CN102631312A - 外敷用复方抗甲状腺凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂。由抗甲状腺药物、肾上腺糖皮质激素及药物渗透促进剂组成。使用时直接外敷于颈前甲状腺部位的皮肤上。通过药物直接透过皮肤进入甲状腺内治疗甲亢病症，药物使用剂量少、疗效快，对人体全身无药物副作用。用本发明复方抗甲状腺凝胶剂治疗甲亢病症，甲亢的反复发生率及复发率低，提高了治疗效果，减轻了病人痛苦。是一种更为安全、有效的治疗甲亢的药物。

Description

外敷用复方抗甲状腺凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地是一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂及其制备方法。

背景技术

甲状腺功能亢进症是由甲状腺激素分泌过多所引起的症候群。其特征为甲状腺肿大，基础代谢增加及自主神经系统的失常。甲状腺功能亢进症是一种多发病、常见病，且患者多为女性。口服抗甲状腺药物在临床治疗中全身不良反应主要有：①白细胞及粒细胞减少，发生率约为10％，严重者可发生粒细胞缺乏症。主要发生在治疗开始后2～3个月。粒细缺乏症一旦发生，用药必须立即停止，患者恢复后也不可再用同类的甲亢药物治疗。②药物性皮疹发生率约为2～3％。皮疹严重的患者，须立即停药，并加用糖皮质激素治疗，以防恶化成剥脱性皮炎。③抗甲状腺药物对肝脏有损伤作用，特别是原有肝脏损伤的患者需慎用，一般在治疗前后应检查肝功能，有严重肝损者应停药。此外胆汁淤积性黄疸、中毒性肝炎等患者，在口服用药治疗过程中还存在疗效慢、停药后缓解率低等缺点。

肾上腺糖皮质激素具有广泛的作用，有的甲亢患者在治疗期间采用糖皮质激素进行治疗，主要是基于以下几方面的原因：①糖皮质激素可以抑制甲状腺素(T4)在周围组织中转变为三碘甲状腺原氨酸(T3)。虽然T4和T3都是体内主要的具有生物学作用的甲状腺激素，但T3的生物学作用远远比T4更强大，用药后可以使T3生成减少；②碘是合成甲状腺激素的原料，糖皮质激素可以在一定程度上减少甲状腺对碘的摄取，从而减少体内甲状腺激素的合成；③糖皮质激素可以直接作用于甲状腺，减少甲状腺内已合成的甲状腺激素释放到血液，降低血液中甲状腺激素的水平；④糖皮质激素具有非特异性的抗炎作用，如突眼患者，用药后可以使眼部的炎症减轻；⑤糖皮质激素具有免疫抑制作用，甲亢为自身免疫性疾病，故有病因治疗作用。另一方面糖皮质激素的非特异性抗炎作用，能减少毛细血管扩张、渗出及水肿，并能抑制血管内皮细胞增生，缓解了甲状腺间质充血及血管增生，使甲状腺体积缩小。糖皮质激素在免疫机制及抗炎效应上弥补了抗甲状腺药物的不足，因此二者合用比单用抗甲状腺药物效果好。

治疗药物只有进入甲状腺才能发挥抑制甲状腺素合成的治疗效果，作用强弱取决于甲状腺内的局部药物浓度。因此，有必要开发除口服以外的其他给药途径，尤其是皮肤局部给药途径，增加甲状腺病灶部位的药物局部浓度，同时降低了药物的不良反应，增加长期用药的顺应性，为患者提供更优的用药选择。人们研制了治疗甲状腺功能亢进的外用药物。一类为乳膏或软膏，例如CN1084078A，CN1085079A和CN1692940A，所公开制剂的缺陷在于：(1)这些乳膏和软膏在生产实践中存在很多的问题：由于药物及部分基质的需要加热且温度偏高，放置时间过长易产生药物与基质的分离，使药物的稳定性受到影响，从而患者的使用效果下降。在临床使用中，有甲亢患者在颈部敷用乳膏后，涂敷部位出现明显的皮肤副作用，如皮肤不适、烧灼感、皮肤紧缩、瘙痒感、充血、丘疹及红肿，致使这些患者被迫停药，延误治疗；(2)这些乳膏和软膏由于基质颗粒状态的存在，患者使用时，不易掌握治疗剂量的控制。且冬季在户外使用膏剂时，经常出现挤压不出来的现象，造成患者使用不便。另一类是贴剂。贴剂与软膏或乳膏有共同的缺点：用药部位在颈上，它们在用药后乃至药物渗透后都会在人的裸露部位——颈处有明显的痕迹或残留，甚至由于出现脱落现象，影响治疗效果。甲亢的患者大多为女性。随着现代社会的发展，上班族特别是职业女性越来越多，尤其是这类患者不可能因为长期患病而在家休息，她们需要出外上班以及从事必要的社交活动。人们出于对形象和隐私的考虑，乃至于美的追求，严重地制约了这些制剂的使用。很多人会选择不定期地间歇使用，从而影响对疾病的治疗。

