CN109481401A - 乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂及其制备方法、及其应用 - Google Patents

乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂及其制备方法、及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂及其制备方法、及其应用，所述乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂包括的组分及其重量百分比为：乙酰水杨酸和/或其衍生物0.1~20.0%，乳化剂2~20%，助乳化剂1~50%，液体脂质1~10%，保湿剂0.01~5%，稳定剂0.01~5%，余量为水；所述乙酰水杨酸和/或其衍生物在溶液中，以纳米尺度的微粒、或液滴、或包裹体的形式存在。采用本发明的技术方案，大大提高了其在水溶液中的稳定期，大大延展了乙酰水杨酸的产品应用范围；制备方法简单，工艺易于控制，适宜工业化、规模化生产，且整个过程中未使用有机溶剂，对皮肤刺激小，安全性高。

Description

乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂及其制备方法、及其 应用
技术领域
本发明属于化学技术领域，尤其涉及一种乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂及其制备方法、及其应用。
背景技术
乙酰水杨酸(英语：acetylsalicylic acid)，也称阿司匹林(英语：Aspirin)，是水杨酸类药物，通常用作止痛剂、解热药和消炎药，亦能用于治疗某些特定的发炎性疾病，如治疗感冒发烧、头痛脑热、缓解关节炎、痛风等痛疼症状，预防心脏病等等。美容方面，乙酰水杨酸或其衍生物还有美白的功效。
阿司匹林是德国拜尔公司的著名产品，近80年来，拜尔公司开发的各种不同的阿司匹林制剂，如有片剂，粉剂，栓剂等等。但是因为乙酰水杨酸或其衍生物的化学性质不稳定，尤其是遇水后，会自然水解，无法长期保存，这导致了其不宜做成水剂、乳剂、或霜剂等含有水分的产品形式，大大限制了其运用范围。由于现有技术无法解决乙酰水杨酸在水中的长期稳定性问题，所以水剂剂型，如液体，膏霜等制剂始终无法制备。
发明内容
针对以上技术问题，本发明公开了一种乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂及其制备方法、及其应用，得到的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的长期稳定性好，制备方法简单，工艺易于控制，适宜工业化、规模化生产，且整个过程中未使用有机溶剂，对皮肤刺激小，安全性高。
对此，本发明采用的技术方案为：
一种乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂，其包括的组分及其重量百分比为：乙酰水杨酸和/或其衍生物0.1％～20.0％，乳化剂2.0％～20.0％，助乳化剂1.0％～50.0％，液体脂质1.0％～10.0％，保湿剂0.01％～5.0％，稳定剂0.01％～5.0％，余量为水；所述乙酰水杨酸和/或其衍生物在溶液中，以纳米尺度的微粒、或液滴、或包裹体的形式存在，其粒径大小为1-1000nm。其中的水优选为纯水。
作为本发明的进一步改进，所述乙酰水杨酸和/或其衍生物的重量百分比为0.5％～10％。进一步的，所述乙酰水杨酸和/或其衍生物的重量百分比为2.0％～10.0％。
作为本发明的进一步改进，所述乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的粒径为10～100nm，优选为10～80nm，进一步的优选为10-70nm，进一步优选为15～70nm。
作为本发明的进一步改进，所述乙酰水杨酸衍生物包括水杨苷、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸丁酯、水杨酸戊酯、水杨酸己酯、水杨酸苯酯、水杨酸纳、水杨酸钾、4-甲氧基水杨酸钾、5-氨基水杨酸、二甲基甲硅烷水杨酸戊脂中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述乳化剂为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、PEG10氢化蓖麻油、PEG5氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、聚乙二醇600单甘油酯、聚乙二醇600双甘油酯、椰油基葡糖苷、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25和丁醇聚醚-26中的一种或几种的混合物。所述的混合物优选为1～4种乳化剂的混合物，更优选为吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、丁醇聚醚-26混合物。在本发明中，对混合物中各种乳化剂的质量比没有限制。
作为本发明的进一步改进，所述助乳化剂为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,2-己二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、油酸、二乙二醇单乙基醚和泊洛沙姆中的一种或几种的混合物。所述的混合物优选为1～4种助乳化剂的混合物，更优选为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、油酸、二乙二醇单乙基醚的混合物。在本发明中，对混合物中各种助乳化剂的质量比没有限制。
