CN106714794A - 用于治疗甲状腺功能亢进的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及尤其对猫的特别用于治疗甲状腺功能亢进的组合物。这些组合物配制成用于活性物质透皮给药，并可以例如施加到猫的耳廓中。它们包含活性物质如甲巯咪唑（甲巯基咪唑或2‑巯基‑1‑甲基咪唑）或卡比马唑、至少一种蜡、至少一种脂肪油和任选的至少一种乳化剂。作为乳化剂，例如可以使用纳米载体。具有树枝状结构的单分子纳米载体是优选的，其中该纳米载体由树枝状核和至少两个壳构成，其中内壳经第一连接单元结合到树枝状核上，外壳经第二连接单元结合到内壳上。在一个实施方案中，该组合物以棒的形式提供，在另一实施方案中，以在可包含一个或多个剂量单位的合适施加器中的半固体制剂的形式提供。

Description

用于治疗甲状腺功能亢进的制剂
本发明涉及尤其对猫的特别用于治疗甲状腺功能亢进的组合物。这些组合物配制成用于活性物质透皮给药，并可以例如施加到猫的耳廓中。它们包含活性物质如甲巯咪唑（甲巯基咪唑或2-巯基-1-甲基咪唑）或卡比马唑、至少一种蜡、至少一种脂肪油和任选的乳化剂。作为乳化剂，例如可以使用纳米载体。具有树枝状结构的单分子纳米载体是优选的，其中该纳米载体由树枝状核和至少两个壳构成，其中内壳经第一连接单元结合到树枝状核上，外壳经第二连接单元结合到内壳上。在一个实施方案中，该组合物以棒的形式提供，在另一实施方案中，以在可包含一个或多个剂量单位的合适施加器中的半固体制剂的形式提供。
甲状腺功能亢进是甲状腺的病态机能亢进，其表现为甲状腺激素的过度生成，以致在生物体内产生相应的供给过剩。因此，可能出现大量症状，如多汗、心跳过速、体重减轻、神经质和颤栗。人类甲状腺功能亢进的最常见成因是格雷夫斯病和甲状腺自主性——这两者都伴随着提高的甲状腺分泌功效——以及以药物形式增加的甲状腺激素摄入（人为甲状腺毒症）。在危机性威胁生命的机能亢进的极端情况中，被称作“甲状腺中毒危象”（与甲状腺毒症，“甲状腺激素中毒”同义）（wikipedia）。
甲状腺功能亢进不仅发生在人类中，也发生在动物中。其是猫最常见的内分泌紊乱。治疗选项是放射性碘治疗、甲状腺切除术或药物治疗。在药物治疗期间，开出抑制甲状腺激素形成的相关的抗甲状腺药物给药如此之久和如此之多，直至达到实验值的标准化（甲状腺功能正常）。常使用含硫的抗甲状腺药物（丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等），但它们具有大约一周的作用潜伏期；如果需要快速起效，则可以使用高氯酸钠，其抑制碘摄取到甲状腺中。如果甲状腺功能亢进由甲状腺的炎症（甲状腺炎）造成，抗甲状腺药物无效，因为它们无法影响由于炎性过程而储存在甲状腺中的激素（“预形成的激素”）的释放，但对甲状腺功能亢进的其它成因良好起效。在心动过速中可以补充地使用普萘洛尔（非心脏选择性β-受体阻断剂），但也减轻甲状腺功能亢进的非心脏症状并抑制从T4转化成T3。
放射疗法是昂贵和不可逆的。由于甲状腺的衰竭，恶化在老年猫中同样常存在的肾脏问题，因此，允许甲巯咪唑/卡比马唑变量给药的良好设定的药物治疗更有利，因为血压可保持轻微提高：更好地冲洗肾。在许多国家，药物治疗是所选的治疗。卡比马唑——一种硫脲衍生物——是前药并在再吸收后立即转化成其活性形式甲巯咪唑。
在辐射疗法或甲状腺切除术之前也常使用甲巯咪唑和卡比马唑（尤其是对于人类）。这两种药剂都可用于肾功能不全的猫的长期治疗或用作试验以查证是否可通过辐射或通过甲状腺切除术安全地降低血清T4，而不造成难以治疗的伴随肾衰竭的肾功能不全。甲巯咪唑抑制甲状腺过氧化物酶——在碘化物氧化成元素碘、碘并入甲状腺球蛋白、和酪氨酰残基的并入以及它们组合形成T3和T4中起作用的酶。
