JPS61233631A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、経皮吸収製剤に関する。

〔従来の技術〕

薬物の投与方法としては従来から経口投与、直腸投与、
皮肉投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがあるとともに、その効果を発揮するためには大量の
投与が必要である場合が多いことなどの欠点があった。

近年、かかる欠点を解消する目的で、この副作用を低下
し、薬理効果をより安全に発現することが期待できるも
のとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、製品も
上布されている。しかしながら、かかる外用剤における
薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、その
目的を十分に達成し得ているとは言い難い。すなわち、
本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質Ｊ−は体内
への物質透過に対する防禦壁としての生理的機能を果た
しているものであり、通常の外用剤に使用される基剤単
独では配合された薬効成分の十分彦経皮吸収は得難い場
合が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性を
制御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要である。

かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トル
アミドなどのアミド化合物；ｌ−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン
誘導体；あるいはインゾロビルミリステート、インゾロ
ピルノリルミテート、ジエチルセパケート、シイソゾロ
ビルアゾペートなどのアルニールとカルボン酸のエステ
ルあるいはクロトニル−Ｎ−エチル−〇−トルイゾンな
どが公知である。

また、一方では人体の粘膜部位−眼粘膜、鼻腔粘膜、口
腔粘膜、膣粘膜、直腸粘膜々ど−からの薬理活性物質の
吸収を促進させる手段として、剤型の改良、基剤の改良
、吸収促進作用を有する化合物の配合などが行なわれて
きた。これらの中で剤型の改良、基剤の改良は薬理活性
物質のある程度の改良は可能であるが、画期的な改良は
期待できず、その研究の中心は吸収促進作用を有する化
合物の検索及び応用であった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、従来の吸収促進剤は、（１）その吸収促
進効果が未だ十分とは言えず、シ）実用的な薬理効果が
得られない場合も多くあり、（３）吸収促進剤自体が皮
膚刺激性を示したり、強力な溶剤としての性質から合成
樹脂を腐食して薬剤容器や衣類、装身具などから刺激性
物質や感作性物質等を溶用することなどのため一般の適
応や使用法が制限されるなどの欠点があり、未だ実用性
に問題点が残っているのが実情であった。

一方、粘膜部位からの薬理活性物質の吸収を促進する作
用を有する化合物は大部分法の様な欠点、すなわち、（
１）吸収促進作用が顕著でない、（２）吸収促進作用を
発現出来る薬理活性物質が限定されている、（３）毒性
が高いものが多い、（４）粘膜に対して刺激性を有し、
長期間の使用に耐えられないはどの欠点を有し、実用化
は困難なものが多いのが寅悄であった。

斯くして、従来の経皮吸収促進剤若しくは経皮吸収製剤
の有する欠点がなく、薬効成分の経皮吸収性が高く、か
つ、皮膚、粘膜に対して安全な経皮吸収製剤の開発が望
まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者は、斯かる実情において鋭意検討を重ねた結果
、特定のモノアルキルリン酸エステル及び薬効成分を含
有する経皮吸収製剤は、従来の経皮吸収製剤の上記欠点
がなく、かつ経皮吸収性、安全性の点でも優れたもので
あることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、次の一般式（１） 〔式中、Ｒ１及びＲ１はアルキル基であって、〜４０の
ものを示し、Ｘｌ、Ｘｓは同−若しくけ異なって水素原
子あるいはアルカリ金属、アンモニウム、モノ、ゾ若し
くはトリアルカ／−ル（炭ｉ数２若しくは３）アンモニ
ウム、−ノ、ン、トリ若しくはテトラアルキル（炭素数
１〜４）アンモニウム、又は塩基性アミノ酸若しくはモ
ルホリンの塩であることを示す〕 で表わされるモノアルキルリン酸エステル及び薬効成分
を含有する経皮吸収製剤を提供するものである。

本発明において経皮吸収製剤とは、角質層を経由する皮
膚外用製剤の他に、眼粘膜、鼻膣粘膜、口腔粘膜、膣粘
膜、直腸粘膜等の粘膜を経由する経粘膜吸収製剤をも包
含する。