本领域亟需一种既不需要通过口服从而防止发生不良反应，即利于患者长期用药，又不影响患者形象，又能够达到规模化生产的的新制剂。来达到有效地治疗甲状腺功能亢进的目的。

发明内容

本发明人研制出的一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂。由于选用基质的新型性，克服了已有的治疗药物的缺点。在颈部涂抹时其病灶部位吸收充分、治疗效果显著；无明显全身副作用。用药后在涂覆处均未留下任何明显的痕迹或残留。其工艺处方非常适合大规模生产。同时本品具有给药准确、定量，药物经皮渗透速率稳定，药物累积渗透量大等优点。

本发明的一个目的是提供外敷用抗甲状腺凝胶剂，包含药物、高分子基质材料、溶剂、助溶剂、保湿剂和防腐剂，任选包含抗氧剂、中和剂和渗透促进剂。

其中药物为抗甲状腺药物，所述药物为咪唑或硫脲类抗甲状腺药物，所述咪唑类抗甲状腺药物选自甲巯咪唑和卡比马唑，所述硫脲类抗甲状腺药物选自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶，其中优选为甲巯咪唑；

其中药物为肾上腺糖皮质激素，包括：氟轻松及其醋酸酯；曲安西龙及其醋酸酯、异丁酸酯与琥珀酸酯；哈西奈德，氢化可的松及其醋酸酯、丁酸酯、丁酸丙酸酯、环戊丙酸酯、叔丁基乙酸酯、戊酸酯与醋酸丙酸酯；地塞米松及其醋酸酯、二异丙基氟磷酸酯、间磺酸苯甲酸酯、叔丁基乙酸酯与2-氯-6α-氟酯、三氧-十一酸酯、异烟酸酯与戊酸酯；氟氢可的松及其醋酸酯、琥珀酸酯；曲安奈德及其醋酸酯；倍他米松及其醋酸酯、二丙酸酯、乙丁酯、戊酸酯、琥珀酸酯、安息香酸酯、磷酸酯与戊乙酸酯；倍氯米松及其二丙酸酯；丙酸氯倍他索，氟氢缩松，泼尼松及其醋酸酯与十六酸酯；氢化泼尼松及其醋酸酯、间磺酸苯甲酸酯、十六酸酯、戊酸酯与戊乙酸酯；二氟拉松及其醋酸酯；安西奈德，莫米松及其糠酸酯；甲泼尼龙及其醋酸酯、环戊丙酸酯、磷酸酯与琥珀酸酯；丁酸氯倍他松，氟米松，阿氯米松及其二丙酸酯、二氯可龙，地泼罗酮及其丙酸酯；氟氢缩松，去羟米松在内的任一种。其中优选地塞米松、曲安奈德、氢化可的松。

高分子基质材料选自卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羧丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；溶剂为乙醇、水中的一种或其混合物；中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺碳酸钠中的一种或几种；助溶剂为PEG-400、二甲亚砜、吐温-80中的一种或其混合物；保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或其混合物；渗透促进剂为2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、1-乙基-2-吡咯酮、2--吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸、氮酮、薄荷醇、冰片中的一种或几种；甲酯苯扎溴铵中的一种或其混合物。抗氧剂为各种亚硫酸盐类、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、二叔丁对甲酚中的一种或几种。防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨醇、山梨酸钙、山梨酸钾、羟苯乙酯中的一种或几种。各组分的重量百分比为：药物0.2-20％，高分子基质材料为0.1-5％，助溶剂0.1-5.0％，保湿剂为5-15.0％，抗氧剂为0-1.0％，防腐剂为0-1.0％，中和剂为0-6.0％，渗透促进剂为0-20.0％，溶剂为50-80％。

本发明的外敷用抗甲状腺凝胶剂的制备方法：

A、第一方法：

(1)卡波姆凝胶剂基质制备：

a法：将卡波姆洒于溶剂液面(40℃以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；

b法：先用少量溶剂将卡波姆湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；

(2)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节PH值，研磨至均匀；

(3)①将抗甲状腺药加入到适量溶剂中，搅拌溶解；②将糖皮质激素加入适量的溶剂，搅拌溶解。将溶液①和溶液②混合均匀，再加入适量的增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌均匀，制成混合液；

