CN104138351A - 他克莫司非水凝胶 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含：(a)他克莫司，(b)乙醇，(c)丙二醇，(d)羟丙基纤维素，和(e)甘油，所述组合物为均相体系，且他克莫司含量及含水量不超过10wt％，以组合物总重量计。该组合物疗效高，毒性低，稳定，并能引导或加强活性药物向皮肤的传递，具有更高的治疗指数。本发明还涉及制造和使用上述组合物的方法。

Description

他克莫司非水凝胶

技术领域

本发明涉及他克莫司的局部用非水皮肤制剂，它疗效高，毒性低，稳定，并能引导或加强活性药物向皮肤的传递，从而得到更好、更高的治疗指数。本发明还涉及制造和使用上述组合物的方法。 

技术背景

他克莫司(Tacrol imus)溶于酒精，丙酮等，但极不溶于水(practically insoluble in water，Merck Index)，已有软膏品种上市，商品名为普特彼，可适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗0.03％和0.1％浓度的本品均可用于成人，但只有0.03％浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。然而，他克莫司(Tacrolimus)为大分子物质，分子量为822(一水合物)，渗透力较低，该软膏制剂渗透性能有待进一步提高。此外，软膏制剂通常不是均相体系，粘度过大，太过油腻，不易涂展或涂展时被手指或棉签等工具吸走量太多等等，不具有凝胶制剂的优势，如更好的释药性能，不油腻易清洗，可加入推进剂，施用方便等等。他克莫司(Tacrolimus)结构式如下： 

他克莫司已在中国专利zl200910307753中采用药物微粉化、固体分散体及环糊精(CD)包合等技术制成中间体加入眼用在体凝胶，提高其药物浓度。然而，该凝胶制剂有不少重大缺陷，如稳定性问题，本领域技术人员周知水溶性不好的药物被微粉化、固体分散体及环糊精(CD)包合后置入在水性载体久贮藏后有可能从水体中析出，出现沉淀。 

显然，上述技术中的他克莫司制剂如释药性能、稳定性等性能，特别是药物透皮性能还有待进一步的提高。 

因此，现实中需要一种性能更好的他克莫司制剂。 

发明内容

本发明的目的就是提供一种性能更好的他克莫司制剂，更具地地说就是提供一种下列性能部分或全部改善的他克莫司制剂，希望改善的部分或全部改善性能包括但不限于：释药性能、稳定性、药物透皮性能、安全性、临床应用效应或治疗指数、体系均一性或单相性。 

基于上述目的，本发明提供了一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含： 

(a)他克莫司， 

(b)乙醇， 

(c)丙二醇， 

(d)羟丙基纤维素，和 

(e)甘油， 

所述组合物为均相体系，且他克莫司含量及含水量不超过10wt％，以组合物总重量计。 

本发明另一方面提供向需要治疗的哺乳动物或人患者等动物局部传递他克莫司的方法。所述方法包括局部给予动物上述组合物。 

本发明的组合物为非水均相体系或均一性体系，该体系具有更高的稳定性(如相对于水凝胶或乳膏或软膏，具有更高的化学稳定性，主药不易降解；和/或更高的生物稳定性，不易长菌长霉，不易腐败；和/或更高的物理稳定性，不易相分离)及更高的应用效应。 

本发明的组合物基本无水，因为可以不加水，但是，组合物可能含有与各组分一定量的结合水。通常，本发明组合物中的水少于组合物总重量的10wt％，较佳地少于组合物总重量的5wt％，更佳地少于组合物总重量的2wt％，最佳地本发明组合物完全无水。 

乙醇、丙二醇在本发明作溶剂/或渗透增强剂。具体说，丙二醇作羟丙基纤维素的溶剂并兼渗透增强剂。乙醇作药物的溶剂和/或羟丙基纤维素并兼渗透增强剂。 

甘油在本发明作保湿剂并作刺激减轻剂。 

羟基丙基纤维素在本发明作胶凝剂或增稠剂。含有该胶凝剂的制剂比不含胶凝剂或含其他胶凝剂的制剂皮肤刺激性低。试验表明，包含该胶凝剂使系统保持促进局部和经皮药物传递能力，而减轻局部或经皮施用所伴有的刺激性。这一发现是非常值得注意的，因为人们知道，包含低级醇会引起皮肤过敏，以前确信不适于作施用于皮肤的化合物的溶剂。 

