CN115737542A - 小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂、其制备方法及应用。所述小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂为水包油型乳膏剂，含有：小檗碱布洛芬晶体药、油相基质、乳化剂、保湿剂和透皮吸收剂，所述保湿剂为多元醇。本发明还公开了所述小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的制备方法，包括：制备包含油相基质和透皮吸收剂的油相；制备包含乳化剂和水的水相；将小檗碱布洛芬晶体药溶解于多元醇中作为主药相；以及乳膏剂的制备：在加热状态下，将制得的油相加入制得的水相中，搅拌均匀后停止加热，然后加入主药相，继续搅拌，得到小檗碱布洛芬晶体药的乳膏剂。
Description
技术领域
本发明为医药制剂领域，具体涉及小檗碱布洛芬晶体药的透皮吸收制剂，即一种小檗碱布洛芬晶体药的乳膏剂及其制备方法和应用。
背景技术
小檗碱(berberine,BBR)又称黄连素，是中药黄连的主要成分，被多次收载入《中华人民共和国药典》，在印度、伊朗和中国已有3000多年的药用史，目前已广泛地将其作为抑菌、抗感染药物来使用。但是因为小檗碱的水溶性差，口服生物利用度低，并且大剂量服用时胃肠道反应严重，这在很大程度上限制了其临床运用。因此提高小碱的溶解度、生物利用度等理化性质将会有效地提高其临床应用价值。目前研究主要集中于对小檗碱化学结构进行修饰，但原有结构的改变将使其变为新的化合物，有效性和毒副作用也将随之发生不可预知的改变，导致上市周期漫长、成本高且成功率低。因此，如何在保证原有小檗碱分子结构不变的前提下，安全可靠地提高其生物活性利用度和稳定性就成为一个富有挑战性的问题。多药晶体，作为一个新的研究领域，已成为晶体工程学研究以及制药工业关注的热点。它可以在不改变活性药物成分自身结构的前提下，改善药物的理化性质，如溶解度、溶出速率、稳定性等，最终实现药物生物利用度的提高，使其发挥出更好的疗效。将小檗碱与适应症类似且具有协同增效作用的药物制备成盐或/共晶形式的多药晶体，不仅能改善其水溶性、生物利用度、不稳定等物理化学性质，这种两种以上原料药在分子层面的组合药物，还能在现有很多单一疗法不能提供预期治疗效果的复杂疾病临床治疗中发挥重要作用。前期，申请者课题组通过晶体技术制备了小檗碱-布洛芬溶剂晶体药，与小檗碱相比，其脂溶性、生物膜透过性、生物利用度均得到明显改善(参见Wang,M.,Xu,R.,Liu,X.etal.Aco-crystal berberine-ibuprofen improves obesity by inhibiting the proteinkinases TBK1and IKKε.Commun Biol 5,807(2022))。
CN110041325A公开了一种盐酸小檗碱与布洛芬共晶物的片剂，将盐酸小檗碱与布洛芬晶体药物与乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁混合，直接压片制得片剂。CN110041325A同时还公开了盐酸小檗碱与布洛芬共晶物的胶囊，将盐酸小檗碱与布洛芬晶体药物与乳糖、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将盐酸小檗碱与布洛芬原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。CN111388437A公开了一种布洛芬小檗碱晶体盐滴丸，由药物布洛芬小檗碱晶体盐与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物制备而得。
小檗碱对于胃肠道有较强的刺激，口服制剂的顺应性较差。与口服制剂相比，局部外用制剂不需要进入胃肠道，且具有功效持久、副作用少的作用特点，因此比口服制剂更受欢迎，开发局部外用制剂具有广阔前景。
目前尚未见到关于小檗碱布洛芬晶体药局部外用制剂的报道。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的是克服口服药的不良反应，提供一种使用方便的小檗碱布洛芬晶体药的局部外用制剂，对皮肤无刺激性，能够直接用于病灶部位，局部吸收迅速，充分发挥小檗碱的药效。
解决技术问题的技术方案
一种小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，为水包油型乳膏剂，含有：小檗碱布洛芬晶体药、油相基质、乳化剂、保湿剂和透皮吸收剂。
所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，所述油相基质选自硬脂酸、白凡士林中的一种或多种，所述乳化剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80中的一种或多种，所述保湿剂为丙二醇、甘油、山梨醇和或聚乙二醇的一种或多种，所述透皮吸收剂选自氮酮、尿素、薄荷油、冰片和或桉叶油中的一种或多种。