作为本发明的进一步改进，所述液体脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物。所述的混合物优选为1～4种液体脂质的混合物，更优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯。在本发明中，对混合物中各种液体脂质的质量比没有限制。
作为本发明的进一步改进，所述保湿剂为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、山梨醇、乳酸钠、硫酸软骨素、氨基酸和维生素B5的一种或几种的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述稳定剂为透明质酸、聚谷氨酸、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、卡波姆、酪氨酸、酪氨酸甲酯盐酸盐、酪氨酸乙酯盐酸盐和酪氨酸丙脂盐酸盐的一种或几种的混合物。进一步优选的，所述稳定剂为上述成分的1～3种的混合物。更优选为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、氨基酸、维生素B5。在本发明中，对混合物中各种保湿剂的质量比没有限制。
本发明还提供了一种如上任意一项所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的制备方法，其包括以下步骤：
步骤S1，将乙酰水杨酸和/或其衍生物、乳化剂、助乳化剂和液体脂质混合溶解，得到油相；
步骤S2，将稳定剂、保湿剂和水混合溶解，得到水相；进一步的，将稳定剂、保湿剂和水混合溶解，得到的溶液过滤后，得水相；
步骤S3，将所述步骤S2得到的水相与所述步骤S1所得的油相搅拌混合，得到乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂。其中，步骤S1和步骤S2没有时间顺序限定。
进一步的，步骤S3中，搅拌的转速为10～60rpm/min，搅拌时间15～40min。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中，溶解的温度为35～80℃，优选为38～70℃，进一步优选为40～65℃；溶解的时间为10～30min，优选为12～25min，进一步优选为15～20min。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中，溶解的温度为35～80℃，优选为38～70℃，进一步优选为40～65℃；溶解的时间为10～30min，优选为12～25min，进一步优选为15～20min。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中，搅拌的转速为15～55rpm，优选为15～55rpm，进一步优选的为20～50rpm；搅拌时间为15～40min，更优选为20～30min。
作为本发明的进一步改进，还包括步骤S4，将所述步骤S3得到的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂进行过滤即得成品。本申请对过滤的方式没有特殊限定，优选使用滤膜进行过滤，过滤掉未溶解的杂质。所述滤膜的孔径为0.22～1.0μm，更优选为0.45μm。
本发明还提供了如上任意一项所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的应用，其用于制备乙酰水杨酸或其衍生物霜剂、水剂、乳剂、喷剂。
本发明还提供了如上任意一项所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的应用，其作为外用涂抹的产品、预防心血管系统疾病的产品、用于口腔涂抹的杀菌产品、消炎产品、止痛产品、外用涂抹的美白产品、护肤产品、用于头皮护理的洗发、护发产品的应用。
本发明提供了上述技术方案所述乙酰水杨酸，及其衍生物，或上述技术方案所述制备方法得到的乙酰水杨酸，及其衍生物的水基纳米乳制剂在化妆品，保健品，药品，食品中，医疗器械，卫生用品中的应用，具体为在镇静、止痛，消炎，活血，美白中的应用。
优选的，所述的产品形式包括：霜剂、水剂、乳剂、喷剂。
本发明中的一种乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂，应用了乳化剂、助乳化剂、液体脂质形成热力学稳定的均相分散体系，稳定性良好，皮肤吸收快，生物相容性好，具有良好的镇静、止痛，消炎，活血，美白的作用。
本发明提供的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂，载药量大，功效性成分的浓度可达20.0％，作为透过皮肤的储库，持续释放乙酰水杨酸，及其衍生物，能够长时间维持在有效浓度，更好地发挥护肤功效。实验结果表明，本发明提供的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂，在50摄氏度下，放置30天后，性状及粒径未发生显著性变化，稳定性好；12h累积皮肤透过量可以达到11755μg/cm2以上，具有优异的皮肤透过性。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