甲巯咪唑通常口服给药，其中对人类每日一次的剂量通常足够。对于猫已经显示，每日两次给药比每日一次更有效（Trepanier, 2007, Vet Clin Small Anim 37: 775-788）。用卡比马唑治疗也必须每日进行。在治疗的猫的大约20%中，口服给药造成副作用，尤其是呕吐、嗜眠、瘙痒、肝病、血像（Blutbild）改变，但它们大多在停药后再次消失。在口服给药甲巯咪唑情况的大约10%-18%中发生呕吐、厌食和嗜眠。甲巯咪唑的透皮给药与明显比口服给药少的肠胃副作用相关联（Sartor等人, 2004, J Vet Intern Med. 18: 651-655）。该药物通常由主人施加到猫的内耳廓中，其中应避免与饲养者皮肤的接触，因此他通常佩戴手套或指套。迄今在EU没有批准的透皮制剂形式的卡比马唑或甲巯咪唑。
迄今，甲巯咪唑主要在普朗尼克磷脂有机凝胶（Pluronic Lecithin Organogel）（PLO）中透皮给药。PLO充当穿透角质层的渗透促进剂。尽管已显示在PLO中单剂量后的甲巯咪唑透皮吸收不良（Hoffmann等人, 2002，J. Pharmacol Therap. 25:189-193），但慢性透皮给药起效并有效降低血清T4浓度（Lécuyer等人, 2006, Can J Vet 47:131-135,Hoffmann等人, 2003, Journal of Feline Medicine and Surgery 5: 77-82）。在随机研究中，只有4%而非24%（口服给药）的猫具有肠胃副作用（Sartor等人, 2004, J Vet InternMed. 18: 651-655）。甲巯咪唑在PLO中给药的缺点是吸收差、在施加位置发红、提高的制剂成本和该组合物的稳定性不明确（Sartor等人, 2004, J Vet Intern Med. 18: 651-655,Trepanier, 2007, Vet Clin Small Anim 37: 775-788）。
在Nexcyon Pharmaceuticals Ltd and Enthryv的撤回评估报告（EMEA/V/C/002808/0000）中描述了甲巯咪唑的制剂。使用含有水杨酸辛酯（octisalate）和4-(二甲基氨基)苯甲酸2-乙基己酯（padimate-O）作为渗透促进剂或渗透调节剂的甲巯咪唑/乙醇溶液。剂量选择为0.25毫升（18.75毫克）、0.5毫升（37.5毫克）或0.75毫升（56.25毫克甲巯基咪唑），其应每2至3天透皮给药。施加量分别是0.25毫升、0.5毫升和0.75毫升。但是，治疗效力被评定为不等效于口服治疗。此外，对使用者不安全，因为在猫皮毛中的甲巯咪唑残留太高。
Buijtels等人，2006（Tijdschrift voor Diergeneeskunde 131 (13): 478-482）描述了用于在含卵磷脂的眼药膏中的卡比马唑透皮给药的制剂。但是，卵磷脂的使用不合意，因为这使该制剂发粘并且难以施加，并且还没有良好的吸收特性。
US 2010/0137389 A1描述了用于透皮给药的抗甲亢组合物，其包含至少一种非质子极性溶剂、至少一种多元醇，特别是PEG4000，和至少一种脂肪酸。该申请中描述的制剂实施例的缺点是例如氧化敏感的油酸的高含量和丙二醇的高含量，其在所述量（> 35%）下会造成皮肤刺激。此外，提出NMP作为渗透促进剂，在此也存在皮肤刺激的风险。