所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，所述小檗碱布洛芬晶体药与油相基质、乳化剂、保湿剂和透皮吸收剂的重量比为1：5-20：2-10：4-13：0.1-0.6。
所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，其特征在于，还含有防腐剂、稳定剂和/或增稠剂。
所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，所述防腐剂选自山梨酸或其盐、苯甲酸或其盐、尼泊金乙酯类、苯甲醇和或苯乙醇中的一种或多种，所述稳定剂选自单硬脂酸甘油脂、十八醇和或十六醇中的一种或多种，所述增稠剂选自黄原胶、卡波姆或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，制备方法包括：
(1)制备包含油相基质、稳定剂和透皮吸收剂的油相；
(2)制备包含乳化剂、防腐剂和/或增稠剂和水的水相；
(3)小檗碱布洛芬晶体药作为主药相溶于保湿剂中；
(4)乳膏剂的制备：在加热状态下，将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，混匀后保温搅拌20-30min，然后加入(3)制得的主药相，停止加热继续搅拌至室温，得到小檗碱布洛芬晶体药的乳膏剂。
所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂在制备局部外用减脂药物中的应用。
本发明的制备方法中，步骤(4)的加热温度优选为55-80℃。
本发明的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的制备方法中，搅拌速度为750r-1300r/min。
本发明的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的每日用药剂量在1～3000mg范围内。
有益的技术效果
1、本发明的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂稳定性、透皮吸收率优良，长期放置也不会析晶。
2、本发明通过将小檗碱布洛芬晶体药溶解在多元醇中，有利于药物在基质中均匀分布，保证了药物剂量与药效，而且避免了由于药物析晶现象导致乳膏药物局部浓度过高，引起对皮肤的刺激性。本发明通过将小檗碱布洛芬晶体药预先溶于丙二醇提升含量，增加了局部组织药物浓度，直接作用于皮肤，克服了小檗碱生物利用度差的缺点。
3、本发明的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂提高了小檗碱布洛芬的皮肤穿透性，药物的24h体外透皮效率达到了21.32％，具备到达深层皮肤及组织发挥药效的潜力。
4、本发明生产工艺简单，适合工业化大生产。
附图说明
图1表示本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的透皮吸收率曲线图；
图2表示本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的外用制剂皮内滞留量；
图3表示本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂对大鼠体重增长的影响；
图4表示本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂对大鼠体内脏器周围脂肪组织重量的影响；
图5表示本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂对大鼠血脂四项水平的影响；
图6表示本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂对大鼠皮下脂肪组织大小的影响；
图7表示本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂对大鼠脏器周围脂肪组织大小的影响；
图8本发明实施例的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂对大鼠脏器周围脂质组织巨噬细胞浸润情况的影响。
具体实施方式
以下结合特定的具体实施例和附图详细描述本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭示的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。虽然本发明的描述将结合较佳实施例一起介绍，但这并不代表此发明的特征仅限于该实施方式。恰恰相反，结合实施方式作发明介绍的目的是为了覆盖基于本发明的权利要求而有可能延伸出的其它选择或改造。为了提供对本发明的深度了解，以下描述中将包含许多具体的细节。本发明也可以不使用这些细节实施。此外，为了避免混乱或模糊本发明的重点，有些具体细节将在描述中被省略。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明中，如无特殊说明，“％”、“百分比”、“份”均指重量。