本発明で使用されるモノアルキルリン酸エステル（Ｉ）
は、例えば次式（［１） （式中、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ） で表わされる分岐脂肪族アルコールとオルトリン酸とを
共沸若しくは減圧脱水下に加熱反応せしめ、必要により
更に塩とすることにより製造される（特開昭５５−６４
５９３号）。

また、分岐脂肪族アルコール（１１）は、例えば下式に
従ってゲルベ反応により製造することができる。

ＣＨｓ　（（Ｊｌ＊）ｎＯＨ十ｃＨｓ（Ｃｕｔ）ｍｏｌ
（式中、ｍは５〜１９の数、ｎは１〜１９の数であって
、かつ、ｍ十ｎが６〜３６の数を示す） （■）式で表わされるゲルベアルコールとしては、例え
ばダイヤドール１８Ｇ［三菱化成工業■製、（Ｉ！３式
中ｍ＝８、ｎ＝ｇのもの］などの市販品を用いることが
できる。

斯くして得られるモノアルキルリン酸エステル（１）と
しては、分岐アルキル基Ｒ’　）ＣＨＣＨｘ　−の総炭
素数が８〜２４のものが好ましく、特に好適なものとし
て、例えば次のものが挙けられる。

モノオクチルリン酸エステル モノドデシルリン酸エステル モノヘキサデシルリン酸エステル モノオクタデシルリン酸エステル モノエイコシルリン酸エステル モノエイコシルリン酸エステル （式中、ｘｌ及びＸ２は前記と同じ） 更に本発明で使用されるモノアルキルリン酸エステル（
１）としては、就中、塩のものが好ましい。（１）式中
、ＸｌあるいはＸ２で表わされるアルカリ金属としては
、ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウム、セシ
ウム、フランシウムが挙げられる。また、塩を形成する
塩基性アミノ酸としては、例えばリシン、アルギニン、
ヒスチジン等が挙げられる。このような塩のうち、就中
、安定性の点からモノ、ゾ若しくはトリアルカノール（
炭素数２若しくは３）アンモニウム又は塩基性アミノ酸
塩が好ましい。

１１一 本発明に係るモノアルキルリン酸エステル（１）を併用
することによってその吸収が向上し、薬効が増進される
薬効成分としては、経皮若しくは経粘膜吸収により投与
が可能な薬物であれば特に制限されないが、好適なもの
として次の薬物を挙けることができる。

