中通过非共价键相互作用，自发地聚集、组装有序的三维纤维网络结构，使介质凝胶化。分子凝胶具有热的可逆性的特点制作工艺简单，凝胶体含大量有机溶剂，适合做为亲油性药物的贮库，但分子凝胶存在内聚力低，粘性小，与皮肤顺应性差，不适合制成贴剂等缺点。水凝胶含水量高，适合做为亲水性药物的贮库，对皮肤顺应性强，但是受自身性质的影响，胶体可塑性差、弹性小。综上所述，为结合这两种凝胶剂的优点，采用油水两性凝胶因子将两种凝胶体分散混匀，以分子凝胶为骨架材料，水凝胶做为黏性材料制成的贴剂基质，既富有弹性形态，与皮肤有良好的顺应性，可反复剥离、复贴，同时又提高了亲水性药物和疏水性药物的载药量。两种凝胶在基质中缠绕交错均匀分布，通过范德华力等非共价键形式结合，通过与皮肤充分接触，两性药物经各自通道持续透过皮肤，进入血液循环，发挥药效。

中国专利CN1449761公开了一种解痉、镇痛药，从甘草中提取的甘草次酸，从芍药中提取的芍药苷。延胡索能活血，利气，止痛。用于胸胁、脘腹疼痛，肢体疼痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛，能治一身上下诸痛。延胡索乙素的镇痛作用较解热镇痛药强，又没有杜冷丁等镇痛药物的成瘾性。因此，我们在此方中加入延胡索的提取物，能够更好地缓解疼痛。

发明内容

本发明的目的在于结合最新分子凝胶和水凝胶的优点，既克服现有的口服制剂普遍存在毒副作用大的缺点，又避开一般水性凝胶剂可塑性差、油性凝胶剂对皮肤刺激性大、易污染衣物等缺点。本发明提供一种对治疗疼痛效果显著且毒副作用小、释药缓慢平稳、可以长期用药、对皮肤刺激性小的透皮吸收凝胶贴剂及其制备方法。

本发明所采取的技术方案是：一种治疗疼痛的凝胶贴剂及其制备方法，其由背衬层、粘胶层、保护层组成，其特征在于该贴剂中的粘胶层主要由药物、混合凝胶及促渗透剂组成。该制剂由以下重量份配比的原料组成：甘草提取物2—10重量份，芍药苷提取物2—20重量份，延胡索提取物2—10重量份，透皮促进剂1—10重量份，混合凝胶100—500重量份(分子凝胶：水凝胶为1：1—10)；凝胶贴剂中总的中药提取物的重量百分比含量为1％—20％。透皮渗透剂、含油溶性提取物的分子凝胶与亲水性提取物的水凝胶分别按比例和顺序加入，混合均匀，均匀涂布在背衬层上，复合上保护层，挤压成型后，灭菌、冲裁制成产品。

所述的药物分子凝胶可按下述方法制成：1％—30％凝胶因子溶于特定的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。将药物溶于有机溶剂中，然后加入一定量的凝胶因子搅拌混合，即得分子凝胶。所采用的凝胶因子分为两类，第一类为简单的叔胺及其季铵盐如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八烷基二甲基氯化铵和环糊精衍生物类如：β-环糊精等有机小分子，第二类为脂肪酸衍生物如：12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯等；有机溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、1-丙醇、1-戊醇、1-辛醇、1，2-丙二醇，丙三醇、硅油等。

所述的药物水凝胶可按下述方法制成：

第一类，2％—15％聚丙烯酸钠、1％—30％PVP和1％—20％CMC-Na固体粉末混合均匀，分散于15％—60％丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入40％—80％去离子水混合均匀即得。0％-15％添加剂，添加剂包括：高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等。

第二类，0.1％-10％卡波姆、1％-20％聚丙烯酸钠、15％-40％丙三醇、30％-80％丙二醇、3％-15％乙醇、5％-20％添加剂，添加剂包括：高岭土、淀粉、微粉硅胶、柠檬酸、枸橼酸、乙醇、三氯化铝、三乙醇胺、羟苯乙酯、硬脂酸铵、乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA-2Na)、苯甲酸钠、尼泊金类等等。