实施例1：小檗碱布洛芬晶体药的合成
可以在现有技术例如CN109020968A记载的方法的基础上针对本发明小檗碱布洛芬晶体药理化特性进行工艺优化合成。
称取10g布洛芬和2g氢氧化钠倒入预先装有磁力搅拌子的三颈瓶中，向其中倒入约250g蒸馏水，18g小檗碱和250g乙酸乙酯进行反应。反应结束后通过分液萃取收集乙酸乙酯层，静置，使沉淀充分析出。抽滤，取出沉淀，干燥，得到小檗碱布洛芬晶体药。
称取制备所得的布洛芬小檗碱粗品10g，加入大致50g的乙酸乙酯，随后加入乙醇，直到溶液中的固体被溶解。抽滤后取滤液，向滤液中添加大致2倍量的乙酸乙酯，静置使结晶充分地从溶剂中析出。抽滤，干燥，得到小檗碱布洛芬晶体药精制品，下面实验使用的小檗碱布洛芬晶体药均为精制品。
实施例2：
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药0.25g、十二烷基硫酸钠2.5g、丙二醇2ml、单硬脂酸甘油酯1g、十八醇2.4g、白凡士林1.2g、尼泊金乙酯0.01g、蒸馏水13ml、氮酮0.1g。
(1)油相制备：分别将单硬脂酸甘油酯、十八醇、白凡士林和氮酮放置在容器中，水浴加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠和尼泊金乙酯加入蒸馏水中，水浴加热溶解作为水相。
(3)主药相制备：将小檗碱布洛芬晶体药溶解于丙二醇中，作为主药相。
(4)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为55℃，边加热边搅拌混匀后保温搅拌30min，搅拌速度为1300r/min，然后加入主药相，停止加热，继续搅拌至室温，搅拌速度为1300r/min，得到小檗碱布洛芬晶体药的乳膏剂。
实施例3：
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药0.3g、十二烷基硫酸钠2.5g、甘油2.0g、丙二醇2ml、单硬脂酸甘油酯2g、硬脂酸2g、白凡士林2g、尼泊金乙酯0.01g、蒸馏水16ml、氮酮0.1g。
(1)油相制备：分别将单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林和油溶性氮酮放置容器中，水浴加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠和尼泊金乙酯加入蒸馏水水中，水浴加热熔化作为水相。
(3)主药相制备：将小檗碱布洛芬晶体药溶解于丙二醇和甘油的混合溶剂中，作为主药相。
(4)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为80℃，边加热边搅拌30min，搅拌速度为750r/min，停止加热，加入主药相，搅拌降至室温，搅拌速度为750r/min，得到小檗碱布洛芬晶体药乳膏。
实施例4
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药1g、十二烷基硫酸钠2.5g、甘油4.0g、丙二醇4ml、单硬脂酸甘油酯2g、硬脂酸2g、白凡士林2g、尼泊金乙酯0.01g、蒸馏水16ml、氮酮0.1g。
(1)油相制备：分别将单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林和油溶性氮酮放置容器中水溶加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠、甘油和尼泊金乙酯加入蒸馏水中，水浴加热熔化作为水相。
(3)主药相制备：将小檗碱布洛芬晶体药溶解于丙二醇中，作为主药相。
(4)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为55℃，边加热边搅拌30min，搅拌速度为750r/min，停止加热，加入主药相，搅拌降至室温，搅拌速度为750r/min，得到小檗碱布洛芬晶体药乳膏。
实施例5
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药0.25g、十二烷基硫酸钠2.5g、丙二醇2ml、凡士林1.2g、蒸馏水13ml、氮酮0.1g。
(1)油相制备：分别将白凡士林和油溶性氮酮放置在容器中，水浴加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠加入蒸馏水中，水浴加热溶解作为水相。
(3)主药相制备：将小檗碱布洛芬晶体药溶解于丙二醇中，作为主药相。
(4)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为70℃，边加热边搅拌30min，搅拌速度为900r/min，停止加热，加入主药相，搅拌，搅拌速度为900r/min，降至室温，得到小檗碱布洛芬晶体药乳膏。