（１）　　皮膚外用薬物 例えば、アミノ安息香酸エチル、塩酸ゾブカイン、塩酸
テトラカイン、塩酸ゾロカイン、リドカイン、サリチル
酸メチル、グアイアズト、ペンダザック、インドメサシ
ン、グリチ′−ルレチン酸、グリチルリチン酸、ブフエ
キサマツク、デキストラン、硫酸ナトリウム、クロタミ
トン、フルフェナム酸ブチル、アラントイン、ア四工末
、イクタモール、グリチルリチン酸ゾカリウム、グリチ
ルリチン酸モノアンモニウム、β−グリチルレチン酸、
ステアリン酸グリチルレチニル、グリチルレチン酸ステ
アリル、ヒノキチオール等の鎮痛消炎剤；ヒドロコルチ
ゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、
フルオシノロンアセトニド、ぎパル酸フルメタシン、フ
ルオシノニド、フルオロメソロン、ゾ四ピオン酸ペクロ
メタゾン、デキサメタシン、デキサメタシンリン酸ナト
リウム、酢酸デキサメタシン、フルドロキシコルチド、
吉草酸ベタメタシン、ゾゾロビオン酸ペタメタシン、ト
リアムシノロンアセトニド、ゾレドニソ四ン、メチルプ
レドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸クロ
ルコルトロン、ゾロピオン酸クロペタゾール、アムシノ
ニド、ハルジノニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸
プロピオン酸ヒドロコルチゾン等の副腎皮質ホルモン；
エストラジオール、エストロン、エチニルエストラソオ
ール、ゾエチルスチルベストール、ヘキセストロール等
のホルモン剤；フェノール、レゾルシン、サリチル酸、
ヘキサクロロフェン、マーキュロクローム、チメロサー
ル、アクリノール、ヨウ素、塩化ベンザルコニウム、塩
化ベンゼトニウム、ペニシリンｖ５ベンザペニシリンＧ
、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、テトラ
サイクリン、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン
、フラゾオマイシン、硫酸フラゾオマイシン、バシトラ
シン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸カナマイシン
、カナマイシン、クロロマイセチン、？リミキシンＢ１
ニトロフラゾン、過マンガン酸カリウム、ポウ酸、ホウ
砂、安息香酸、安息香酸す）　ＩＪウム、サリチル酸ナ
トリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ
酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ノＱラオキシ安息香酸
エチル、ＩＱラオキシ安息香酸ブチル、ノ９ラオキシ安
息香酸ゾロピル、ノＱラオキシ安息香酸メチル、イソゾ
ロビルメチルフェノール、クレゾール、クロルキシレノ
ール、チモール、ノＱラクロルフェノール、感光素１０
１号、感光素２０１号、クロラミンＴ５チアントール、
塩化リゾチーム、塩酸クロルヘキシシン、グルコン酸ク
ロルヘキシシン、トリクロロヵルパニＩＪＩ’、３−ト
リフルオルメチル−４，４′−ジクロロ力ルパニリド、
ヘキサクロロフェン等の消毒、殺菌剤；塩酸インチペン
シル、ゾフェニルイミ〆ゾール、硫酸クレミゾール、ゾ
゛フェンヒドラミン、ラウリル硫酸シフエンヒドラミン
、マレイン酸りロルフエニラミ＞’４の抗ヒスタミン剤
；クリサロピン、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸推鉛
、ペンタクロルフェノール、酢酸フェニル水銀、チメロ
サール、トリフマイシン、トルナフテート、フェニルヨ
ードウンデジノエート、クロトリマゾール、ハロゾロシ
ン、バリオチン、ピロールニドリン、シツカニン、ナイ
スタチン、エキサラミド、シク四ビロクス・オラミン、
硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸インコナゾ
ール等ノ抗Ｘ菌剤；レチノール、酢酸レチノール、／ｅ
ルミチン酸レチノール、デヒドロレチノール、エルゴカ
ルシフェロール、ｄＡ’−α−トコフェロール、酢酸ｄ
Ｊ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌｌ−α−トコフ
ェロール・カルシウム、ユビキノン、フィトナジオン、
メナキノン、メナゾオン、チアミン塩酸塩、チアミン硝
酸塩、チアミンリン酸塩、リボフラビン、７ラピンモノ
ヌクレオチド、リボフラビン［１２エステル、塩酸ピリ
ドキシン、５′−リン酸ピリドキサール、シカゾリル酸
ピリドキシン、ジノぐルミチン酸ピリドキシン、トリノ
Ｑルミチン酸１？ＩＪ）’キシン、シアノコノセラミン
、ヒＦ　ロキシコノ署ラミン、デオキシアデノシルコバ
ラミン、メチルコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸ア
ミド、ニコチン酸ペンシル、ノＱントテン酸カルシウム
、ノＱントテン酸ナトリウム、）Ｑントテニルアルコー
ル、シカルｌエトキシ）Ｑントテン酸エチルエステル１
プロｅレンゲリコール液、アセチルノＱントテニルエチ
ルエーテル、ノＱントテニルエチルエーテル、ビオチン
、葉酸、コリン、イノシトール、アスコルビン酸、アス
コルビン酸ナトリウム、ステアリン酸アスコルビル、ノ
Ｑルミチン酸アスコルビル、ゾ、Ｑルミチン酸アスコル
ビル等のビタミン剤；酸化亜鉛、カラミン、硫酸アルミ
ニウム、酢酸鉛、次硝酸ビスマス、次没食子酸ビスマス
、タンニン酸、塩（ｔｕｆｆ化ツル：＋ニウム、アラン
トインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジ
ヒドロキシアルミニウム、アルミニウムヒドロキシクロ
ライド、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、カ
ラミン、塩化性臭化アルミニウム、アルミニウムフエノ
ルスルホン酸、アルミニウムナフタリンスルホン酸、乾
燥硫酸アルミニウムカリウム、）Ｑラフエノールスルホ
ン酸亜鉛等の収斂剤；ウロカニン酸、４−メトキシケイ
皮酸−２−エトキシエチル、ノＱラアミノ安息香酸エチ
ル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベン
ゾトリアゾール、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾ
フェノン等の紫外線吸収剤；エデト酸ニナトリウム、ク
エン酸ナトリウム、４？リリン酸ナトリウム、メタリン
酸ナトリウム、グルコン酸等の金属イオン封鎖剤：パル
ビタール、チオベンタール、抱水クロラール、臭化カリ
ウム等の催眠・鎮静剤；クロルゾロマシン、レセルピン
、クロルゾアゼボキシド等の向精神病剤、抗てんかん剤
；クロルゾロマシン、レゴドノＱ等の抗ノ９−キンソン
病剤：ゾギトキシン、ジゴキシン等の強心剤；塩酸プロ
力インアミド、塩酸ゾロブラノール、塩酸リドカイン、
塩酸インデノロール等の抗不整脈剤；ゾピリダモール、
亜硝酸アミル、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等
の抗狭心症剤；レセルピン、硫酸グアネチジン等の抗高
血圧剤；イクタモール、モクタール、カンフル、チモー
ル、シフエンヒドラミン、クロルフェニラミン、塩酸ゾ
ロメタシン、Ｎ−エチル−〇−クロトノトルイゾン等の
鎮痒剤：カンタリス、トウガラシチンキ、イクタモール
、テレ♂ン油、次没食子酸ビスマス等の引赤発泡剤；精
製硫黄、沈降硫黄、サリチル酸、尿素等の皮膚軟化剤；
塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、酢酸アルミニウ
ム、フェノールスルホン酸アルミニウム、過ホウ酸ナト
リウム等の発汗防止剤、防臭剤；二硫化セレン、臭化ア
ルキルイソキノリニウム、シンクピリチオン、ビフエナ
ミン、チアントール、カンタリスチンキ、ショウキョウ
チンキ、トウガラシチンキ、臭素酸カリウム、臭素酸ナ
トリウム、塩化カルゾロニウム、塩化アセチルコリン、
塩化ピロカルピン、ビタミンＡ油等の頭髪用剤：その他
、ゾロスタブランジン類等が挙けられる。