采用本发明的技术方案，提供了一种纳米乳形式的制剂方式，使得乙酰水杨酸，或其衍生物的功效成分能被油性成分所包裹，并均匀的分散在水相中。由于包裹层的存在，可以有效的减少乙酰水杨酸，或其衍生物与水分子的接触概率，大大提高了其在水溶液中的稳定期，大大延展了乙酰水杨酸的产品应用范围。例如，普通2％乙酰水杨酸的水溶液其有效稳定期为24-48小时，而本专利所阐述的制备技术，可将2％乙酰水杨酸的纳米乳制剂的稳定期提高到3年。制备方法简单，工艺易于控制，适宜工业化、规模化生产，且整个过程中未使用有机溶剂，对皮肤刺激小，安全性高。
另外，乙酰水杨酸或其衍生物的一个常见的副作用是会引起胃部不适。更严重的副作用则包含胃溃疡、胃出血等等，也可能会使气喘恶化。采用本发明的技术方案制备得到的纳米乳制剂，可以将乙酰水杨酸，或其衍生物等功效成分的粒径控制在纳米等级，可以实现经皮吸收，口腔吸收，或气管，肺部吸收。有效了避开了肠胃等消化道系统，消除了其在肠胃方面的副作用。
附图说明
图1是本发明实施例1-5及对比例1的体外皮肤累积透过曲线对比图。
具体实施方式
下面对本发明的较优的实施例作进一步的详细说明。
本发明提供了一种乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂，包括如下重量百分含量的组分：乙酰水杨酸和/或其衍生物0.1％～20.0％，乳化剂2.0％～20.0％，助乳化剂10.0％～50.0％，液体脂质1.0％～8.0％，保湿剂0.01％～5.0％，稳定剂0.01％～5.0％，余量的水。
水杨酸类药物，通常用作止痛剂、解热药和消炎药，亦能用于治疗某些特定的发炎性疾病，如治疗感冒发烧，头痛脑热，缓解关节炎，痛风等痛疼症状，预防心脏病等等。美容方面，乙酰水杨酸，及其衍生物还有美白的功效。本发明对乙酰水杨酸的来源没有限定，采用市售原料即可。
在本发明中，所述乳化剂优选为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、PEG10氢化蓖麻油、PEG5氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、聚乙二醇600单甘油酯、聚乙二醇600双甘油酯、椰油基葡糖苷、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、丁醇聚醚-26中的一种或几种的混合物。所述的混合物优选为1～4种乳化剂的混合物，更优选为吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、丁醇聚醚-26混合物。在本发明中，对混合物中各种乳化剂的质量比没有限制。
在本发明中，所述助乳化剂优选为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、油酸、二乙二醇单乙基醚、泊洛沙姆的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～4种助乳化剂的混合物，更优选为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-戊二醇、油酸、二乙二醇单乙基醚的混合物。在本发明中，对混合物中各种助乳化剂的质量比没有限制。
在本发明中，所述液体脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～4种液体脂质的混合物，更优选为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯。在本发明中，对混合物中各种液体脂质的质量比没有限制。
在本发明中，所述保湿剂优先为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、山梨醇、乳酸钠、硫酸软骨素、氨基酸、维生素B5的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～3种保湿剂的混合物，更优选为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、氨基酸、维生素B5。在本发明中，对混合物中各种保湿剂的质量比没有限制。
在本发明中，所述稳定剂优先为黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、卡波姆、酪氨酸、酪氨酸甲酯盐酸盐、酪氨酸乙酯盐酸盐、酪氨酸丙脂盐酸盐的一种或几种的混合物；所述的混合物优选为1～3种保湿剂的混合物，更优选为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、阿拉伯胶、酪氨酸、酪氨酸甲酯盐酸盐、酪氨酸乙酯盐酸盐、酪氨酸丙脂盐酸盐。在本发明中，对混合物中各种稳定剂的质量比没有限制。
本发明提供的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂包括余量的水，所述的水优选为纯化水。
本发明提供的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂的粒径优选为15～100nm，更优选为10～80nm，进一步为15～70nm。
本发明提供了上述乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将乙酰水杨酸，或其衍生物，或其组合的功能组分、乳化剂、助乳化剂、液体脂质溶解，得到油相；