实施例6
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药0.25g、十二烷基硫酸钠2.5g、山梨醇2ml、单硬脂酸甘油酯1g、十六醇2.4g、白凡士林1.2g、苯甲酸钠0.01g、蒸馏水13ml、冰片0.1g。
(1)油相制备：分别将单硬脂酸甘油酯、十六醇、白凡士林和冰片放置在容器中，水浴加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠和苯甲酸钠加入蒸馏水中，水浴加热溶解作为水相。
(3)主药相制备：将小檗碱布洛芬晶体药溶解于丙二醇中，作为主药相。
(4)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为65℃，混匀后保温搅拌25min，搅拌速度为750r/min，然后加入主药相，停止加热，继续搅拌至室温，搅拌速度为750r/min，得到小檗碱布洛芬晶体药的乳膏剂。
实施例7
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药0.25g、十二烷基硫酸钠2.5g、丙二醇2ml、单硬脂酸甘油酯1g、十八醇2.4g、白凡士林1.2g、尼泊金乙酯0.01g、蒸馏水13ml、薄荷油0.1g、卡波姆1g。
(1)油相制备：分别将单硬脂酸甘油酯、十八醇、白凡士林和薄荷油放置在容器中，水浴加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯和卡波姆加入蒸馏水中，水浴加热溶解作为水相。
(3)主药相制备：将小檗碱布洛芬晶体药溶解于丙二醇中，作为主药相。
(4)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为70℃，混匀后保温搅拌25min，搅拌速度为800r/min，然后加入主药相，停止加热，继续搅拌至室温，搅拌速度为800r/min，得到小檗碱布洛芬晶体药的乳膏剂。
对比实施例1
运用实施例2方法，除了省略步骤(3)，即没有将小檗碱布洛芬晶体药溶解于多元醇中，而是直接在小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备步骤中直接加入小檗碱布洛芬晶体药之外，与实施例2同样地制备小檗碱布洛芬晶体药乳膏。
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药0.25g、十二烷基硫酸钠2.5g、白凡士林1.2g、蒸馏水13ml、尼泊金乙酯0.01g、氮酮0.1g。
(1)油相制备：分别将白凡士林和油溶性氮酮放置在容器中，水浴加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠加入蒸馏水中，水浴加热溶解作为水相。
(3)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为80℃，边加热边搅拌30min，停止加热，加入小檗碱布洛芬晶体药，搅拌，降至室温。
结果发现，制得的小檗碱布洛芬晶体药乳膏干裂，析晶，不能形成稳定的乳膏剂型。
对比实施例2
在实施例4的基础上，除了省略步骤(3)，即没有将小檗碱布洛芬晶体药溶解于多元醇中，而是直接在小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备步骤中直接加入小檗碱布洛芬晶体药之外，与实施例4同样地制备小檗碱布洛芬晶体药乳膏。
小檗碱布洛芬晶体药乳膏的原料组成为：小檗碱布洛芬晶体药1g、十二烷基硫酸钠2.5g、白凡士林2g、尼泊金乙酯0.01g、蒸馏水16ml、氮酮0.1g。
(1)油相制备：分别将白凡士林和油溶性氮酮放置在容器中，水浴加热熔化作为油相。
(2)水相制备：将十二烷基硫酸钠加入蒸馏水中，水浴加热溶解作为水相。
(3)小檗碱布洛芬晶体药乳膏制备：将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，在此过程中控制温度为55℃，边加热边搅拌30min，停止加热，加入小檗碱布洛芬晶体药，搅拌，降至室温。
与对比实施例1相似，制得的小檗碱布洛芬晶体药乳膏干裂，析晶，不能形成稳定的乳膏剂型。
对比实施例3
制备小檗碱布洛芬晶体药的混悬凝胶作为对照组，具体制备方法如下：
称取卡波姆940凝胶1g于烧杯中，加少量甘油湿润，加蒸馏水50ml溶胀，室温放置12h，溶胀完全后，使用氢氧化钠溶液调节PH至6.8。另精密称取小檗碱布洛芬晶体药适量溶解在10ml纯水中，超声致其全部溶解。将小檗碱布洛芬晶体药溶液缓慢加入到10g凝胶基质中，搅拌均匀，即得小檗碱布洛芬晶体药混悬凝胶。
实施例8：小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的稳定性研究