（２）経粘膜投与用薬物 例えば、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、ア
ミノピリン、インドメサシン、メゾタチノール、イブゾ
ロフェン、ペンタゾシン、ナゾロキセン、サリチル酸ナ
トリウム、オキシフェンブタシン、塩酸チノリゾン、フ
エゾラゾン、フルフェナム酸、メフェナム酸、プレドニ
ゾロン、デキサメタシン、酢酸ヒドロコルチゾン、アセ
トアニリドなどの抗炎症剤；フエノバルビタール、抱水
クロラール、ゾアゼ、Ｑムなどの催眠鎮静剤；　Ｌ−Ｄ
ＯＰＡ、メビノ々カイン、クロルゾロマシン、レセルピ
ン、クロルシアゼ緻キシド、クロルゾロマシンナトの神
経用剤：ペニシリン、セファロス？リン、エリスロマイ
シン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スト
レプトマイシン、セファトリシン、フィリピン、アンフ
オテリシンＢ５グラミシゾンＡ２バチドラジンＡなどの
抗生物質；５−フルオロウラシル、シクロホスファミド
、ブスルファン、アクチノマイシン、スルフィシキサゾ
ール、スルファニルアミド、ニトロ７ラントイン、ノ９
ラアミノサリチル酸などの抗慾性腫瘍剤：トリペレナミ
ン、インサイペンシル、クロルフェニラミン、シフエン
ヒドラミン、ゾロメタシンなどの抗ヒスタミン剤；スル
ファモノメトキシン、スルファメタゾールなどのサルフ
ァ剤；シキトキシン、ジゴキシンなどの強心剤；塩酸ゾ
ロカインアミド、塩酸ゾロブラノールなどの抗不整脈剤
；シピリダモール、罷硝酸アミルなどの抗狭心症剤；レ
セルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤；へ・Ｑ
リン、デキストラン硫酸、ベントサン硫酸（ヘノＱリノ
イド）、コンドロイチン硫酸およびその塩などの多糖類
生理活性物質；グルコアミラーゼインヒビター；プレオ
マイシン、ネオカルチノスタン、Ｌ−アスノ９ラギナー
ゼカどのペゾチド型抗腫瘍性物質；トリゾシン、キモト
リジシン、プロラクン、ノｑノＱイン、ゾロテナーゼ、
ノＱ−オキシダーゼ、ナガーゼ、プロクターゼ、セラチ
オベゾチダーゼ、セアゾローゼ、リゾチーム、ストレプ
トキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、ゾラスミン、ウロ
キナーゼ、チトクロームＣ，ヒアルロニｉ−セ、７イブ
リノリシン、トロンビン、カリリン、カリクレイン、ゾ
ラスミン、グルコースオー１ｉ−シダーゼ、β−ガラク
トシダーゼ、フィチン、デオキシリ？ヌクレアーゼ、コ
リンエステラーゼ、ゾロナーゼ、ノＱンクレアチンなど
の酵素剤；カルシトニン、ノＱラトルモン、レラキシン
、インスリン、グルカゴン、プロラクチン、アドレノコ
ルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、性腺刺激ホルモン、チロ
トロピン（ＴＳＨ）、成長ホルモン（ＨＧＨ）、黄体形
成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、オ
キシトシン、バゾゾレシン、抗利尿ホルモン、コヘリン
、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、ガストリン、
テトラガストリン、ペンタガストリン、セクレチン、ノ
９ンクレオサイミン、コレシストキニン、サブスタンス
Ｐ１ゴナドトロピン（ＨＣＧ　）、ノ々ゾゾレシンなど
のベゾチドホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（
ＡＣＴＨ−ＲＨ）　、卵胞刺激ホルモン放出因子（ＦＳ
Ｈ−ＲＨ）　、成長ホルモン放出因子（ＧＨ−Ｒ）ｌ　
）　、黄体形成ホルモン放出因子。