(2)将稳定剂、保湿剂和水混合搅拌溶解，得到的溶液过滤后，得水相；
(3)将所述步骤(2)得到的水相与所述步骤(1)所得油相，边搅拌边混合，得到本发明的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂；
(4)将所述步骤(3)得到的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂过滤后即得成品；
其中，所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限定。
本发明将乙酰水杨酸或其衍生物或其组合的功能组分、乳化剂、助乳化剂、液体脂质溶解，得到油相。在本发明中，所述溶解的温度优选为35～80℃，更优选为38～70℃，进一步优选为40～65℃；所述溶解的时间优选为10～30min，更优选为12～25min，进一步优选为15～20min。在本发明中，对加热方式没有具体的限定，可以采用本领域常规的方式，如水浴加热。优选使用夹层锅水浴加热的方式进行溶解。所述褪黑素、乳化剂、助乳化剂、液体脂质的用量和种类与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
本发明将稳定剂、保湿剂和水混合搅拌溶解过滤后，得到水相。在本发明中，所述稳定剂、保湿剂和水混合搅拌溶解的温度优选为35～80℃，更优选为38～70℃，进一步优选为40～65℃；所述搅拌溶解的时间优选为10～30min，更优选为12～25min，进一步优选为15～20min；本申请对过滤的方式没有特殊限定，优选使用滤膜进行过滤，过滤掉未溶解的杂质。所述滤膜的孔径优选为0.22～1.0μm，更优选为0.45μm。本发明对滤膜的来源没有特殊限定，采用市售滤膜即可。在本发明中，所述稳定剂、保湿剂、水的用量和种类与上述技术方案所述一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述油相、水相溶解的制备过程没有时间顺序的限制。
本发明将油相和水相混合搅拌得乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂。在本发明中，所述油水相混合过程中的搅拌速度优选为10～60rpm，更优选为15～55rpm，进一步的为20～50rpm。所述油水相混合过程中的时间优选为15～40min，更优选为20～30min。混合后得到分散稳定性好的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂。
所述油相和水相混合后，本发明优选将得到的混合物过滤得到褪黑素纳米组合物。本申请对过滤的方式没有特殊限定，优选使用滤膜进行过滤。所述滤膜孔径优选为0.22～1.0μm，更优选为0.45μm。在本发明中，经过滤后得到的成品褪黑素纳米组合物的粒径优选为15～100nm，更优选为20～90nm，进一步为25～80nm。
实施例1
将2％乙酰水杨酸、8％水杨酸甲酯，1.0％脂肪醇聚氧乙烯醚、20.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、15.0％丙二醇、5％丁二醇，1.0％肉豆蔻酸异丙酯，在35℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.05％羟丙甲基纤维素、4.0％尿囊素加入到余量的水中，于35℃水浴条件下以15rpm的转速搅拌10min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于35℃水浴条件下搅拌以15rpm的转速搅拌10min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为13.9nm。
实施例2
将10.0％乙酰水杨酸、2.0％吐温40、2.0％聚氧乙烯蓖麻油-30、1.0％聚乙二醇400单甘油酯、5.0％二丙二醇、11.0％1,2-己二醇、3.0％聚乙二醇、3.0％1,2-戊二醇、1.0％棕榈酸异丙酯、2.0％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，在50℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％聚乙烯吡咯烷酮、1.0％酪氨酸乙酯盐酸盐、0.5％壳聚糖、2.0％维生素B5加入到余量的水中，于50℃水浴条件下以30rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于50℃水浴条件下搅拌以30rpm的转速搅拌10min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为15.5nm。
实施例3
将10.0％水杨酸甲酯、2.0％聚氧乙烯蓖麻油-35、3.0％PEG30氢化蓖麻油、1.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-25、2.0％丁醇聚醚-26、7.0％1,2-戊二醇、15.0％聚乙二醇、10.0％1,3-丁二醇、3.0％油酸、10.0％二乙二醇单乙基醚、1.0％聚乙二醇月桂酸甘油酯、3.0％亚油酸甘油酯、1.0％丙二醇单辛酸酯、1.0％癸二酸二乙酯，在60℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将4.0％酪氨酸丙酯盐酸盐、0.1％神经酰胺加入到余量的水中，于60℃水浴条件下以45rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于60℃水浴条件下搅拌以45rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为20.3nm。