将自制本发明小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂(BJ乳膏)敞口，置于表面皿中，按以下三种条件放置：高温实验：60℃温度下放置10天，于第0天、5天、10天取样。高湿实验：90％±5％相对湿度放置10天，于第0天、5天、10天取样。强光照实验：照度4500lx±500lx，放置10天，于第0天、5天、10天取样。长期实验：将自制BJ乳膏放置于25℃±2℃、相对湿度60％±10％12个月，分别于0、3、6、9、12月末取样，并进行各项检查：性状、均匀性、分层现象，并与第0天比较。结果见表1和表2。
表1小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂高温高湿强光下的稳定性研究(注:－表示无变化，+表示变硬，++破乳分层，+++析出油滴)
表2小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的长期稳定性研究(注:－表示无变化，+表示变硬，++破乳分层，+++析出油滴)
| 0 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | |
| 实施例2 | - | - | - | - | - |
| 实施例3 | - | - | - | - | - |
| 实施例4 | - | - | - | - | - |
| 实施例5 | - | - | - | - | - |
| 实施例6 | - | - | - | - | - |
| 实施例7 | - | - | - | - | - |
| 对比实施例1 | - | +/+++ | +/++/+++ | +/++/+++ | +/++/+++ |
| 对比实施例2 | - | +/+++ | +/++/+++ | +/++/+++ | +/++/+++ |
| 对比实施例3 | - | - | - | ++ | ++ |
结果显示：本发明的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂稳定性、透皮吸收率优良，长期放置也不会析晶。本发明通过将小檗碱布洛芬晶体药溶解在多元醇中，有利于药物在基质中均匀分布，保证了药物剂量与药效，而且避免了由于药物析晶现象导致乳膏药物局部浓度过高，引起对皮肤的刺激性。
实施例9：本发明体外透皮实验
1.实验目的
对小檗碱布洛芬晶体药乳膏进行体外透皮实验，分析不同规格的小檗碱布洛芬晶体药制剂的体外透皮性能。
2.实验材料
2.1试药与试剂
小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂(即实施例3、4所制得的乳膏剂)，性状均匀，呈黄色膏状，规格分别为质量百分比1％和3％，由实验室提供。磷酸二氢铵(购自南京晚晴化玻仪器公司)、蒸馏水(屈臣氏)、无水乙醇(购自上海国药集团)、乙腈(购自南京晚晴化玻仪器公司)、氢氧化钠(购自上海国药集团)、0.22μM微孔滤膜(购自美国MILLEX公司)。
2.2实验仪器
电子天平(德国Sartorius公司)、Scilogex MX-S涡旋混合器(美国Scilogex)、Waters 2695高效液相色谱仪(美国Waters公司)、纯水仪(美国Millipore Elix)、移液器(德国Eppendorf)、超声破碎仪(中国赛飞)、TK-24BL型透皮扩散试验仪(上海锴凯仪器设备有限公司)
2.3方法与结果
2.3.1离体皮肤的制备
取体重相近的SD大鼠，1.5％异氟烷6-8ml空气灌入量(瑞沃德麻醉机)麻醉，将其脱颈处死，使用脱毛器剃去其腹部部分毛发，避免损伤皮肤，再使用脱毛膏脱去其细小毛发，将脱去毛发部分皮肤剥离，用生理盐水清洗，保证鼠皮完整，去除表面水分，用干净锡箔纸包裹，在-20℃条件下保存备用，每次进行体外透皮实验前检查备用皮肤的完整性。
2.3.2对照品及色谱条件
对照品溶液的制备：精密称取小檗碱布洛芬晶体药原料药20mg于100ml量瓶，加适量磷酸二氢铵缓冲溶液稀释定容，稀释10倍后得20μg/ml对照品溶液。
色谱条件：色谱柱：Absolute C18 250*4.6mm*5μm，流动相：0.04mol/L磷酸二氢铵缓冲溶液：乙腈＝40:60，检测波长：254nm，流速：1ml/min，柱温：30℃，进样量：10μl。
2.4透皮速率的测定
取备用的SD大鼠皮，在室温条件下解冻，生理盐水清洗后，使用滤纸吸干表面水分，使用手术剪剪成适当大小，将鼠皮固定在扩散池接受器上口，表皮层置于上方，扩散池面积为3.4619cm2，体积为10ml。选取20％PEG-400-生理盐水作为接受液，使接受液与处理好的大鼠皮肤充分接触，称取小檗碱布洛芬晶体药乳膏1.0g均匀涂在皮肤表面，固定装置，透皮仪温度设置为32.0℃±0.5℃，磁力搅拌升温使系统温度相同，稳定后计时，分别于1、2、4、6、8、12和24h抽取接受液1ml，并同时加入同体积、温度的空白接受液，使用0.45μm微孔滤膜过滤取出的接受液，取续滤液，按照色谱条件方法进样，记录峰面积，测定不同时间点溶液浓度。