上述所述的第一类方子凝胶因子只能和第一类凝胶剂配合，第二类凝胶因子和第二类凝胶剂配合。

本发明所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜(DMSO)；氮酮类化合物：月桂氮酮Azone；醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。

本发明中药材提取工艺不限于水提工艺，也可以是水提有机溶剂萃取法、醇提有机溶剂萃取法及超临界流体萃取等其它提取工艺；贴剂的制备工艺也可用刮涂成型等涂布工艺。本发明的凝胶贴剂可以做成任意形状。

工艺条件：

A药物提取工艺

(a)取一定量的甘草加水煮沸，滤液加浓硫酸至不再析出沉淀，放置，滤取沉淀，水洗，干燥，得甘草酸粗品。用丙酮回流提取，得丙酮提取液，放冷，搅拌下加入KOH乙醇液至弱碱性，放置，析出结晶，过滤的结晶干燥，加冰醋酸热溶，放冷，析出结晶，过滤，得甘草酸单钾盐，加稀硫酸，加热，抽滤，水洗至中性，干燥，得白色甘草次酸粗品，备用。

(b)取一定量的芍药粗粉，用70％乙醇回流提取2次，第一次用8倍量乙醇，提取2h，第二次用6倍量乙醇，回流提取1.5h，过滤，合并滤液，减压浓缩到一定体积浸膏，备用。

(c)取一定量的延胡索粗粉，用85％的乙醇80℃回流提取2次，分别为3h和2h，合并滤液，加1％活性炭脱色5min，滤过，滤液浓缩成浸膏，备用。B、贴剂的制备工艺：

(a)油水两性凝胶的配制工艺：

第一类：取一定量的聚丙烯酸钠、PVP和CMC-Na固体粉末加入搅拌器中，加热20-90℃，分散于丙二醇、丙三醇溶剂中，混合均匀，加入去离子水和水溶性药物混合均匀后加入分子凝胶所需的有机溶剂和脂溶性药物提取物混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降至室温，形成油水两性凝胶。

第二类：取一定量的卡波姆、聚丙烯酸钠、甘油、丙二醇、乙醇、添加剂加入搅拌器中，加热20-90℃，混合均匀后，加入水溶性药物提取物，再加入分子凝胶所需的有机溶剂和脂溶性药物提取物，混匀，加入混合凝胶因子后缓慢搅拌混合均匀后，逐步降至室温，形成油水两性凝胶。

(b)贴片的制备工艺

将混配好的药物基质均匀涂在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的实例，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。但在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例：

透皮促进剂          月桂氮酮、油酸               12kg

分子凝胶            2.5％卵磷脂，

                    97.5肉豆蔻异丙酯             100kg

水凝胶      8％聚丙稀酸钠，2％聚乙烯吡咯烷酮

            2％羧甲基纤维素钠，20％丙二醇，

            20％甘油，48％去离子水               300kg

甘草提取物                                       20kg

芍药提取物                                       25kg

延胡索提取物                                     20kg

称取24kg聚丙烯酸钠、6kg聚乙烯吡咯烷酮和6kg羧甲基纤维素钠固体粉末混合均匀，分散于60kg丙二醇、60kg丙三醇溶剂中，在搅拌器中混合均匀，加入甘草提取物20kg和144L去离子水，混合均匀，取97.5kg肉豆蔻异丙酯置于搅拌器中，加入25kg芍药提取物、20kg延胡索提取物和12kg月桂氮酮和油酸的混合物，60℃加热搅拌至完全混匀后，加入2.5kg卵磷脂，以110转/分缓慢搅拌均匀后，降温，温度降至室温后停止搅拌静置5h即成凝胶。将混配好的药物凝胶基质均匀喷布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上，进入滚轴挤压成型，厚度控制在5mm以下。灭菌后按规格进行冲裁，制得贴剂，耗损率15％，按中国药典贴剂标准经质检合格率85％。合格品包装。

分别对水凝胶剂、油性凝胶剂、分子凝胶剂、两性凝胶贴剂四种凝胶从成型性、初黏力、剥离力、韧弹力、对皮肤刺激性、制剂稳定性、患者的顺应性七个性能指标进行考察。各项定义标准如下。