（ＬＨ−ＲＨ）、ゾロラクチン放出因子（ＰＲ−ＲＩ（
）、プロラクチン抑制因子（ＰＲ−ＩＨ）、甲状腺刺激
ホルモン放出因子（ＴＳＨ−ＲＨ）々トノペゾチドホル
モン放出・抑制因子；ポリリボヌクレオチド、ポリイノ
シン酸とポリシチジル酸の錯体、ポリアデニル酸とボ゛
リウリゾル酸の錯体、ポリデオキシリボヌクレオチトナ
どのポリヌクレオチド；インスリン分泌活性化蛋白質（
ＩＡＰ）、膵塩基性トリゾシンインヒビター、アンチノ
Ｑイン塩酸塩、キモスタチンＡ２エラスタチナール、ペ
ゾスタチンＡ１−リリシン、解りオルニチン、前リエチ
レンイミン、破りビニルアミンなどが拳げられる。

本発明の経皮吸収製剤には、モノアルキルリン酸エステ
ルが０．５〜３０重量％（以下％で示す）、就中、１〜
２０チとなるように、また薬効成分はその効果発現の期
待度あるいは薬物の種類により限定はできないが、０．
０１〜２０％となるように配合するのが好適である。更
に、モノアルキルリン酸ニステルト薬効成分は、重量比
にしてモノアルキルリン酸エステル／薬効成分＝９／ｌ
−１／９、就中、７７３〜３／７の比率で配合するのが
好ましい。

本発明の経皮吸収製剤は、これを皮膚外用製剤として使
用する場合には、直接肌に適用する剤型、例えば軟膏剤
、ローション剤、スプレー剤、リニメント剤、ノ々スタ
剤、ノＱツゾ剤として適用する他、更に皮膚化粧側、毛
髪化粧料、食器洗浄剤等に添加して使用することもでき
る。