2.5小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂透皮效率
图1为本发明的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂的体外透皮率(mean±SEM，n＝6)，以及对比实施例3混悬凝胶对照组(HX)的体外透皮率。其中，R1代表实施例3组，R3代表实施例4组。
如图1显示，本发明所制备的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂提高了小檗碱布洛芬的皮肤穿透性，药物的24h体外透皮效率达到了21.32％，药物皮内滞留量达到0.81％，具备到达深层皮肤及组织发挥药效的潜力。此外，对比混悬凝胶，本发明所制备的高含量小檗碱布洛芬晶体药外用制剂乳膏剂可以显著提高药物的体外透皮效率。
(P<0.001)。
如图2显示，皮内滞留量检测结果显示，在12h经皮渗透过程中，乳膏剂的皮内滞留量显著高于混悬凝胶剂(P<0.001)。其中图2中HX为混悬凝胶对照组，R3代表实施例4组。
实施例10：本发明减脂药效学实验
1.实验目的
将对所制备的小檗碱布洛芬晶体药外用制剂进行减脂药效学研究，选取SD大鼠建立动物肥胖模型，涂抹给药四周，分析受试动物体重及相关指标变化，考察其外用减肥效果。
2实验材料
2.1实验试剂
实施例3组制备的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂(R1组)、实施例4组制备的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂(R3组)、异氟烷(购自瑞沃德)、4％多聚甲醛(购自南京良纬)、蒸馏水(屈成氏)、盐酸(上海国药集团)、二甲苯(上海国药集团)、BSA粉末(美国BIOFROXX)、总胆固醇(T-CHO)测试盒、甘油三酯(TG)测试盒、低密度脂蛋白(LDL-C)测试盒、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测试盒、胰岛素(INS)测试盒(南京建成生物)、苏木精-伊红(Hematoxylin-eosinstaining,HE)染液(武汉Servicebio)、无水乙醇(上海国药集团)、盐酸(上海国药集团)、冰醋酸(上海国药集团)、中性树胶(武汉Servicebio)、高脂饲料HD001(北京博泰宏达生物)。
2.2实验仪器
动物剃毛器(北京海德生物)、电子秤(北京东西仪科技有限公司)、电子分析天平(德国Sartorius公司)、制冰机(美国Scotsman公司)、倒置荧光显微镜(日本Olympus公司)、切片机(美国Thermo Fisher)、切片刀(上海徕卡仪器有限公司)、台式离心机(湖南凯达科学仪器公司)、高速低温离心机(美国Eppendorf公司)、超纯水系统(美国Millipore公司)、-80℃超低温冰箱(美国Thermo Fisher)。
2.3实验动物
雄性清洁级SD大鼠，体重180-220g，购于浙江维通利华实验动物技术有限公司，实验动物合格证号：SCXK(浙)2019-0001。
2.4方法与结果
2.4.1动物造模及分组
取雄性清洁级SD大鼠50只(体重180-220g，由实验动物有限公司提供)，分为正常对照组与肥胖模型组，正常对照组(Control)8只，给予大鼠正常生长饲料，肥胖模型组40只，给予肥胖模型高脂饲料饲养八周。每日观察动物生长情况，每周称重。
当肥胖模型组与正常对照组动物体重有显著性差异后，表明造模成功，将肥胖模型组动物随机分成模型对照组(M)、实施例3组(R1)、实施例4组(R3)，每组取8只。正常对照组动物保持不变。
2.4.2给药方法
造模成功后，将模型组与给药组大鼠腹部皮肤被毛剔除干净，约4×4cm大小，便于涂抹小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，正常对照组大鼠不做处理，不给予任何药物。模型对照组每次取2g小檗碱布洛芬晶体药空白乳膏(未加入小檗碱布洛芬晶体药的水相油相基质制成的乳膏)于去毛皮肤上，反复轻揉涂抹均匀，每日上午、下午各一次，给药组每次取2g所制得的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂于去毛皮肤上，反复轻揉至涂抹均匀，每日上午、下午各一次。正常对照组动物不给予任何药物，共计四周。
各组动物在给药期间均喂养大鼠正常生长饲料，每笼120g饲料固定量喂养，避免由于不同组别动物进食量不同造成体重差别。
2.4.3体重测量
给药前一天开始用电子天平进行分组称重，并做好记录，给药期间每隔七天进行一次称重和记录。给药期满，切断饮食12h后，进行生物样本采样，各组动物取肾周围脂肪与睾丸周围脂肪称重。
2.4.4酶联免疫吸附测定