Buijtels等人, 2006和US 2010/0137389 A1教导了对于活性物质通常难以找到包含具有合适性质的渗透促进剂、渗透调节剂或夹带剂（Schlepper）的制剂，因为这需要对各种活性物质和所需的药物释放状况单独测试。作为渗透促进剂的特征因此对各种活性物质或各种药物释放状况是特有的，或至少仅对具有可比拟的物理化学特性的密切相关的活性物质可预测。
相反，本发明人的目的是提供用于甲巯咪唑和/或卡比马唑的透皮给药的新型组合物，其优选克服这些缺点中的至少一些。此外，从使用者的角度看有利的是，施加尽可能少量的活性物质和含活性物质的软膏制剂。这是因为该活性物质致畸并因此不允许被猫饲养者吸收。通过少量，即25-100微升作为具有平均降低的TT4值的猫用典型施加量，解除与此相关的风险。这些施加量比文献中对迄今的皮肤制剂描述的值低最多75%。通过本发明，尤其是权利要求书的主题实现这一目的。
本发明的主题是组合物，其包含
a) 选自甲巯咪唑和/或卡比马唑的活性物质；
b) 选自蜂蜡、羊毛蜡（Wolwachs）、巴西棕榈蜡、石蜡、小烛树蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、果蜡（Beerenwachs）、中国蜡、日本蜡、荷荷巴油或聚乙二醇的至少一种蜡；和
c) 选自花生油、杏仁油、葵花油、亚麻籽油、橄榄油、月见草油、蓖麻油或矿物油的至少一种脂肪油。
活性物质甲巯咪唑是优选的。也可以使用卡比马唑，其充当甲巯咪唑的前药。
蜡是通过它们的机械-物理性质定义的物质。但它们的化学组成和来源非常不同。当物质可以在20℃下捏合、为固体至脆硬、具有非晶至细晶结构、有色透明至不透明、但不是玻璃质、在高于40℃时熔融而不分解、在略高于熔点时略为液体（低粘性）、具有高度依赖于温度的稠度和溶解度并可以在轻微压力下抛光时，被称作蜡。动物和植物蜡是更窄义上的蜡，它们被算作脂质。这种物质混合物的主要组分通常是脂肪酸（也称作蜡酸）与长链脂族伯醇（所谓的脂肪醇）的酯。这些酯在其结构上不同于含脂肪酸的甘油三酯形式的脂肪和脂肪油。此外，这些蜡还含有游离长链脂族羧酸、酮、醇和烃（Wikipedia）。
本发明中所用的蜡可以是植物、动物或合成蜡，例如蜂蜡，特别是白蜂蜡或黄蜂蜡，羊毛蜡、羊毛脂（含羊毛蜡的组合物）、巴西棕榈蜡、石蜡、小烛树蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、果蜡、中国蜡、日本蜡、 荷巴油、聚乙二醇或其组合。在本发明中，聚乙二醇（PEG）也被称作蜡，其特别是具有大于400 Da，优选大于500或大于600 Da，至大约35000 Da的分子量。具有200至400 Da的分子量的PEG在室温（大约20℃）下是非挥发液体。PEG 600具有17至22℃的熔程和因此糊状稠度。在大于3000的分子量下，PEG是固体物质并以薄片或粉末形式出售。硬度和熔程随分子量提高而提高。通过固体PEG（例如PEG 1500）与液体PEG的混合，能够制造软膏状稠度的水溶性产品。通过混合，可以按需要设定该组合物的稠度。所用蜡的至少一种优选在室温（20℃）下是固体或粘性的。
该脂肪油优选是花生油、杏仁油、葵花油、亚麻籽油、橄榄油、月见草油、蓖麻油或矿物油。矿物油是有利于特别敏感的皮肤的低过敏油。杏仁油也优选。
本发明的组合物任选包括附加乳化剂。已经令人惊讶地发现，该活性物质本身已充当乳化剂，因此不是必须添加附加乳化剂。
但是，也可以加入附加乳化剂。这样的附加乳化剂可以是聚乙烯基吡咯烷酮、鲸蜡硬脂醇、丙二醇、两亲纳米载体或其组合。PEG也可充当附加乳化剂。鲸蜡硬脂醇是醇——鲸蜡醇（十六烷醇）和硬脂醇（十八烷醇）——的混合物，其提高乳剂的稳定性并可改进制剂的质地。