本发明还可包含但不限于与醇类渗透增强剂相同或不同的醇，这类醇作辅助非水载体，包括不限于异丁醇和异丙醇等。 

渗透增强剂、溶剂和非水载体的含量可相互平衡，以使药物增溶。 

本发明组合物可包含的其他成分包括但不限于：渗透增强剂、表面活性剂(润滑剂)、外观改善剂、pH调节剂、辅助增稠剂、色素、香料、稳定剂(如抗氧化剂、UV稳定剂)、防晒剂，以及推进剂，或以上所述的任意组合。 

适用于本发明的渗透增强剂特别优选甘油单辛酸酯，甘油单辛酸酯与丙二醇可协同作用，能较好促进药物吸收，并且刺激性极低。此外，甘油单辛酸酯与甘油有良好的相容性，保持体系的稳定性并改善外观，还具有一定的润滑作用。甘油单辛酸酯在本发明中组合物的含量约0.01-10wt％，优选约0.1-6wt％，约0.5-3wt％更好。 

适用于本发明的表面活性剂特别优选PEG-6月桂基醚，PEG-6月桂基醚促进或改善甘油单辛酸酯的渗透增强、外观改善及润滑作用，此外还有提高稳定性的作用。PEG-6月桂基醚在本发明中组合物的含量约0.01-10wt％，优选约0.1-6wt％，约0.5-3wt％更好。 

适用于本发明的pH调节剂例如苹果酸、乳酸、柠檬酸、乙二酸、苯甲酸、抗坏血酸、或以上所述的任意组合，等等。 

适用于本发明的抗氧化剂例如没食子酸丙酯、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、例如α生育酚的生育酚，或以上所述的任意组合，等等。 

本发明组合物中各组分的含量就是足以实现该组分功用的量。例如，渗透增强剂的量一般即渗透增强有效量。较好的是，以组合物总重为100份，组合物含组分(a)他克莫司的含量约0.0001-10.0wt％ (优选约0.001-2.0wt％，约0.01-1.0wt％更好，约0.01-0.5wt％最好)，含约1-70wt％组分(b)乙醇(优选约1-50wt％，约5-40wt％更好，约5-30wt％最好)，含约1-60wt％组分(c)丙二醇(优选约5-50wt％，约10-40wt％更好，约15-25wt％最好)，含约组分(d)羟丙基纤维素约0.01-10wt％(优选约0.1-5wt％，约0.1-3wt％更好，约0.1-2wt％最好)，含约组分(e)甘油约5-60wt％(优选约5-50wt％，约10-40wt％更好，约15-40wt％最好)，含表面活性剂(润滑剂)、渗透增强剂、外观改善剂、稳定剂或防晒剂等分别约0-10wt％(优选约0-6wt％，约0-3wt％更好)，含pH调节剂共约0-2wt％，含抗氧化剂约0-2wt％，含色素、香料、辅助增稠剂分别约0-5wt％，含辅助非水载体、推进剂分别约0-80wt％(优选约0-60wt％，约0-50wt％更好，约0-40wt％最好)。 

可在一主容器内将乙醇、丙二醇(渗透增强剂/溶剂)、甘油或及辅助非水载体等混合均匀，制备成本发明的组合物；然后加入药物及胶凝剂或增稠剂，混合均匀。或者，用丙二醇溶解羟丙基纤维素，用乙醇溶解药物他克莫司，二者与甘油混合至匀。必要时加入表面活性剂、渗透增强剂、润滑剂、外观改善剂、pH调节剂、辅助增稠剂、色素、香料、稳定剂、防晒剂、推进剂等，混合均匀。然后，包装最终产物。 

工业实用性 

本发明涉及的组合物与以往相关的组合物或制剂相比，具有下列部分或全部优势： 

1)、更好的释药性能，更好的生物利用度； 

2)、更好的稳定性，可更长久地保持体系均一性或单相性； 

3)、更好的药物透皮性能，更好的使用效果； 

4)、更好的安全性，更低的刺激性。 

5)、更高的治疗指数。 

优选实施例

以下实施例说明本发明，但不限制本发明。若非另作说明，所有含量都是基于组合物总重的百分数。 

实施例1 

对照例1 

把实施例1处方中的丙二醇及乙醇换成同量的水，其他成分含(用)量与实施例相同；把他克莫司用PEG1000制成固体分散体加入凝胶中，其他制法不变。 

实施例2 

对照例2 

采用他克莫司(Tacrolimus)上市软膏，商品名为普特彼，主药标示量与实施例相同(含量一致)。 

实施例3 

制剂含水量小于2％。 

对照例3把实施例3处方中的丙二醇及乙醇换水，加入克莫司用5倍其重量的HP-β-CD，其他成分含(用)量与实施例相同，用水补足100％；把他克莫司用HP-β-CD后包合加入凝胶中，其他制法不变。 