给药期结束后，从大鼠眼窝收集约1ml的血液样品，并保持1小时。然后将样品在离心机中离心按照12000r/min离心15min，得到血清。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒，根据制造商的方案测量上清液中的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCHO)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血清胰岛素(INS)的水平。使用酶标仪在450nm下测量OD值。
2.4.5脂肪组织HE染色
将大鼠脂肪组织在PLP固定液中过夜，之后使用不同浓度酒精脱水，二甲苯透明，石蜡包埋。切片机切片后，用纯水将切片贴合在干净的玻片上，在酒精灯上烘烤，使切片变得展平，将贴好的切片于在室温环境下老化4天后，便可用于染色。
染色部分操作步骤如下：
(1)将组织切片在60℃恒温烘箱中加热40min至石蜡熔化，取出石蜡切片经二甲苯Ⅰ、Ⅱ脱腊各20min，去除石蜡，然后依次放入100％、95％、90％、80％、70％乙醇溶液中各5min，除去二甲苯。
(2)将切片放入苏木精中染色约5min。
(3)将切片放入水中冲洗15min，使切片变蓝。
(4)把切片置于1％(v/v)盐酸乙醇溶液中(1ml盐酸和99ml 70％酒精混合液)褪色2-10sec，然后放氨水溶液中，使切片变红，颜色较浅即可。
(5)切片再放入水中使其恢复蓝色(15min)，镜检观察染色效果。
(6)切片依次置于50％、70％、80％乙醇溶液中各5min。
(7)用0.5％伊红乙醇溶液染色40min，脂肪组织需滴加冰醋酸助染。
(8)将切片置于95％乙醇中浸泡5min，去除多余红色，然后放入无水乙醇中5min，重复一次，然后用吸水纸去除多余水分。
(9)将切片放入二甲苯Ⅰ、Ⅱ中各5min。
(10)镜检、图像采集。
2.4.6免疫组化检测脂肪组织中相关蛋白表达
F4/80蛋白是脂肪组织巨噬细胞特有标志物之一，通过免疫组化技术染色后可用于检测脂肪组织巨噬细胞浸润水平。将大鼠脂肪组织制成石蜡切片。
免疫组化步骤如下：
(1)石蜡切片脱蜡至水：依次将切片放入二甲苯Ⅰ15分钟-二甲苯Ⅱ15分钟-二甲苯III 15分钟-无水乙醇Ⅰ5分钟-无水乙醇Ⅱ5分钟-85％酒精5分钟-75％酒精5分钟-蒸馏水洗。
(2)抗原修复：组织切片置于盛满柠檬酸抗原修复缓冲液(pH6.0)的修复盒中，将修复盒置于微波炉内进行抗原修复，中火8分钟至沸，停火8分钟保温再转中低火7分钟，此过程中，注意防止缓冲液蒸发，切勿干片。室温冷却，将玻片置于pH为7.4的PBS中，在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5分钟。
(3)阻断内源性过氧化物酶：切片置于3％双氧水溶液，室温避光孵育25分钟，将玻片放入pH为7.4的PBS中，在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5分钟。
(4)血清封闭:滴加3％BSA在组化圈内使其均匀覆盖组织，室温封闭30分钟。
(5)加一抗：甩去封闭液，在切片上滴加含有一抗的PBS，将切片稳定位置放在湿盒内4℃孵育过夜。
(6)加二抗：玻片置于pH为7.4的PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5分钟。切片轻甩干后在圈内滴加相应种属的二抗(HRP标记)覆盖组织，室温孵育50分钟。
(7)DAB显色：玻片放入pH为7.4的PBS中在脱色摇床上晃动洗涤3次，每次5分钟。切片轻甩干后在圈内滴加现配的DAB显色液，显微镜下监控显色时间，显示棕黄色则为阳性，纯水冲洗切片终止显色。
(8)复染细胞核：复染苏木素3分钟，纯水清洗，使用苏木素分化液分化数秒，纯水冲洗，苏木素返蓝液返蓝，纯水冲洗。
(9)脱水封片：将切片依次放入75％酒精5min-85％酒精5min--无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-二甲苯Ⅰ5min中脱水透明，将切片从二甲苯拿出来稍晾干，中性树胶封片。
(10)显微镜镜检，图像采集分析。
2.4.7统计学方法
采用Graphpad Prism 8做统计学分析，多组的组间比较使用One-way Anova中的Dunnett法，结果以平均数±标准差(Mean±SEM)表示，P<0.05表示显著差异。
2.5结果
2.5.1体重
图3表示SD大鼠体重累计增长变化曲线(mean±SEM，n＝6-8)。对照组(C)，模型组(M)，给药组(R1、R3)。
图3显示连续给药四周大鼠体重累计增长情况，如图3所示，在给药第七天后，给药组与模型组相比，体重开始明显变化，给药四周后，给药组(R1、R3)与模型组(M)体重增长已有显著差异(P<0.05)，并且R3体重增长已达到正常饮食组水平，R1组的体重累计增长也远低于高质饮食诱导的肥胖模型组。这些结果说明小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂可以减轻高脂饮食大鼠体重的增长，具有良好的减重效果。
