CN101385724A - 精氨酸布洛芬乳膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种非甾体镇痛消炎药精氨酸布洛芬乳膏及其制备方法。该乳膏中成分包括精氨酸布洛芬、油相、水相和乳化剂，其中精氨酸布洛芬的含量为2wt％～20wt％，优选以含布洛芬的量计算为5wt％。该乳膏中还含有常规剂量的保湿剂、防腐剂、透皮促进剂、稳定剂和增稠剂。本发明的精氨酸布洛芬乳膏克服了口服给药对胃肠道的刺激，直接用于病痛部位，增加了局部组织药物浓度，提高了靶向性。局部吸收迅速(相当于布洛芬乳膏的2－3倍)，起效快，对皮肤无刺激性。

Description

精氨酸布洛芬乳膏及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种非甾体镇痛消炎药精氨酸布洛芬乳膏及其制备方法。

背景技术

布洛芬是临床上常用的非甾体消炎镇痛药，其镇痛作用显著。布洛芬乳膏作为外用非甾体类镇痛消炎药，其治疗效果已得到临床的充分肯定。精氨酸布洛芬，是布洛芬水溶性衍生物，报道的剂型有糖浆剂及颗粒剂，均为口服制剂。考虑到在我国布洛芬的用药群体主要为各类关节炎及软组织疾病患者，对于这类患者，提高局部组织的药物浓度是其疗效的关键，因此研制了精氨酸布洛芬乳膏。精氨酸布洛芬乳膏由于精氨酸的存在，增加了皮肤角质层中脂质的流动性及布洛芬在水中的溶解度，使药物能迅速释放，透过皮肤角质层，吸收起效。碱性精氨酸与酸性布洛芬成盐后pH为中性减少了对皮肤的刺激性。该乳膏克服了口服给药对胃肠道的刺激，增加了局部组织药物浓度，提高了靶向性。同类产品中布洛芬乳膏已在我国上市，与市售布洛芬乳膏相比，精氨酸布洛芬乳膏的布洛芬透皮吸收率是市售的2倍以上，对皮肤的刺激性减少，是一个很有希望的透皮制剂。

发明内容

本发明的目的是克服口服精氨酸布洛芬的不良反应如对胃肠道的刺激等，同时提高局部组织的药物浓度，增强靶向性。提供一种以精氨酸布洛芬为原料制成的外用乳膏，直接用于病痛部位，局部吸收迅速，起效快，对皮肤无刺激性。本发明制备工艺简单，易于操作，所得产品成本低，外观洁白细腻，稳定性好，涂布性好，易于清洗，符合临床用药的要求。

本发明人在精氨酸布洛芬乳膏的研究中发现精氨酸布洛芬乳膏比市售布洛芬乳膏渗透速率快近3倍，这一特点对于需要快速镇痛的患者来说十分必要，同时克服了口服制剂的诸多不足。

本发明的技术方案是：精氨酸布洛芬乳膏，其乳膏中成分包括精氨酸布洛芬、油相、水相和乳化剂，其中精氨酸布洛芬的含量为2wt％～20wt％，优选以含布洛芬的量计算为5wtwt％。

上述精氨酸布洛芬乳膏还含有常规剂量的保湿剂、防腐剂、透皮促进剂、稳定剂和/或增稠剂。

所述乳化剂为十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、吐温20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、司盘-85、平平加0、乳化剂0P和/或硬脂酸与钠、钾、铵或三乙醇胺等碱类形成的皂中的一种或一种以上的混合物，含量为0.5wtwt％～15.0wtwt％。优选十二烷基硫酸钠。

所述油相为单硬脂酸甘油脂、十八醇、十六醇、白凡士林、硬脂酸、硅酮、蜂蜡、鲸蜡、固体石蜡、液体石蜡中的一种或一种以上的混合物，含量为5.0wt％～30.0wt％；所述保湿剂为丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇中的一种或一种以上的混合物，用量为5.0wt％～20.0wt％；所述防腐剂为山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、尼泊金酯类、苯甲醇、苯乙醇中的一种或一种以上的混合物，用量为5.0wt％～20.0wt％；所述透皮促进剂为氮酮、尿素、薄荷油、冰片、桉叶油中的一种或一种以上的混合物，用量为0.2wt％～2.0wt％，优选氮酮；所述稳定剂为单硬脂酸甘油脂、十八醇、十六醇中的一种或一种以上的混合物，用量为2.0wt％～20.0wt％；所述增稠剂为黄原胶、卡波姆、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素中的一种，用量为0wt％～2.0wt％。