实施例4
将6.0％乙酰水杨酸、4％水杨酸苷、1.0％吐温20、3.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、2.0％聚乙二醇400双甘油酯、1.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-20、8.0％1,3-丁二醇、11.0％1,2-己二醇、10.0％丙二醇、2.0％聚乙二醇硬脂酸甘油酯、1.0％三乙酸甘油酯、1.0％二甲基硅油，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.2％羧甲基纤维素钠、0.1％透明质酸、1.0％氨基酸加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以35rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以35rpm的转速搅拌15min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为56.7nm。
实施例5
将3.5％4-甲氧基水杨酸钾、6.0％PEG40氢化蓖麻油、1.0％丁醇聚醚-26、15.0％二乙二醇单乙基醚、20.0％丙二醇、1.0％辛酸癸酸甘油三酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将3.0％酪氨酸甲酯盐酸盐、0.1％透明质酸加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌15min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为21.6nm。
实施例6
将2.0％乙酰水杨酸、4％5-氨基水杨酸、1.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、5.0％PEG20氢化蓖麻油、2.0％丁醇聚醚-26、8.0％丙二醇、5.0％甘油、10.0％1,3-丁二醇、4.0％二乙二醇单乙基醚、3.0％二辛癸酸丙二醇酯、1.0％维生素E、1.0％角鲨烯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％瓜尔胶、1.0％酪氨酸甲酯盐酸盐、2.0％尿囊素、1.0％氨基酸加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为12.6nm。
实施例7
将4.0％二甲基甲硅烷水杨酸戊脂、4.0％聚氧乙烯蓖麻油-35、1.0％聚乙二醇400单甘油酯、12.0％二丙二醇、10.0％聚乙二醇、10.0％1,2-戊二醇、5.0％油酸、2.0％肉豆蔻酸异丙酯、1.0％维生素E，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％阿拉伯胶、2.0％酪氨酸乙酯盐酸盐、0.1％神经酰胺、0.5％壳聚糖加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为19.5nm。
实施例8
将10.0％水杨酸甲酯、2水杨酸苷、5.0％吐温60、2.0％PEG40氢化蓖麻油、13.0％1,3-丁二醇、10.0％1,2-己二醇、9.0％二乙二醇单乙基醚、2.0％辛酸癸酸甘油三酯、1.0％角鲨烯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.05％聚乙烯吡咯烷酮、3.0％尿囊素、0.1％透明质酸加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为15.1nm。
实施例9
将10.0％乙酰水杨酸，2％水杨酸钾、6.0％聚氧乙烯蓖麻油-35、10.0％丙二醇、5.0％1,2-己二醇、10.0％甘油、10.0％1,2-戊二醇、5.0％油酸、2.0％棕榈酸异丙酯、1.0％丙二醇单辛酸酯、1.0％二甲基硅油，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％羟丙甲基纤维素、2.0％酪氨酸丙脂盐酸盐、1.0％氨基酸加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为13.7nm。
实施例10
将10.0％水杨酸乙酯、2.0％吐温40、4.0％聚氧乙烯蓖麻油-20、1.0％鲸蜡硬脂醇聚醚-20、7.0％1,2-戊二醇、10.0％丙二醇、5.0％1,2-己二醇、3.0％油酸、1.0％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、1.0％聚乙二醇硬脂酸甘油酯、1％三乙酸甘油酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.05％羧甲基纤维素钠、1.0％酪氨酸甲脂盐酸盐、2.0％尿囊素、0.5％壳聚糖加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为26.8nm。
