CN101972225A - 一种含吡非尼酮的凝胶组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含吡非尼酮凝胶组合物及其制备方法，包含吡非尼酮和药学上可以接受的其他辅料组成，更进一步说明了这种制剂形式在临床的使用方法及用途。

Description

一种含吡非尼酮的凝胶组合物

技术领域

本发明涉及一种包含吡非尼酮的凝胶制剂，还包含药学上可以接受的一些辅料。本发明还涉及这种外用凝胶制剂的也要用途。

背景技术

银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣。祖国医学称银屑病为“白疕”，是常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病，其特征是出现大小不等的丘疹、红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮，四肢伸侧及背部，男性多于女性，春冬季节容易复发或加重，而夏秋季多缓解。寻常型银屑病的病理变化是表皮角化过度及角化不全。角化不全区域内可见中性白细胞构成的小脓肿，称Munro氏小脓肿。颗粒层明显减少或消失，棘层增厚。表皮突延伸，其下端增宽，可与邻近表皮突相吻合。真皮乳头延呈杵状，其上方棘层变薄，乳头内毛细血管扩张充血，故临床上出现Auspitz氏征。周围可见淋马细胞，嗜中性白细胞等浸润。本病目前尚无满意的治疗方法，多数只能达到近期疗效，但不能制止复发。

除银屑病外，其他表皮角化和鳞状皮肤病的特征在于苔藓样硬化/硬结、鳞片、红斑和瘙痒，治疗这些疾病多使用与治疗牛皮癣同样的药物。和银屑病一样，其他表皮角化和/或鳞状皮肤病尚不能完全治愈，因此，仍需要更有效的治疗牛皮癣和其他表皮角化和/或鳞状皮肤病的药物和方法。

吡非尼酮(pirfenidone)，5-甲级-1-苯基-2-(1H)-羟基吡啶，是20世纪70年代合成的小分子化合物，许多试验结果证实吡非尼酮具有抗纤维化作用。USP3839346中公开了默写N-取代-2-1H-吡啶酮的制备方法。USP3947281、USP4042699和USP4052509中进一步描述了化合物Pirfenidone的制备，该化合物可降低血浆中尿酸和葡萄糖的浓度，用于人和哺乳动物的上呼吸道感染和皮肤感染。吡非尼酮可抑制胶原的合成，降低多种细胞激动素的生成，阻断纤维原新的增生。USP5310562和USP0383591中描述了吡非尼酮在预防和治疗纤维化疾病方面的广泛应用。Pirfenidone是一种口服有效的小分子药物，日本厚生劳动省在2008年10月批准该药用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，吡非尼酮是第一个在全球获得批准的治疗IPF的药物，并已经获得美国罕见药物和紧密跟踪涉及及欧洲罕见病用药物设计授权。

近年来，对吡非尼酮在其他方面的用也有广泛的研究。例如，WO00/16775描述了将吡非尼酮用于治疗和预防皮肤病变，特别是纤维化性质病变，如纤维化损伤组织，接触传染的疣，接触性皮炎，烧伤和瘢痕等。WO99/47140公开了应用2-1H-吡啶酮类化合物，特别是吡非尼酮作为局部消毒处理，可用于皮肤表面对真菌、细菌等进行处理。WO01/62253公开了可应用吡非尼酮治疗癫痫。

本发明对含有吡非尼酮的凝胶组合物进行了深入研究，其目的是提高长期保存的稳定性，更好的发挥吡非尼酮治疗皮肤疾患的作用，增加用药安全性，提高病人的用药顺应性，特此开发一种新型的凝胶给药组合物，外用治疗银屑病，经试验说明安全有效稳定。

发明内容

本发明以吡非尼酮通过局部吸收发挥治疗银屑病的作用，通过加入1-10％的凝胶基质、0.2-1.0％的透皮吸收剂、5-10％的增溶剂、0.5-2％的保湿剂、0.3-1.5％的pH调节剂及0.05-1％的抗氧剂，组成凝胶制剂。

本发明中使用凝胶基质优选为卡伯姆。卡波姆具有易溶于水，pH值在4-10时形成透明粘稠的凝胶，对皮肤无毒性、无刺激性，理化性质稳定的特点。其浓度范围在1-10％。另外，本发明还可以使用壳聚糖、羟丙甲级纤维素、聚维酮等凝胶基质。

本发明优选皮肤吸收促进剂为氮酮，又名月桂氮卓酮，是一种新型高效、无毒、无刺激性的透皮吸收促进剂，能改变皮肤角质层结构，促进药物吸收，在制药及化妆品领域被广泛应用。常与保湿剂丙二醇合用，其浓度范围一般在0.2-1.0％。