また、本発明の経皮吸収製剤は、これを経粘膜投与用製
剤として使用する場合には、その一般的な剤型、例えば
直腸及び膣投与用坐剤、軟膏、ソフトゼラチンカプセル
、バッカル錠、舌下錠、点鼻剤、鼻粘膜あるいは口腔粘
膜用噴霧剤等の剤型にすることができ、これに更に必要
に応じて７′ｆＴ要の製剤用担体、賦形削等を加え、慣
用の方法により製剤化される。

本発明の経皮吸収製剤は、これを液剤として使用する場
合には、モノアルキルリン酸エステルと薬効成分を水、
水−エタノール等の溶媒に懸濁させ、これに超音波の照
射やホモジナイザー等の物理的力を用いて攪拌し、均一
溶液とすることにより調製される。超音波を用いた場合
、モノアルキルリン酸エステル塩の性質上ベシクル溶液
となるが、本発明の経皮吸収製剤はダル若しくは液晶状
態であってもよく、ベシクル溶液に限定されない。ただ
し、超音波処理を行なうと、経粘膜投与用組成物の粘度
が低下し、使用時の取ね扱いが容易となり好ましい。

本発明の経皮吸収製剤には、更に必要に応じて、従来公
知の経皮若しくは経粘膜吸収作用を有する化合物、例え
ばエーテル型非イオン界面活性剤、フェニールグリシン
のエナミン誘導体、Ｎ−アシルコラーグンペゾチド、中
鎖脂肪酸のナトリウム塩、サポニン類、グリセロール若
しくはチリグリセロールのエーテル誘導体＃を配、合す
ることもできる。

〔作　用〕

本発明の経皮吸収製剤は、薬物の経皮吸収性が高く、か
つ皮膚及び粘膜に対する作用が穏やかで安全性の高いも
のである。本発明経皮吸収製剤の高い経皮吸収性はモノ
アルキルリン酸エステルの吸収促進作用に因るものと考
えられるが、その作用機序については未だ明らかではな
い。

〔発明の効果〕

本発明の経皮吸収製剤は、後記実施例に示すごとく、薬
物の吸収が促進され、従来と同等度の効果を得るために
は、従来品よりも薬効成分の濃度が低くても充分な効果
が得られ、併せて薬剤の副作用も軽減することが可能と
なった。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ ゲルベ型モノオクタデシルリン酸エステル（ＶＩＩ）の
モノアルギニン塩１０９．サリチル酸メチル５ｔを秤量
し、精製水を加えて１００ｔとする。この混合懸濁物を
５０℃にて保ち、内容物がグル状になるまで放置する。

さらに、２６ＫＨｚ、ｌ　００Ｗの超音波を照射し、サ
リチル酸メチル外用剤を製造する。

実施例２ 実施例１のサリチル酸メチル外用剤の経皮吸収性を次の
方法により検討〔−た。体重約２、５　Ｋ９の雄性白色
家兎を背位に固定し、）署リカンで腹部を注意深く刺毛
し、試料１？（サリチル酸メチル含量５０　Ｑ　）を傷
のない皮膚約４８　ｃｍ”　　に塗布した。塗布後０．
５，１．０゜１．５　、２．０　、３．０　、５．０時
間に採血を行なった。血中サリチル酸メチル含量は、こ
れをサリチル酸に変換した後、萬速液体クロマトグラフ
ィーを用いて常法により１Ｓ１１定した。その結果を第
１図に示す。なお、対照には市販のサリチル酸メチル軟
膏１ｆ（サリチル酸メチル含量５０１１ｇ）を用いた。

第１図に示す如く、本発明品を塗布した場合、対照に比
べて皿中サリチル酸濃度が高く、モノアルキルリン酸エ
ステル（１）に吸収促進作用が認められた。

実施例３ ゲルベ型モノオクタデシルリン酸エステル（Ｖｌｌ）の
モノリシン塩５ｔにニトログリセリン５００叩を加え、
これに精製水９５１を加えて攪拌すると白濁したグル状
組成物となる。