实施例11
将20.0％乙酰水杨酸、2.0％吐温20、6.0％聚氧乙烯蓖麻油-40、5.0％聚乙二醇、10.0％1,3-丁二醇、5.0％油酸、10.0％二乙二醇单乙基醚、1.0％聚乙二醇月桂酸甘油酯、1.0％亚油酸甘油酯、2.0％癸二酸二乙酯，在45℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将0.1％阿拉伯胶、3.0％维生素B5加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以20rpm的转速搅拌20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于45℃水浴条件下搅拌以20rpm的转速搅拌20min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对褪纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为21.3nm。
对比例12
将5.0％乙酰水杨酸、2.0％吐温、20.0％1,3-丁二醇、10.0％二乙二醇单乙基醚、0.1％阿拉伯胶、3.0％维生素B5加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以1500rpm的高转速搅拌20min，得到乙酰水杨酸水基悬浊液。
对比例13
将5.0％乙酰水杨酸、5.0％苯甲醇、10.0％1,3-丁二醇、10.0％异丙醇、10.0％二乙二醇单乙基醚、1,4％黄原胶、加入到余量的水中，于45℃水浴条件下以1500rpm的高转速搅拌20min，得到乙酰水杨酸水基膏体。
对比例14
将10.0％乙酰水杨酸、2.0％吐温40、2.0％聚氧乙烯蓖麻油-30、5.0％二丙二醇、10.0％卵磷脂，在50℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将1.0％卡波姆、1.0％NaCl、0.5％壳聚糖、2.0％维生素B5加入到余量的水中，于50℃水浴条件下以30rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于50℃水浴条件下搅拌以30rpm的转速搅拌10min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为145.7nm。
对比例15
将10.0％乙酰水杨酸、2.0％吐温40、2.0％聚氧乙烯蓖麻油-30、10.0％二丙二醇、10.0％1,3-丁二醇、5.0％卵磷脂，在50℃水浴条件下溶解，得到油相，备用；
将1.0％卡波姆、1.0％NaCl、0.5％壳聚糖、2.0％维生素B5加入到余量的水中，于50℃水浴条件下以30rpm的转速搅拌15min，用0.45μm的微孔滤膜过滤，得到水相，备用；
将水相加至油相中，于50℃水浴条件下搅拌以30rpm的转速搅拌10min，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得褪黑素纳米组合物成品。
对纳米组合物的粒径进行检测，可得该纳米组合物粒径为77.8nm。
实施例稳定性测试结果
将实施例1-11的乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制放置在50℃的恒温箱内密封保存，30天后取出样品，观察其性状，并用激光粒径仪测量其粒径。若无明显变化，则代表该纳米乳制剂稳定，相当于可在常温环境下稳定保存3年以上的时间。
对比例12为乙酰水杨酸水基增溶溶液，在制备过程中，即出现分层现象，因为乙酰水杨酸溶解度差，常温下只用0.3％左右，即使使用丁二醇和吐温的表面活性剂增溶，以及高转速均质搅拌，也无法形成稳定的液态相。
对比例13为水基增溶膏体，虽然乙酰水杨酸溶解度差，但由于黄原胶的增稠原因，已经1500rpm的高转速均质搅拌，可以形成稳定的膏体。但由于乙酰水杨酸遇水发生分解，长期存放后被氧化，膏体变黄变质，无法使用。
表1实施例1～11乙酰水杨酸，及其衍生物水基纳米乳制剂稳定性试验结果
通过表1的稳定性试验结果表明：本发明的实施例提供的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂在无团聚、分层现象，且粒径在10～60nm之间，满足实际应用要求，样品在放置30天后也未出现团聚分层现象，样品粒径未发生显著性变化，仍然满足实际应用需求，尤其在药物浓度高的情况下仍然较稳定，未发现结晶析出现象，无药物泄漏，因此，本发明提供的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂具有良好的稳定性。
透皮试验
以体重为160～220g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层进行透皮试验。将完整无破损的皮肤固定于接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)；扩散池参数为：有效扩散面积3.14cm2，接收池容积约7.0ml，磁力搅拌速度600rpm；在接收池内充满释放介质4.5％鲸蜡硬脂醇聚醚-20％乙醇-生理盐水，排除气泡，开启搅拌，并恒温至(37.0±0.5)℃，向皮肤表面分别均匀涂布样品1g，于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h吸取接收液0.35ml，并补充释放介质0.35ml，接收液使用0.22μm有机滤膜过滤，使用高效液相色谱测定经过滤的接收液中乙酰水杨酸的浓度，计算不同时间药物累积透皮量。