成型性：将相同质量的四种凝胶均匀的涂布在无纺布上，观察胶体的整体外观，结构松散程度。

初黏力：根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中贴剂初黏力的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。

剥离力：根据中国药典(2005)第二部附录XJ贴剂黏附力测定法中剥离强度的测定方法对涂布在无纺布上的四种凝胶剂进行测定比较。

韧弹性：在涂布于无纺布上四种凝胶基质上放置相同大小的圆形玻璃片，片中央置一个20g砝码，解除压力后，观察凝胶形状复原情况进行比较。

皮肤刺激性：观察动物完整皮肤单次及多次接触凝胶剂所产生的局部刺激反应。选取健康白色豚鼠(300g±20g)，雌雄各半，分为8组，每组5—6只。在给药前24h将豚鼠脊柱两侧去毛，检查去毛皮肤是否有伤口，分别在每只豚鼠的左右两侧敷贴相同剂量的凝胶剂，观察单次给药去除凝胶剂后1h、24h、48h、72h内皮肤出现红斑和水肿的情况。多次敷贴一周以上，停止后再观察一周，观察记录每天皮肤的红肿和水肿情况及涂抹部位是否有色素沉着、出血等情况。

稳定性：在室温条件下放置1个月，观察各个凝胶剂的性状改变情况。

患者的顺应性：挑选若干健康成年人，分别贴敷四种凝胶剂，从皮肤的感觉、使用方便程度等情况进行对比。

四种凝胶剂各种性能对比结果

注：+++为好；++为中；+为差

Claims (7)

1.一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：它由背衬层、粘胶层、保护层组成，粘胶层由中药提取物与分子凝胶、水凝胶、透皮促进剂混合制成，重量份配比为：甘草提取物2—10重量份，芍药苷提取物2—20重量份，延胡索提取物2—10重量份，透皮促进剂1—10重量份，混合凝胶100—500重量份(分子凝胶：水凝胶为1：1—10)。

2.按照权利要求1所述的一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述分子凝胶组成和重量百分比为：凝胶因子1％—30％，溶剂或它们的混合物50％—90％。凝胶因子包括特定结构的叔胺及其季铵类有机化合物如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、胆甾二十烷胺、甲基双十八烷胺、双十八烷基二甲基氯化铵；环糊精衍生物类如β-环糊精等有机小分子；脂肪酸衍生物如12-羟基十八酸及其相关盐、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯等。溶剂包括烷烃类、芳香烃类、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、1-戊醇、1-辛醇、1，2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸异丙酯等。

3.按照权利要求1所述的一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述水凝胶的组成和重量百分比为水溶性基质、非水溶性基质或它们的混合物5％—30％，溶剂50％—90％，添加剂1％—10％。水溶性基质和非水性基质包括各种型号的聚丙稀酸、聚丙稀酸钠、卡波姆树脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯醇和/或它们的混合物；添加剂包括高岭土、淀粉、微粉硅胶、三氯化铝、明矾、海藻酸钠等；溶剂包括去离子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它们的混合物。

4.按照权利要求1所述的一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述促渗剂包括二甲基亚砜及类似物、氮酮类、醇类化合物、挥发油类和/或它们的混合物。

5.按照权利要求1所述的一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述背衬层为无纺布或聚酯膜，保护层为经过防粘处理的纸或聚酯膜。

6.按照权利要求1所述的一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：所述的制备步骤包括：

1)取水凝胶水溶性基质、非水性基质或它们混合物的固体粉末置于搅拌器，加入醇类溶剂、添加剂、去离子水和水溶性药物提取物，混合均匀。取分子凝胶的溶剂和脂溶性药物提取物置于搅拌器中，加入凝胶因子，30℃—90℃加热搅拌至混合均匀，逐步降至室温形成凝胶，备用。

2)将混配好的药物基质均匀涂布在背衬层无纺布上，将经防粘处理过的聚酯保护膜覆盖在药胶层上。灭菌后按规格进行冲裁、筛选、质检、包装。

7.按照权利要求1所述的一种镇痛的凝胶贴剂及其制备方法，其特征在于：制备工艺为涂布成型工艺、挤压成型或喷涂成型工艺。