このグル状組成物を５０℃に保ち２０　ＫＨｚ　。

１００Ｗの超音波を照射して粘度を低下させ、ニトログ
リセリン含有外用剤を製造する。

実施例４ ゲルベ型モノヘキサデシルリン酸エステル（Ｖｌ）のモ
ノアルギニン塩８ｔに塩酸リドカイン２ｔを加え、これ
に精製水９０ｆを加えて攪拌すると白濁したゲル状組成
物となる。このゲル状組成物を５０℃に保ち、２５ＫＨ
２５１００Ｗの超音波を照射して粘度を低下させ、塩酸
リドカイン含有外用剤を製造する。

なお、ゲルベ型モノヘキサデシルリン酸エステル（■）
　（Ｘ菫＝　Ｈ、Ｘｚ　＝　Ｈのもの）のＩＲスペクト
ルを第３図に示した。

実施例５ ゲルベ型モノドデシルリン酸エステル（Ｖ）のモノリシ
ン塩１０１、インスリン１０００国際車位を６％酢酸水
溶液２ｔに溶解したものにエタノール１２９．精製水７
６１を加え、粘稠な液になるまで攪拌する。次いで４０
℃に加温し、２５ＫＨｚ、１００Ｗの超音波を照射し、
インスリンの粘膜投与製剤を製造する。

本品は、そのままで直腸投与製剤とするか、あるいは？
ンゾスプレー容器に充填し、鼻腔粘膜投与剤とすること
もできる。

実施例６ 実施例５のインスリン直腸膜力製剤の効果を家兎を用い
て次の方法により検討した。すなわち、２４時間絶食さ
せた体重的２−５　Ｋｐの雄性家兎を背位に固定し、実
施例５の組成物を０．２５？直腸内に投与した。後肢大
腿静脈にカニユーレを挿入して一定時間毎に約０．２−
ずつ採血し、デキストロステックを用い血糖値を測定し
、投４前の血糖値を１００％として血糖値の経時的変化
を求めた。結果を第１表に示す。なお対照としては、実
施例５のダルベ型モノドデシルリン酸エステルモノリシ
ン塩の代りに精製水を用いて製剤化したものを用いた。

第１表 実施例７ ゲルベ型モノヘキサデシルリン酸エステル（■）のモノ
トリエタノールアミン塩１０？、　　　４゜インドメサ
シン１０ｆを秤量し、精製水を加えて１００ｆとする。

この混合懸濁物を５０℃に保ちい内容物がグル状になる
まで放置する。さらに２５ＫＨｚ、１００Ｗの超音波を
照射し、インドメサシン直腸投与製剤を製造する。

実施例８ 実施例７のインドメサシン直腸投与製剤ｌｔ（インドメ
サシン含量１　ｏ　ｏ　ｍｙ　）を体重的３ＫＰの雄性
家兎に投与し、血中インドメサシン濃度を高速液体クロ
マトグラフィーを用いて測定し友。なお対照にはインド
メサシン１００　Ｑを含有する市販インドメサシン坐剤
を用いた。結果を第２図に示した。

【図面の簡単な説明】

第１図はサリチル酸メチル外用剤を家兎の皮膚に塗布し
た場合の血中サリチル酸濃度の経時変化を示す図面、第
２図はインドメサシン直腸投与製剤を家兎に投与した場
合の血中インドメサシン濃度の経時変化を示す図面、第
３図は、ゲルベ型モノヘキサデシルリン酸エステル（ｆ
Ｖ）　（Ｘｔ　＝　Ｈ−Ｘ２＝　Ｈのもの）のＩＲスペ
クトルを示す図面である。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はアルキル基であって、分岐
   アルキル基▲数式、化学式、表等があります▼の総炭素
   数が８ 〜４０のものを示し、Ｘ＿１、Ｘ＿２は同一若しくは異
   なって水素原子あるいはアルカリ金属、アンモニウム、
   モノ、ジ若しくはトリアルカノール（炭素数２若しくは
   ３）アンモニウム、モノ、ジ、トリ若しくはテトラアル
   キル（炭素数１〜４）アンモニウム、又は塩基性アミノ
   酸若しくはモルホリンの塩であることを示す〕 で表わされるモノアルキルリン酸エステル及び薬効成分
   を含有する経皮吸収製剤。