该乳化剂优选也充当渗透促进剂或夹带剂。在一个优选实施方案中，该乳化剂是优选具有2500至100000 Da、5000至40000 Da、特别是大约8000至20000 Da、或10000至15000 Da的分子量的聚乙烯基吡咯烷酮。优选避免或基本避免丙二醇，因为其会造成皮肤刺激，尤其是在较大浓度下。
在一个实施方案中，使用两亲纳米载体作为乳化剂或渗透调节剂，特别是具有树枝状结构的单分子纳米载体，其中该纳米载体优选由树枝状核和至少两个壳构成，其中内壳经第一连接单元结合到树枝状核上，外壳经第二连接单元结合到内壳上。在一个实施方案中，该纳米载体是中性或阴离子的。例如在WO 2006/018295 A2中公开了相应的纳米载体。在本发明中也可以使用Radowski等人（Angew Chem Int Ed 2007 46, 1265-1269）、Fleige等人（Macromolecules 2012, 45, 9452-9459）、Fleige等人（Nanocarriers, 第1卷, 2013, 1-9, WO2011/095311）或Haag等人（Macromolecules, 2000, 33, 8158-8166）中公开的纳米载体。也可以使用单分子硫酸化聚阴离子纳米载体，尤其是具有亲水壳和疏水核的单分子聚阴离子聚甘油胶束（EP申请号14 161 579.9）。
可以如下配置该纳米载体，以使
a) 该纳米载体的树枝状核由优选具有3-20 kDa，更优选7-10或8-9 kDa的分子量的聚甘油制成；和/或
b) 该纳米载体的内壳是具有C2至C40，优选C8-C14或C10-C12的碳长度的优选直链的烷基链；和/或
c) 外壳是具有结构式(-CH2-CH2O-)n的聚乙二醇，其中n = 3-130，其带有末端甲基、羟基或羧基，优选甲基，和/或
d) 第一连接单元是酯或酰胺键；和/或
e) 第二连接单元是酯键，
其中优选适用a-e的所有特征。
该纳米载体可包含树枝状聚甘油十二烷酸聚乙二醇酯（Polyglyceroldodecansäurepolyethylenglycolat）。其可以例如如下表征：
命名式：hPG10000(-NH2)0.7(C12mPEG350)1.0 (Mn = 350)
另一命名法：hPG10000(-NH2)0.7(C12mPEG6)1.0 (平均6个重复单元)
hPG10k具有大约135个官能团，其中大约40-80%，例如大约70%可以已反应成胺（指数0.7）。
该纳米载体可以聚集并在这种聚集过程中吸收客体分子（例如活性物质）。单聚体和聚集体处于平衡，其随稀释的增加而朝单聚体的方向移动，但动力学缓慢。此外，尤其取决于环境的极性和pH，从该聚集体中释放客体分子。由此，通过一方面可以改进活性物质释放的动力学，另一方面可以有助于克服皮肤屏障，该纳米载体可以不仅充当乳化剂，还充当渗透调节剂。由于与角质层的相互作用，此外可以实现：最佳嵌入皮肤上层中及随后有利的释放状况。
优选地，本发明的组合物包含2.5-15% w/w甲巯咪唑，优选大约10-15% w/w或11-12% w/w甲巯咪唑，或大约5至20% w/w卡比马唑。卡比马唑的优选浓度可以是优选的甲巯咪唑量的大约1.6-2倍，或给予大约1.6-2倍的量。
在一个优选实施方案中，本发明的组合物包含
a) 2.5-15% w/w甲巯咪唑和/或5-20% w/w卡比马唑，优选甲巯咪唑；
b) 5-18% w/w蜡，优选大约12-16% w/w，或大约14.3% w/w；
c) 45-70% w/w脂肪油，优选大约60-70%，或大约67.5% w/w；
d) 0-25% w/w乳化剂。