(4)将混合液缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。

B、第二方法：

(1)卡波姆凝胶剂基质制备：同第一方法。

(2)将抗甲状腺药加入制备好的卡波姆凝胶剂基质中；

(3)研磨，并逐一加入增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌混合均匀；

(4)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均匀，即得。

本发明的抗甲状腺凝胶剂是以天然、半合成或全合成凝胶为辅料制成的药物制剂。

由于该凝胶剂具有水溶性特点，并且由于发明人对各组分的独特选择，因此其有益效果包括：1、由于甲状腺位置较浅，血流丰富，抗甲状腺凝胶剂直接涂敷于颈前甲状腺部位皮肤上，在渗透促进剂的作用下，药物可持续地进入甲状腺从而达到治疗甲亢的目的；2、与传统的口服制剂相比，透皮给药具有其特定的优点：避免了口服给药后胃肠、肝脏的首过效应和吸收与代谢的个体差异；可使半衰期短的药物实现持续给药，减缓血药浓度的峰谷波动，减少不良反应的发生；3、水溶性凝胶剂给药后，药物经皮渗透速率稳定，药物累积渗透量大；4、不妨碍皮肤正常功能，稠度较小，有利于药物的释放与药物的吸收；5、涂覆后无痕迹，且易于清除，不沾衣物，患者易于接受，因此提高了患者治疗甲亢的依从性。

实施例

实施例1

甲巯咪唑                0.5g

氢化可的松琥珀酸钠      0.25g

卡波姆                  1.0g

三乙醇胺                1.0g

丙二醇                  5.0g

甘油            10.0g

氮酮            1.0ml

PEG-400         0.5g

半胱氨酸        0.1g

羟苯乙酯        0.1g

加乙醇          至100g

制备过程：

1、将卡波姆1g用少量溶剂将其湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；

2、缓慢滴加三乙醇胺1g，研磨至均匀；

3、取丙二醇5g、甘油10g混合至均匀；

4、将甲巯咪唑0.5g加入适量乙醇溶解，将氢化可的松琥珀酸钠0.25g加入适量纯水溶解，将两份溶液混匀，加入PEG-4000.5g充分搅拌；分别加入丙二醇甘油混合液、半胱氨酸0.1g、氮酮1.0ml、羟苯乙酯0.1g，搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；

5、将混合液(3)缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。

实施例2(夏季专用型)

甲巯咪唑                1.0g

醋酸地塞米松            0.025g

卡波姆                  1.0g

三乙醇胺                1.0g

丙二醇                  8g

甘油                    10g

薄荷醇(或冰片)          0.01g

山梨醇                  0.1g

纯水(蒸馏水)            至100g

制备过程：

1、将卡波姆1g洒于约50毫升纯水液面(40℃以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；

2、缓慢滴加三乙醇胺1g，研磨；加入醋酸地塞米松0.025g研磨至均匀；3、将甲巯咪唑1.0g加入适量纯水，搅拌溶解。再逐一加入丙二醇8g、甘油10g、薄荷醇(或冰片)0.01g、山梨醇0.1g，搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；

4、将混合液(3)缓缓加入卡波姆凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得。

实施例3

甲巯咪唑                 2.0g

醋酸曲安奈德             0.025g

卡波姆                   1.0g

三乙醇胺                 1.5g

丙二醇                   10.0g

甘油                     10.0g

氮酮                     1.0ml

尼泊金甲酯               0.05g

纯水(蒸馏水)             至100g

制备过程：

1、卡波姆1g洒于10g甘油表面，研磨均匀至完全混合。加水20-30ml研磨至细腻，再加水30-40ml静置，使卡波姆充分溶胀，制成混合液1；

2、缓慢滴加三乙醇胺1g，研磨至均匀，加入醋酸曲安奈德0.025g研磨至均匀；

3、将甲巯咪唑2.0g加入适量纯水，搅拌溶解。再逐一加入丙二醇10g、氮酮1.0ml、

尼泊金甲酯0.05g，搅拌均匀，加水至量，搅拌均匀，制成混合液；

4、将混合液(3)缓缓加入混合液1中，研磨至均匀，即得。

鉴定实施例1-3的产品：为均匀、细腻的无色的外敷用抗甲状腺凝胶剂。

已上根据优选实施例对本发明作出了描述。但应理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，均应理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种外敷用复方抗甲状腺凝胶剂，包含抗甲状腺药物、肾上腺糖皮质激素、高分子基质材料、溶剂、助溶剂、保湿剂和防腐剂，任选包含抗氧剂、中和剂和渗透促进剂，各组分的重量百分比为：抗甲状腺药物0.5-30％，肾上腺糖皮质激素0.01-10％、高分子基质材料为0.1-5％，助溶剂0.1-5.0％，保湿剂为5-15.0％，抗氧剂为0-1.0％，防腐剂为0-1.0％，中和剂为0-6.0％，渗透促进剂为0-20.0％，溶剂为50-80％。