本发明提供了上述精氨酸布洛芬乳膏的制备方法：油相和稳定剂加热熔化，加热保温至75～85℃；另将精氨酸布洛芬加水溶解，再加入保湿剂混合均匀，制为水相，将水相加热至75～85℃；将油溶性的乳化剂、透皮促进剂及防腐剂加至油相中，将水溶性的乳化剂、透皮促进剂及防腐剂加至水相中；将油相及水相混匀，保温搅拌，15～20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；灌装，包装，即得精氨酸布洛芬乳膏。

本发明的精氨酸布洛芬乳膏具有如下特点：

1.起效快，体外透皮试验表明，精氨酸布洛芬乳膏比市售布洛芬乳膏渗透速率快近3倍，这一特点对于需要快速镇痛的患者来说十分必要。

2.该制剂避免了口服精氨酸布洛芬糖浆剂及颗粒剂的辛辣味和全身吸收的不良反应，对皮肤无刺激性。直接用于病痛部位，增加了局部组织药物浓度，提高了靶向性。便于患者使用。

3.本发明所使用的药物辅料少，制备工艺简单，易于操作，所得产品成本低，外观洁白细腻，稳定性好，涂布性好，易于清洗，符合临床用药的要求。

本发明精氨酸布洛芬乳膏体外透皮试验研究

1.透皮试验方法：

鼠皮的制备：取健康雄性小鼠(18-24g)处死后，用刀片剃去腹毛，取完整腹部皮肤，去除皮下脂肪组织，蒸馏水洗净，置pH7.4的磷酸盐缓冲液中浸泡30min后，取出用pH7.4的磷酸盐缓冲液漂洗至洗液澄明，用滤纸吸干，备用。

透皮吸收试验测定方法：Frans扩散装置，见图2-2。扩散池中暴露皮肤面积为2.8cm²，接收室容积为6.5ml。取处理好的鼠皮置于扩散池中，角质层向上。取药膏0.4g均匀涂于皮肤表面，向接收室中加入pH7.4的磷酸盐缓冲液6.5ml，至37±1℃恒温水浴中，转速500r/min。分别于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8h取出3ml溶液，并注入等量新液，过滤，在220nm下测定。计算不同时间的累积渗透量Q(ug·cm^-2)。以时间(h)为横坐标，累积渗透量Q为纵坐标作图，对曲线进行直线回归，计算渗透速率(ug·cm^-2·h^-1)。

累积渗透量Q按下式计算：

Q_i＝C_iV+∑C_i-1V_i

式中V为扩散池体积，V_i为每次取样体积，C_i为第i次取样时接收液中的药物浓度。以累积渗透量Q对时间t作图，所得曲线的直线部分进行回归，求算药物的渗透速率(ug·cm^-2·h^-1)，即单位时间内药物渗透单位面积的渗透量。采用Excel软件对数据进行处理。

2.与市售布洛芬乳膏的透皮吸收比较

对精氨酸布洛芬乳膏与布洛芬乳膏的透皮吸收进行了比较，结果见表1。

表1 精氨酸布洛芬乳膏与布洛芬乳膏不同时间累积渗透量比较(ug·cm^-2)(n＝3)

表2 精氨酸布洛芬乳膏与布洛芬乳膏的渗透速率(ug·cm^-2·h^-1)