如果该乳化剂是纳米载体，则本发明的组合物可以例如包含0.05-25% (w/w)的纳米载体，优选大约1-5% (w/w)、大约0.25至3.5% (w/w)或大约0.5% (w/w)。对于其它乳化剂，例如PVP，浓度优选更高，例如1-10%，优选大约5-8% w/w，或大约6.5-7% w/w。当然，也可以例如以提到的量组合纳米载体和其它乳化剂，例如PVP。
该组合物可以包含其它赋形剂、活性物质，例如右泛醇，或载体，例如水或乙醇，但这不是必要的。该组合物因此可以不含水。该组合物优选不含水、PEG和丙二醇。
优选例如以0.01-0.5%，优选0.02-0.2% w/w的浓度添加生育酚衍生物（维生素E或其抗氧化活性的衍生物），或另一皮肤友好的抗氧化剂。
在一个实施方案中，本发明的组合物是油脂棒或包含其。当使用油脂棒给药时，与使用者（例如猫饲养者或护理人员）皮肤的接触最小化，以致优选不再需要防护措施，如手套或指套。这简化使用并提高顺从性，恰好对动物如猫的治疗而言。已经发现，动物如猫极好耐受油脂棒的施加。
本发明的油脂棒优选是固体或高粘性的，并可以借助轻微压力施加到皮肤上。该油脂棒优选触变。
本发明的组合物，例如油脂棒可以包含或固定在握持和给药装置（施加器）中，该装置可以类似于唇膏套构造。借助该装置，例如通过特定的旋转，可以将该组合物推出相当于透皮施加剂量的特定长度。这一特定旋转的终结优选以对于旋转者可感知或可见的方式标记，例如通过旋转时的阻力或视觉标记。
本发明的组合物可以是凝胶或软膏或乳膏。其可以是油包水悬浮液或水包油悬浮液，但在一个优选实施方案中，该组合物不含水，更优选亲脂并且不含水。凝胶、软膏或乳膏是半固体并且可涂抹的，优选也触变。在一个优选实施方案中，凝胶、软膏或乳膏包含在施加器中，由此可以例如通过旋转从该施加器中以合适的剂量推出该组合物（例如35-40微升/剂量）。其可以是多剂量施加器。该施加器可包含用于在耳廓的内侧给药的附件（Aufsatz），其例如为刷形。该组合物也可以用手套/指套施加。
根据本发明配制的组合物，例如油脂棒或优选亲脂无水组合物，优选包含甲巯咪唑、蜂蜡和脂肪油，如杏仁油，任选的PVP和/或纳米载体。也可以使用各种蜡的，特别是液体、半固体和/或固体PEG的混合物，以实现合适的粘度。根据本发明向其中还加入活性物质和任选乳化剂的示例性基础制剂例如公开在WO/2008/009562中或来自唇膏或粘性亲脂制剂的制造。不必包含染料/颜料。
本发明的组合物优选是药物组合物，尤其是为透皮给药配制的药物组合物。
本发明的主题还是用于治疗甲状腺功能亢进的本发明的组合物。本发明的主题还是治疗甲状腺功能亢进的方法，其中将本发明的组合物透皮给药于患者。
根据本发明，可以对猫治疗甲状腺功能亢进。或者，治疗的患者是人、狗、马、骆驼、猪、牛、兔、豚鼠、小鼠或大鼠。
该组合物可以配制成用于在内耳廓中，特别是在猫的内耳廓中局部给药。
本发明的透皮组合物在老年人和/或多病态人的甲状腺功能亢进的治疗中也具有特别的优点，因为在此也可避免活性物质的口服给药的副作用。对人类，可以以简单的方式透皮给药，例如给药于前臂内侧，并且允许自行用药或由第三方如护理人员给药。
本发明的组合物可以每2日、每日、或每日两次使用。可以在辐射治疗之前，或尤其对人类在甲状腺切除术之前长期治疗（数月或数年）或药物治疗。
本发明的主题还是用于猫的活性物质，即甲巯咪唑或卡比马唑的透皮给药的组合物，其中该组合物为棒，特别是本发明描述的油脂棒。本发明的主题还是用于猫的活性物质，即甲巯咪唑或卡比马唑的透皮给药的组合物，其中该组合物是包含在用于耳廓中给药的施加器中的乳膏。该施加器优选是多剂量施加器。
本发明人已发现，本发明的组合物与现有技术的组合物（US 2010/01373838 A1）相比能够显著降低治疗的活性物质量。这例如归因于活性成分的长期释放。