2.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于所述药物为咪唑或硫脲类抗甲状腺药物，所述咪唑类抗甲状腺药物选自甲巯咪唑和卡比马唑；所述硫脲类抗甲状腺药物选自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶。

3.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于所述药物肾上腺糖皮质激素，包括：氟轻松及其醋酸酯；曲安西龙及其醋酸酯、异丁酸酯与琥珀酸酯；哈西奈德，氢化可的松及其醋酸酯、丁酸酯、丁酸丙酸酯、环戊丙酸酯、叔丁基乙酸酯、戊酸酯与醋酸丙酸酯；地塞米松及其醋酸酯、二异丙基氟磷酸酯、间磺酸苯甲酸酯、叔丁基乙酸酯与2-氯-6α-氟酯、三氧-十一酸酯、异烟酸酯与戊酸酯；氟氢可的松及其醋酸酯、琥珀酸酯；曲安奈德及其醋酸酯；倍他米松及其醋酸酯、二丙酸酯、乙丁酯、戊酸酯、琥珀酸酯、安息香酸酯、磷酸酯与戊乙酸酯；倍氯米松及其二丙酸酯；丙酸氯倍他索，氟氢缩松，泼尼松及其醋酸酯与十六酸酯；氢化泼尼松及其醋酸酯、间磺酸苯甲酸酯、十六酸酯、戊酸酯与戊乙酸酯；二氟拉松及其醋酸酯；安西奈德，莫米松及其糠酸酯；甲泼尼龙及其醋酸酯、环戊丙酸酯、磷酸酯与琥珀酸酯；丁酸氯倍他松，氟米松，阿氯米松及其二丙酸酯、二氯可龙，地泼罗酮及其丙酸酯；氟氢缩松，去羟米松在内的任一种。

4.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于高分子基质材料选自卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、羧丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

5.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于溶剂为乙醇、水中的一种或其混合物；中和剂为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺碳酸钠中的一种或几种；助溶剂为聚乙二醇-400、二甲亚砜中、吐温-80的一种或其混合物；保湿剂为丙二醇、甘油中的一种或其混合物。

6.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于渗透促进剂为2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1-甲基-2-吡咯酮、1-乙基-2-吡咯酮、2--吡咯酮-5-羧酸、二甲基亚砜、十二烷基甲基亚砜、六亚甲基月桂酰胺、尿素、油酸、氮酮、薄荷醇、冰片中的一种或几种；甲酯苯扎溴铵中的一种或其混合物。

7.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于抗氧剂为各种亚硫酸盐类、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、异抗坏血酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、二叔丁对甲酚中的一种或几种。

8.按照权利要求1所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂，其特征在于防腐剂包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨醇、山梨酸钙、山梨酸钾中的一种或几种。

9.按照权利要求1-3任一所述的外敷用抗甲状腺凝胶剂的制备方法：

a、第一方法：

(1)凝胶剂基质制备：

A法：将凝胶剂基质洒于溶剂液面(40℃以下)放置过夜，使其充分溶胀，避免结块；

B法：先用少量溶剂将凝胶剂基质湿润，然后逐步加入溶剂研磨使其充分溶胀；

(2)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均匀；

(3)①将抗甲状腺药加入到适量溶剂中，搅拌溶解；②将糖皮质激素加入适量的溶剂，搅拌溶解。将溶液①和溶液②混合均匀，再加入适量的增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌均匀，制成混合液；

(4)将混合液缓缓加入凝胶剂基质中，研磨至均匀，即得；

b、第二方法：

(1)凝胶剂基质制备：同第一方法；

(2)将抗甲状腺药与糖皮质激素加入制备好的凝胶剂基质中研磨；

(3)并逐一加入增溶剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、渗透促进剂搅拌混合均匀；

(4)缓慢滴加中和剂，边加边研磨，调节pH值，研磨至均匀，即得。