实施例4 

对照例4 

把实施例4处方中的丙二醇及乙醇换成同量的水，其他成分含(用)量与实施例相同；把他克莫司微粉化后加入凝胶中，其他制法不变。 

实施例5 

对照例5 

采用他克莫司(Tacrolimus)上市软膏，商品名为普特彼，主药标示量与实施例相同(含量一致)。 

实施例6 

对照例6 

把实施例6处方中的乙醇换成同量的水，其他成分含(用)量与实施例相同；把他克莫司用PEG 4000制成固体分散体加入凝胶中，其他制法不变。 

实施例7 

对照例7 

把实施例7处方中的丙二醇及乙醇换成同量的水，其他成分含(用)量与实施例相同；把他克莫司微粉化后加入凝胶中，其他制法不变。 

实施例8 

对照例8 

采用他克莫司(Tacrolimus)上市软膏，商品名为普特彼，主药标示量与实施例相同(含量一致)。 

测试例1：抑制皮肤炎症试验 

先局部诱导皮肤严重炎症，再施用他克莫司制剂减轻诱导的炎症，以该模型评价他克莫司制剂的相对消炎活性或效果。 

用实施例和其对照例进行减轻皮肤炎症(TPA耳水肿小鼠模型)的相对消炎活性结果见表1： 

表1：抑制皮肤炎症试验结果 

结果显示，实施例较其对照例有相对更强的消炎活性。 

测试例2：引导和增强药物向皮肤传递的测定 

用实施例和其对照例在人尸皮肤上进行Franz池扩散研究，测定药物的皮肤生物利用度，结果见表2： 

表2：药物向皮肤传递的测定结果 

总的结果表明，实施例的组合物实现了药物向皮肤的定向传递，与对照例相比，传递到表皮和真皮内目标位置的药更多。数据证明，实施例组合物向皮肤传递的定向性更好，药理活性更高。而且，实施例组合物透过皮肤向接受液的渗透显然较少，因此在临床上的全身性毒性较低。相比之下，对照例组合物使相对相对较多的药物渗透到接受液中，这可能表现为不良的临床毒性全身性效应。 

测试例3：累积刺激试验 

对白兔进行实施例和其对照例的皮肤刺激试验，用红斑和水肿平均计分来评定相对刺激作用，结果见表3： 

表3：累积刺激试验结果(合计每口的红斑和水肿计分) 

结果显示，实施例组合物与对照例相比，刺激性相当或明显更低，但实施例1组合物效力增强，因此其治疗指数提高了。 

测试例4：反复施用损伤试验 

评价实施例和其对照例的诱导人皮肤接触性致敏的能力。各实施例和其对照例分别对总共218名男性和女性进行了6周的评价。挑选后，用测试材料一天一次反复施用同一皮肤位置6周时间。经一段休整期后，观察测试部位，进行激发试验，结果见表4： 

表4：反复施用损伤试验结果 

以上结果表明，实施例组合物在重复使用后不对人诱导接触性皮肤致敏，与市售产品相当，但明显优于非上市对照例。 

测试例5：组合物稳定性试验 

对实施例和其对照例进行加速稳定性试验，用外观改变来计定组合物稳定性，结果见表5及表6： 

表5：40℃恒温贮藏试验结果 

表6：1-4℃低温贮藏试验结果 

实施例与对照例25℃室温贮藏2年，期间分3、6、12、18、24月观察外观变化。其中，实施例与对照例的外观等变化情况与40℃恒温贮藏试验结果基本相同，无明显区别，非上市对照例在1-3月间发生菌变或腐败现象。 

以上结果表明，实施例组合物稳定性与优于对照例。 

特别说明，在本发明未添加甘油单辛酸酯的实施例还可当作(相应的)添加甘油单辛酸酯的实施例的对照例。 

把未添加甘油单辛酸酯的实施例当成对照例，分析药物向皮肤传递的测试(与剂量及药物透过比率等相关)及抑制皮肤炎症试验结果(与药物透过比率等相关)，结果发现，添加甘油单辛酸酯的实施例，特别是添加甘油单辛酸酯及PEG-6月桂基醚的实施例相对于未添加甘油单辛酸酯的实施例，具有更高的生物利用度，更高的效应或治疗指数，甘油单辛酸酯具有显著的渗透增强作用并且PEG-6月桂基醚能进一步加强这一作用。 