结果显示：精氨酸布洛芬乳膏比布洛芬乳膏渗透速率快。

附图说明：

图1为精氨酸布洛芬乳膏与布洛芬乳膏不同时间累积渗透量-时间的曲线图。

具体实施方式

实施例1

每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方称取物料：

精氨酸布洛芬          10g

单硬酯酸甘油脂        8g

十八醇                12g

白凡士林              8g

十二烷基硫酸钠        0.5g

丙二醇                5g

尼泊金乙酯            0.1g

氮酮                  1g

蒸馏水                55.4g

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬乳膏：

1.分别将单硬酯酸甘油脂、十八醇、白凡士林、油溶性氮酮放置烧杯中水浴加热至80℃熔化，作为油相，保持温度；

2.将尼泊金乙酯溶解在丙二醇中，另将精氨酸布洛芬、十二烷基硫酸钠加入蒸馏水中，水浴加热至80℃溶解，二者混匀作为水相；

3.将油相缓缓加入水相中，边加边搅拌至室温，灌装，包装。

实施例2

每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方称取物料：

精氨酸布洛芬         10g

单硬酯酸甘油脂       4g

十八醇               8g

白凡士林             8g

十二烷基硫酸钠     0.5g

丙二醇             5g

尼泊金乙酯         0.1g

氮酮               1g

黄原胶             0.2g

蒸馏水             63.2g

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬乳膏：

1.分别将单硬酯酸甘油脂、十八醇、白凡士林、油溶性氮酮放置烧杯中水浴加热至80℃熔化，作为油相，保持温度；

2.将尼泊金乙酯溶解在丙二醇中，另将精氨酸布洛芬、十二烷基硫酸钠加入适量蒸馏水中，水浴加热至80℃溶解，加入黄原胶溶解，二者混匀作为水相；

3.将油相缓缓加入水相中，边加边搅拌至室温，灌装，包装。

实施例3

每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方称取物料：

精氨酸布洛芬                 10g

十六醇                       10g

液状石蜡                     10g

白凡士林                     15g

聚氧乙烯烷基醚0(平平加0)      2.5g

尼泊金乙酯                   0.1g

氮酮                         1g

甘油                         5g

蒸馏水                       46.4g

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬乳膏：

1.分别将十六醇、白凡士林、液状石蜡、油溶性氮酮放置烧杯中水浴加热至80℃熔化，作为油相，保持温度；

2.将尼泊金乙酯溶解在甘油中，另将精氨酸布洛芬、平平加0加入蒸馏水中，水浴加热至80℃溶解，二者混匀作为水相；

3.将油相缓缓加入水相中，边加边搅拌至室温，灌装，包装。

实施例4

每100g精氨酸布洛芬乳膏，按下列配方称取物料：

精氨酸布洛芬       10g

硬脂酸             6g

司盘-60            1.6g

十八醇             6g

液状石蜡           9g

白凡土林           6g

吐温-80      4.4g

丙二醇       10g

苯甲醇       2g

氮酮         1g

蒸馏水       44g

将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬乳膏：

1.分别将硬酯酸、十八醇、白凡士林、液状石蜡、司盘-60、油溶性氮酮放置烧杯中水浴加热至80℃熔化，作为油相，保持温度；

2.将尼泊金乙酯溶解在丙二醇中，另将精氨酸布洛芬、吐温-80、苯甲醇加入蒸馏水中，水浴加热至80℃溶解，二者混匀作为水相；

3.将油相缓缓加入水相中，边加边搅拌至室温，灌装，包装。

Claims (6)

1.一种精氨酸布洛芬乳膏，其特征在于其乳膏中成分包括精氨酸布洛芬、油相、水相和乳化剂，其中精氨酸布洛芬的含量为2wt％～20wt％，优选以含布洛芬的量计算为5wt％。

2.根据权利要求1所述的精氨酸布洛芬乳膏，其特征是：所述油相为单硬脂酸甘油脂、十八醇、十六醇、白凡士林、硬脂酸、硅酮、蜂蜡、鲸蜡、固体石蜡和/或液体石蜡，含量为5.0wt％～30.0wt％；所述乳化剂为十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、吐温20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、司盘-85、平平加0、乳化剂OP和/或硬脂酸与钠、钾、铵或三乙醇胺等碱类形成的皂，含量为5.0wt％～15.0wt％。

3.根据权利要求1及2所述的精氨酸布洛芬乳膏，其特征是：还含有保湿剂、防腐剂、透皮促进剂、稳定剂和/或增稠剂。

4.根据权利要求3所述的精氨酸布洛芬乳膏，其特征是：所述保湿剂为丙二醇、甘油、山梨醇和/或聚乙二醇，用量为5wt％～20wt％；所述防腐剂为山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、尼泊金酯类、苯甲醇和/或苯乙醇；所述透皮促进剂为氮酮、尿素、薄荷油、冰片和/或桉叶油；所述稳定剂为单硬脂酸甘油脂、十八醇和/或十六醇；所述增稠剂为黄原胶、卡波姆或羧甲基纤维素钠。

5.根据权利要求1或2所述精氨酸布洛芬乳膏的制备方法，其特征是：油相加热熔化，加热保温至75～85℃；另将精氨酸布洛芬和乳化剂加至水中溶解并加热至75～85℃；将油相及水混匀，保温搅拌，15～20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；灌装，包装，即得精氨酸布洛芬乳膏。

6.根据权利要求3所述精氨酸布洛芬乳膏的制备方法，其特征是：油相和稳定剂加热熔化，加热保温至75～85℃；另将精氨酸布洛芬、保湿剂和增稠剂与水混合，制为水相，将水相加热至75～85℃；将乳化剂、透皮促进剂及防腐剂加至油相或水相中，将油相及水相混匀，保温搅拌，15～20分钟后，停止保温，继续搅拌至室温；灌装，包装，即得精氨酸布洛芬乳膏。

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