下面通过实施例例示本发明，它们应有助于理解本发明，但不应限制其。在本发明中，除非明确排除，“一”是指“一个/种或多个/种”。本文中引用的所有出版物经此引用以全文并入本文。
实施例
实施例1 - 各种组合物的制备
%: w/w
纳米载体: 聚甘油十二烷酸聚乙二醇酯
PVP: 10000 Da至17000 Da的分子量
。
实施例2:
用Z7和Z8以及Z9类型的制剂治疗14岁的绝育甲亢猫。TT4值在治疗开始时为23.7。在用100微升剂量的制剂类型Z7治疗4周后，TT4值降至8.7的值并且猫的状况显著改善。在通过两次施加Z8类型而将剂量提高到14毫克/天后，降至低的甲状腺功能正常范围。随后，将剂量调节至11.2毫克/天（Z9类型），以实现在中等至高的甲状腺功能正常范围内的稳定值。总治疗时间为270天。
实施例3:
用Z7类型的亲脂无水制剂治疗两只甲亢猫。剂量为5毫克/天。两猫都具有在治疗前8.6±0.5的TT4值，在治疗14天后3.7-4.3的TT4值。
实施例4:
将Z9类型的亲脂无水制剂给药于四只甲亢猫。初始剂量为5.5毫克/天，在28天后各自调节到3.5毫克/天至5.5毫克。猫的平均TT4值在治疗前为9.81。
在7至14天后，平均TT4值为5.7，在90天后为4.5。猫因此处于4.5和1.0之间的甲状腺功能正常范围内。
实施例5:
将Z9类型的制剂给药于四只甲亢猫10至14天。在所有猫中，观察到TT4值的显著降低（从最初的9.8 ± 2.2降至7.4 ± 2.5）。在此剂量为每2日5.5毫克。无治疗日的TT4值与治疗日的TT4值没有显著区别。这表明，令人惊讶地，本发明中描述的无水制剂类型在足够的剂量强度下也可用作缓释制剂。
实施例6:
将Z7类型的制剂在30℃、40℃和50℃下储存90天。没有观察到甲巯咪唑含量的降低。
实施例7:
22.4克甲巯咪唑和13.0克PVP在Fanta皿中与少量（大约5克）Oleum amygdalarum（杏仁油）一起研磨。在水浴中熔融28.60克白蜂蜡、1.0克纳米载体和130克。此后在搅拌下冷却至室温并将甲巯咪唑/PVP混合物引入该配制品中。
实施例8:
活性物质甲巯咪唑与30克杏仁油以及任选的纳米载体一起研磨。将30克杏仁油与蜂蜡和杏仁油一起在水浴中熔融，然后搅拌直至冷却。然后将活性物质引入该软膏基质中。

Claims (23)

1.组合物，其包含
a) 选自甲巯咪唑和/或卡比马唑的活性物质；
b) 选自蜂蜡、羊毛蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、小烛树蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、果蜡、中国蜡、日本蜡、荷荷巴油或聚乙二醇的至少一种蜡；和
c) 选自花生油、杏仁油、葵花油、亚麻籽油、橄榄油、月见草油、蓖麻油或矿物油的至少一种脂肪油。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述活性物质是甲巯咪唑。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述活性物质是卡比马唑。
4.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述蜡是蜂蜡，优选白蜂蜡。
5.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述脂肪油是杏仁油。
6.根据前述权利要求任一项的组合物，其中所述脂肪油是矿物油。