按以下公式计算乙酰水杨酸单位面积累积透皮量：
其中：Qs为累积透皮量；S为有效扩散面积；V为接收池中生理盐水体积；Ci为第1次至上次取样时接收液中药物浓度；n为第n次取样体积；Cn为该次取样时接收液中药物浓度。
将实施例1-5及对比例1的样品按照上述方法进行透皮试验，其中对比例1为10％的乙酰水杨酸水基悬浮液。(注：乙酰水杨酸水溶性差，常规方法无法得到10％的溶液，只能以悬浮液的形式存在。)
表2是实施例1-5及对比例1的体外皮肤累计透过量(μg/cm2)
时间(小时) 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例1
0.5 377 673 201 411 311 167
1 597 1190 399 578 436 211
2 933 1988 553 932 629 277
4 1320 2497 901 1178 978 298
8 1884 3067 1177 1783 1508 337
12 2101 4079 1504 2096 1856 431
24 2447 5001 2055 2571 1831 443
由图1的实施例1-5和对比例1的体外皮肤累积透过曲线可以看出，实施例1-5样品的皮肤累积透过量都明显高于对比例1样品的皮肤累积透过量。
本发明的实施例乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的皮肤透过远远高于对比例1，具有优良的皮肤透过性。实施例2为含有10.0％乙酰水杨酸水基纳米乳制剂。通过图1可以看出，对实施例2样品的皮肤累积透过量明显高于对比例1的样品。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂，其特征在于：其包括的组分及其重量百分比为：乙酰水杨酸和/或其衍生物0.1%~20.0%，乳化剂2.0%~20.0%，助乳化剂1.0%~50.0%，液体脂质 1.0%~10.0%，保湿剂0.01%~5.0%，稳定剂0.01%~5.0%，余量为水；所述乙酰水杨酸和/或其衍生物在溶液中，以纳米尺度的微粒、或液滴、或包裹体的形式存在。
2.根据权利要求1所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂，其特征在于：所述乙酰水杨酸和/或其衍生物的重量百分比为2.0%~10.0%。
3.根据权利要求2所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂，其特征在于：所述乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的粒径为10～70 nm。
4.根据权利要求1所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂，其特征在于：所述乙酰水杨酸衍生物包括水杨苷、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸丁酯、水杨酸戊酯、水杨酸己酯、水杨酸苯酯、水杨酸纳、水杨酸钾、4-甲氧基水杨酸钾、5-氨基水杨酸、二甲基甲硅烷水杨酸戊脂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂，其特征在于：所述乳化剂为吐温80、吐温60、吐温40、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油-20、聚氧乙烯蓖麻油-30、聚氧乙烯蓖麻油-35、聚氧乙烯蓖麻油-40、PEG40氢化蓖麻油、PEG30氢化蓖麻油、PEG20氢化蓖麻油、PEG10氢化蓖麻油、PEG5氢化蓖麻油、聚乙二醇400单甘油酯、聚乙二醇400双甘油酯、聚乙二醇600单甘油酯、聚乙二醇600双甘油酯、椰油基葡糖苷、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25和丁醇聚醚-26中的一种或几种的混合物；
所述助乳化剂为聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、甘油、1,2-己二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇、油酸、二乙二醇单乙基醚和泊洛沙姆中的一种或几种的混合物；
所述液体脂质为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、二辛癸酸丙二醇酯、癸二酸二乙酯、辛癸酸可可脂、异壬酸异壬酯、三乙酸甘油酯、二甲基硅油、维生素E、角鲨烯和大豆油中的一种或几种的混合物；
所述保湿剂为尿囊素、透明质酸、神经酰胺、壳聚糖、山梨醇、乳酸钠、硫酸软骨素、氨基酸和维生素B5的一种或几种的混合物；
所述稳定剂为透明质酸、聚谷氨酸、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、卡波姆、酪氨酸、酪氨酸甲酯盐酸盐、酪氨酸乙酯盐酸盐和酪氨酸丙脂盐酸盐的一种或几种的混合物。
6.如权利要求1~5任意一项所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤S1，将乙酰水杨酸和/或其衍生物、乳化剂、助乳化剂和液体脂质混合溶解，得到油相；
步骤S2，将稳定剂、保湿剂和水混合溶解，得到水相；