附：参考文献 

本文参考引用了文中下列的各专利、出版物、专利申请和试验方法： 

1、美国专利4,855,294。 

2、Angleini，G.Contact Dermatitis 7，1981；Belmonte，J.Pham Sci.67：517，1978；Catanzaro，J.M.J.Am.Acad.Dermatol24(1)，1981；Cooper，J.Pharm Sci.73：1153，1984；Faucher，J Am0il Chem Soc56：776，1979；Lahti，A.Contact Dermatitis29，1993；Trancik，R.J.，ContanctDermatitis8，1982；Wahlberg，J.E.Acta Derm Venereol64，1984；Zatz，J.L.J SocCosmet Chem 34：327，1983。 

3、国际专利申请WO92/18113。 

4、美国专利5,654,293。 

5、EP专利公开0680328。 

6、美国专利5,002,938。 

7、美国专利5,110,809。 

Claims (20)

1.一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含：

(a)他克莫司，

(b)乙醇，

(c)丙二醇，

(d)羟丙基纤维素，和

(e)甘油，

所述组合物为均相体系，且他克莫司含量及含水量不超过10wt％，以上含量均以组合物总重量计。

2.一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含：

(a)他克莫司，

(b)乙醇，

(c)丙二醇，

(d)羟丙基纤维素，

(e)甘油单辛酸酯，和

(f)甘油，

所述组合物为均相体系，且他克莫司含量及含水量不超过10wt％，以上含量均以组合物总重量计。

3.一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含：

(a)他克莫司，

(b)乙醇，

(c)丙二醇，

(d)羟丙基纤维素，

(e)甘油单辛酸酯，

(f)PEG-6月桂基醚，和

(g)甘油，

所述组合物为均相体系，且他克莫司含量及含水量不超过10wt％，以上含量均以组合物总重量计。

4.一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含：

(a)含量0.0001-10.0wt％的他克莫司，

(b)含量1-70wt％的乙醇，

(c)含量1-60wt％的丙二醇，

(d)含量0.01-10wt％的羟丙基纤维素，和

(e)含量5-60wt％的甘油，

所述组合物为均相体系，且含水量不超过10wt％，以上含量均以组合物总重量计。

5.一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含：

(a)含量0.0001-10.0wt％的他克莫司，

(b)含量1-70wt％的乙醇，

(c)含量1-60wt％的丙二醇，

(d)含量0.01-10wt％的羟丙基纤维素，

(e)含量0.01-10wt％的甘油单辛酸酯，和

(f)含量5-60wt％的甘油，

所述组合物为均相体系，且含水量不超过10wt％，以上含量均以组合物总重量计。

6.一种用于局部传递他克莫司的组合物，该组合物包含：

(a)含量0.0001-10.0wt％的他克莫司，

(b)含量1-70wt％的乙醇，

(c)含量1-60wt％的丙二醇，

(d)含量0.01-10wt％的羟丙基纤维素，

(e)含量0.01-10wt％的甘油单辛酸酯，

(f)含量0.01-10wt％的PEG-6月桂基醚，和

(g)含量5-60wt％的甘油，，

所述组合物为均相体系，且含水量不超过10wt％，以上含量均以组合物总重量计。

7.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物包含含量为0.001-2.0wt％的他克莫司，该含量均以组合物总重量计。

8.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物包含含量为1-50wt％的乙醇，该含量均以组合物总重量计。

9.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物包含含量为10-50wt％的丙二醇，该含量均以组合物总重量计。

10.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物包含含量为0.1-5wt％的羟丙基纤维素，该含量均以组合物总重量计。

11.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物包含含量为5-50wt的甘油，该含量均以组合物总重量计。

12.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物包含含量为0.1％-6wt％的甘油单辛酸酯，该含量均以组合物总重量计。

13.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物包含含量为0.1％-6wt％的PEG-6月桂基醚，该含量均以组合物总重量计。

14.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物水的含量为0-5wt％，该含量均以组合物总重量计。

15.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物还包含外观改善剂、pH调节剂、稳定剂、防晒剂、色素、香料、推进剂中的任意一种或它们的任意组合。

16.根据权利要求15的组合物，其特征在于所述的稳定剂选自抗氧化剂。

17.根据权利要求15的组合物，其特征在于所述的稳定剂选自抗UV稳定剂。

18.根据权利要求1至6中任意一种的组合物，其特征在于该组合物还包含异丁醇和/或异丙醇。

19.根据权利要求1至18中任意一种的组合物用于制造治疗患者因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎的药物的用途。

20.根据权利要求19的用途，其中，所述患者是人。