本品优选丙二醇为保湿剂，防止皮肤干燥，并与氮酮协同作用有促进吸收的作用，可降低凝胶剂的凝固点；本发明所用的保湿剂还可选用如甘油等同系物。

pH调节剂可以控制凝胶的粘度，保证其有很好的皮肤延展性，同时保证药品的稳定。加入0.05-1％的抗氧剂也同时起到稳定剂的作用，防止药物降解。

由于吡非尼酮的性质，在水中的溶解性较差，所以要加入适量的助溶剂，如吐温、transcutol-p，本发明优选transcutol-p，浓度为5-10％。

通过本发明可以达到如下效果：凝胶剂为水溶性基质，药物容易吸收，生物利用度高；外用的凝胶制剂制剂接触病患部位，疗效确切；外用凝胶稳定性好，易于清洗，不污染衣物，使用方便，患者耐受性良好；本发明提供了吡非尼酮凝胶组合物，证明可以在银屑病及其他角质化和鳞状皮肤病方面起到很好的疗效。

具体实施方式

实施例1

吡非尼酮              30份

卡波姆                50份

丙二醇                10份

氮酮                  2份

吐温                  50份

三乙醇胺              10份

纯化水                适量

焦亚硫酸钠            0.5份

制成                  1000份

制备工艺：1.卡波姆凝胶的配置将卡波姆用适量纯化水分散浸泡溶胀，用三乙醇胺的溶液调节pH为6.0左右，得到透明的卡波姆凝胶。加入丙二醇溶解的氮酮溶液，搅拌均匀。加入焦亚硫酸钠的溶液，搅拌均匀。

2.药物溶液的配置将吡非尼酮与吐温研磨，得到透明的溶液。

3.将1和2混合，搅拌均匀，加入全量的纯化水，继续搅拌均匀，得凝胶。

实施例2

吡非尼酮                15份

卡波姆                  50份

甘油                    10份

氮酮                    2份

吐温                    50份

三乙醇胺                10份

纯化水                  适量

焦亚硫酸钠              0.5份

制成                    1000份

按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得凝胶。

实施例3

吡非尼酮                  10份

卡波姆                    50份

丙二醇                    10份

氮酮                      2份

transcutol-p              50份

三乙醇胺                  10份

纯化水                    适量

焦亚硫酸钠                0.5份

制成                      1000份

按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得凝胶。

实施例4

吡非尼酮            10份

卡波姆              20份

丙二醇              10份

transcutol-p        50份

三乙醇胺            10份

纯化水              适量

焦亚硫酸钾          0.5份

制成                1000份

按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得凝胶。

实施例5

凝胶组合物的用法及疗效。

用吡非尼酮凝胶，取适量涂抹患处皮肤，一日四次，治疗8周后，其结果见下表。(其中所述的百分数为相对有效率)

            对照(n＝15)    凝胶组(n＝15)

鳞片        0              70％±13％

硬结        0              43％±7％

红斑        0              56％±5％

PASI评分    0              79％±9％

说明：对照组施用不含活性成分的相同制剂。

PASI指银屑病面积严重指数(psoriasis area severity index)，指反映整体治疗效果的主要参数。

根据实验结果看出，用吡非尼酮治疗银屑病及相关皮肤疾病，其凝胶组合物可以起到很好的效果。

Claims (9)

1.一种外用凝胶制剂组合物，其特征为包含吡非尼酮和其他药学上可以接受的辅料。

2.权利要求1的组合物，其特征在于组合物中含有0.1-5％的吡非尼酮。

3.权利药要求1的组合物，其特征在于含有1-10％的凝胶基质、0.2-1.0％的透皮吸收剂、5-10％的增溶剂、0.5-2％的保湿剂、0.3-1.5的pH调节剂及0.05-1％的抗氧剂。

4.权利要求1所述的组合物，其特征在于使用方法为皮肤局部外用。

5.权利要求1所述的组合物，临床用途为治疗银屑病及其他角质化和鳞状皮肤病。

6.权利要求3所述的组合物，其特征在于凝胶基质选自卡波姆、壳聚糖、羟丙甲级纤维素、聚维酮。

7.权利要求3所述的组合物，其特征在于透皮吸收剂为氮酮，保湿剂为丙二醇。

8.权利要求3所述的组合物，其特征在于pH调节剂为三乙胺、磷酸盐、硼酸盐及醋酸盐。

9.权利要求3所述的组合物，其特征在于增溶剂为吐温、transcutol-p。