步骤S3，将所述步骤S2得到的水相与所述步骤S1所得的油相搅拌混合，得到乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂；搅拌的转速为10~60 rpm/min，搅拌时间15~40 min。
7.根据权利要求6所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，溶解的温度为35~80℃，溶解的时间为10~30 min；步骤S2中，溶解的温度为35~80℃，溶解的时间为10~30 min；步骤S3中，搅拌的转速为15~55 rpm，搅拌时间20~30min。
8.根据权利要求6所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的制备方法，其特征在于，还包括步骤S4，将所述步骤S3得到的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂通过滤膜进行过滤即得成品，所述滤膜的孔径为0.22~1.0 μm。
9.如权利要求1~5任意一项所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的应用，其特征在于，其用于制备乙酰水杨酸或其衍生物霜剂、水剂、乳剂、喷剂。
10.根据权利要求1~5任意一项所述的乙酰水杨酸及其衍生物水基纳米乳制剂的应用，其特征在于，其作为外用涂抹的产品、预防心血管系统疾病的产品、用于口腔涂抹的杀菌产品、消炎产品、止痛产品、外用涂抹的美白产品、护肤产品、用于头皮护理的洗发、护发产品的应用。
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CN (1) CN109481401A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113208942A (zh) * 2021-05-07 2021-08-06 宝萃生物科技有限公司 一种紫檀芪纳米乳液及其制备方法和应用
CN114177116A (zh) * 2021-10-28 2022-03-15 武汉百思凯瑞生物科技有限公司 一种水杨酸纳米组合物及其制备方法和应用
CN116059121A (zh) * 2021-11-03 2023-05-05 安佳医药(广州)有限公司 一种包裹型水杨酸

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070036831A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Nanobio Corporation Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity
CN103860387A (zh) * 2014-03-06 2014-06-18 东南大学 水杨酸纳米结构脂质载体及其制备方法和应用
CN106822101A (zh) * 2017-02-20 2017-06-13 刘卫 一种褪黑素纳米组合物及其制备方法和应用
CN107496186A (zh) * 2017-10-13 2017-12-22 武汉百思凯瑞纳米科技有限公司 一种山奈酚纳米组合物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070036831A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Nanobio Corporation Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity
CN103860387A (zh) * 2014-03-06 2014-06-18 东南大学 水杨酸纳米结构脂质载体及其制备方法和应用
CN106822101A (zh) * 2017-02-20 2017-06-13 刘卫 一种褪黑素纳米组合物及其制备方法和应用
CN107496186A (zh) * 2017-10-13 2017-12-22 武汉百思凯瑞纳米科技有限公司 一种山奈酚纳米组合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李秀娟，等: "阿司匹林微乳的制备及性质研究", 《化学研究与应用》 *
王晓波主编: "《药物运释系统》", 31 August 2007, 中国医药科技出版社 *
黄火强编著: "《民族药物制剂新技术》", 31 August 2011, 中央民族大学出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113208942A (zh) * 2021-05-07 2021-08-06 宝萃生物科技有限公司 一种紫檀芪纳米乳液及其制备方法和应用
CN113208942B (zh) * 2021-05-07 2022-01-07 宝萃生物科技有限公司 一种紫檀芪纳米乳液及其制备方法和应用
CN114177116A (zh) * 2021-10-28 2022-03-15 武汉百思凯瑞生物科技有限公司 一种水杨酸纳米组合物及其制备方法和应用
CN116059121A (zh) * 2021-11-03 2023-05-05 安佳医药(广州)有限公司 一种包裹型水杨酸

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