图4表示大鼠体内脏器周围脂肪组织重量(mean±SEM，n＝6-8)。对照组(C)，模型组(M)，给药组(R1、R3)。
给药四周后，对取出的附睾周围脂肪组织和肾周脂肪组织进行称重，从图4可以看出，与正常对照组大鼠相比，模型组大鼠脏器周围脂肪组织形态丰厚，重量达到正常对照组大鼠脂肪组织的两倍，使用小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂后，可以看到给药组大鼠体内脏器脂肪组织的大小和重量有显著降低，R3组的减脂效果最好，说明小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂可以减轻高脂饮食诱导的肥胖大鼠体内主要脂肪组织重量(P<0.001)，符合体重增长差异结果。
图5表示大鼠血脂四项水平(mean±SEM，n＝6-8)。如图5所示，与模型组相比，R1和R3组动物血清中甘油三酯、总胆固醇水平也得到改善(P<0.001)，另外高密度脂蛋白胆固醇与低密度脂蛋白占比情况也接近常规饲料饮食组大鼠血清内水平，说明小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂具有明显改善血脂的作用。
图6中可以看出，给予高脂饮食后，模型组大鼠体内皮下脂肪细胞的体积较大，经过小檗碱布洛芬晶体药外用制剂涂抹给药后，R1和R3组动物的皮下脂肪细胞大小显著减小，和正常对照组大鼠皮下脂肪细胞大小接近。图7类似的结果也出现在脏器周围脂肪组织细胞中，不同的是R1组动物脏器周围脂肪细胞的大小接近模型组，这可能与R1乳膏药物含量较低有关。
图8表示，模型组中大鼠的皮下脂肪组织与脏器周围脂肪组织产生了严重的巨噬细胞浸润现象，给予小檗碱布洛芬晶体药外用制剂治疗后，与模型组相比，治疗组巨噬细胞浸润现象有所降低，其中R3组巨噬细胞浸润程度已与正常对照组接近。结果表明小檗碱布洛芬晶体药外用制剂具有改善脂肪组织低度炎症的效果。
虽然通过参照本发明的某些优选实施方式，已经对本发明进行了图示和描述，但本领域的普通技术人员应该明白，以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。本领域技术人员可以在形式上和细节上对其作各种改变，包括做出若干简单推演或替换，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (7)
1.一种小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，其特征在于，为水包油型乳膏剂，含有：小檗碱布洛芬晶体药、油相基质、乳化剂、保湿剂和透皮吸收剂。
2.如权利要求1所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，其特征在于，所述油相基质选自硬脂酸、白凡士林中的一种或多种，所述乳化剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80中的一种或多种，所述保湿剂为丙二醇、甘油、山梨醇和或聚乙二醇的一种或多种，所述透皮吸收剂选自氮酮、尿素、薄荷油、冰片和或桉叶油中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，其特征在于，所述小檗碱布洛芬晶体药与油相基质、乳化剂、保湿剂和透皮吸收剂的重量比为1：5-20：2-10：4-13：0.1-0.6。
4.如权利要求1所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，其特征在于，还含有防腐剂、稳定剂和/或增稠剂。
5.如权利要求4所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，其特征在于，所述防腐剂选自山梨酸或其盐、苯甲酸或其盐、尼泊金乙酯类、苯甲醇和或苯乙醇中的一种或多种，所述稳定剂选自单硬脂酸甘油脂、十八醇和或十六醇中的一种或多种，所述增稠剂选自黄原胶、卡波姆或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
6.如权利要求4所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂，其特征在于，制备方法包括：
(1)制备包含油相基质、稳定剂和透皮吸收剂的油相；
(2)制备包含乳化剂、防腐剂和/或增稠剂和水的水相；
(3)小檗碱布洛芬晶体药作为主药相溶于保湿剂中；
(4)乳膏剂的制备：在加热状态下，将步骤(1)制得的油相加入步骤(2)制得的水相中，混匀后保温搅拌20-30min，然后加入(3)制得的主药相，停止加热继续搅拌至室温，得到小檗碱布洛芬晶体药的乳膏剂。
7.如权利要求1-5中任一项所述的小檗碱布洛芬晶体药乳膏剂在制备局部外用减脂药物中的应用。
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