7.根据前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、鲸蜡硬脂醇、丙二醇和两亲纳米载体的至少一种乳化剂。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述乳化剂是具有树枝状结构的单分子纳米载体，其中所述纳米载体优选由树枝状核和至少两个壳构成，其中内壳经第一连接单元结合到树枝状核上，外壳经第二连接单元结合到内壳上。
9.根据权利要求8的组合物，其中
a) 所述纳米载体的树枝状核由优选具有3-20 kDa，更优选7-10或8-9 kDa的分子量的聚甘油制成；和/或
b) 所述纳米载体的内壳是具有C2至C40，优选C8-C14或C10-C12的碳长度的优选直链的烷基链；和/或
c) 所述外壳是具有结构式(-CH2-CH2O-)n的聚乙二醇，其中n = 3-130，其带有末端甲基、羟基或羧基，优选甲基，和/或
d) 第一连接单元是酯或酰胺键；和/或
e) 第二连接单元是酯键；
其中优选适用a-e的所有特征。
10.根据权利要求7至9任一项的组合物，其中所述纳米载体是聚甘油十二烷酸聚乙二醇酯或聚甘油十五烷酸聚乙二醇酯。
11.根据权利要求7至10任一项的组合物，其中所述乳化剂是优选具有大约5000至40000 Da，尤其是大约7000-17000 Da，大约8000至15000 Da或大约10000 Da的分子量的聚乙烯基吡咯烷酮。
12.根据前述权利要求任一项的组合物，其包含2.5-15% w/w甲巯咪唑和/或卡比马唑，优选大约10-12% w/w甲巯咪唑或大约11至11.2% w/w甲巯咪唑。
13.根据前述权利要求任一项的组合物，其包含
a) 2.5-15% w/w甲巯咪唑和/或5-20% w/w卡比马唑，优选甲巯咪唑；
b) 5-18% w/w蜡，优选大约11-15% w/w、14-15% w/w或大约14.3% w/w；
c) 45-75% w/w脂肪油，优选大约60-70%、大约65-75% w/w或大约67.5% w/w；
d) 0-25% w/w乳化剂，优选大约0.05-10%、5-8% w/w或大约6.5-7% w/w。
14.根据前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含右泛醇或维生素E或维生素E衍生物。
15.根据权利要求7-14任一项的组合物，其包含0.05-25% (w/w)，优选大约1-5% (w/w)、大约0.25至3.5% (w/w)或大约0.5% (w/w)的纳米载体。
16.根据前述权利要求任一项的组合物，其是油脂棒或包含油脂棒，或优选是在合适的施加器中的亲脂制剂或包含这种在合适的施加器中的亲脂制剂，其中所述组合物优选包含甲巯咪唑、蜂蜡和脂肪油，如杏仁油。
17.根据权利要求1-15任一项的组合物，其是凝胶或软膏或乳膏。
18.根据前述权利要求任一项的组合物，其是药物组合物，优选是为透皮给药而配制的药物组合物。
19.根据前述权利要求任一项的组合物，其用于治疗甲状腺功能亢进。
20.权利要求19的组合物，其中对猫治疗甲状腺功能亢进。
21.根据权利要求18-20任一项的组合物，其中所述组合物用于在内耳廓中，特别是在猫的内耳廓中局部给药。
22.治疗甲状腺功能亢进的方法，其中将根据权利要求1-21任一项的组合物给药于患者。
23.用于将选自甲巯咪唑和卡比马唑的活性物质透皮给药于猫的在施加器中的组合物，其中所述组合物优选是根据权利要求16的组合物。
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