CN111388437A - 布洛芬小檗碱晶体盐滴丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布洛芬小檗碱晶体盐滴丸，包括：药物布洛芬小檗碱晶体盐和基质，所述基质是重量配比为1:2‑2:1的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，其中，药物和基质的重量配比为1:4‑1:11。本发明还提供了布洛芬小檗碱晶体盐滴丸的制备方法。本发明的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸能够显著提高药物的生物利用度，促进药物吸收，能够用于防治心血管疾病、糖尿病、周围神经病变、抗病毒、抗炎、抗癌、降血糖、降脂等疾病。

Description

布洛芬小檗碱晶体盐滴丸及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂学技术领域，具体涉及布洛芬小檗碱晶体盐滴丸及其制备方法。
背景技术
小檗碱(berberine)又称黄连素，是一种从毛茛科植物中提取出的季铵类生物碱，目前已广泛地将其作为抑菌、抗感染药物来使用。近年来有学者发现，小檗碱在应对胃肠炎、肿瘤、心律失常、肥胖、周围神经病变、高糖高血脂等疾病时同样能表现出很好的治疗效果，小檗碱盐酸盐是临床上使用最为广泛的药物形式。但现有药动学研究指出小檗碱盐酸盐口服吸收较差、生物利用度低并且大剂量服用时胃肠道反应严重，这在很大程度上对拓宽小檗碱的临床运用造成了阻碍。为解决此类问题，现通过结构修饰和制剂学的方法来改善小檗碱的口服生物利用度。
新型晶体盐药物是一类由有机阳离子和有机阴离子所构成的有机盐类，其熔点能够低于100℃。新型晶体盐药物可以通过配对不同的阴阳离子而获得，并由此具备一些特殊的性质，这种结构可设计的盐类逐渐引起了医药行业的广泛关注。现有的研究表明，可将目标药物离子和与它相对应的反离子进行结合，并由此获得药物新型晶体盐药物。反离子的选择范围十分的广泛，既可以是药用辅料，例如阴离子表面活性剂，也可以是一些自身就具备某些药理作用的其他药物离子。制备得到的药物新型晶体盐药物与传统的盐类药物相比在脂溶性、晶型、生物膜透过性、生物利用度等方面性质差异较为明显，为优化药物吸收提供了新的思路。
发明人朱静等在早期的研究中，通过结构修饰的方法将两种药物活性成分布洛芬和小檗碱制备成晶体盐药物，得到的晶体盐药物与传统的盐类药物相比，在脂溶性、生物利用度、晶型等方面取得显著效果(参见专利文献1)。
滴丸剂是指将固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝剂中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的一种速效剂型。滴丸剂的研究和开发虽已经取得了一定的进展，诸多滴丸制剂层出不穷，但就滴丸的研究现状来看，仍存在许多问题尚待解决，例如，滴丸载药量小，基质和冷凝剂的选择有限缺乏创新等，极大地限制了滴丸制剂的广泛应用(参见非专利文献1)。
因此，目前尚未有关于布洛芬小檗碱晶体盐滴丸剂的报道，也没有通过制备晶体盐滴丸来提高小檗碱生物利用度的新技术方法的报道。
专利文献1：CN109020968A
非专利文献1：中药滴丸剂的研究进展，天津药学，2013，第25卷，第2期，50-52页
发明内容
鉴于上述技术问题，本发明提供一种布洛芬小檗碱新型晶体盐药物滴丸，所述滴丸包括：药物布洛芬小檗碱晶体盐和基质，其特征在于，所述基质是重量配比为1:2-2:1的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
本发明的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸中，优选药物和基质的重量配比为1:4-1:11。
本发明的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸中，药物和基质的重量配比最优选1:11。
本发明的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸，以每粒滴丸重量为20mg计，含有布洛芬小檗碱晶体盐1.67mg～4mg。
本发明的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸中，所述布洛芬小檗碱晶体盐中，优选布洛芬与小檗碱的重量配比为1:1-1:2，更优选1:1.5-1:1.8。
本发明还提供了一种布洛芬小檗碱晶体盐滴丸的制备方法，包括：
(1)将布洛芬小檗碱晶体盐药物溶解于无水乙醇中，得到药液；
(2)制备基质，所述基质是重量配比为1:2-2:1的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，加热所述基质使其熔融，将所述布洛芬小檗碱晶体盐药液与所述基质混合均匀，药物与基质重量配比为1:4～1:11；
(3)待无水乙醇挥发后，药液继续保温并滴入冷凝剂中，冷凝剂温度为10～20℃，滴制完成后取出滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥。
所述步骤(3)中，优选药液保温温度为75～95℃，更优选75～78℃。
所述步骤(3)中，冷凝剂温度更优选为20℃。
所述步骤(3)中，优选所述冷凝剂为二甲基硅油与液体石蜡。
所述步骤(3)中，优选控制滴速为15～20滴/min。
本发明的制备方法中，更优选所述基质是聚乙二醇4000：聚乙二醇6000＝2:1的混合物。
本发明的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸可用于防治心血管疾病、糖尿病、周围神经病变、抗病毒、抗癌、抗炎、降血糖、降脂。
有益效果
本发明的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸具有以下优点：(1)通过选择适宜的基质、药物基质配比，制备得到的滴丸圆整度好、色泽均一、质量差异小、且具有优异的溶散性能；(2)载药量大，每一粒滴丸(以平均丸重20mg计)可含有布洛芬小檗碱晶体盐1.67mg～4mg，可显著减少服药数量，增大了患者的顺应性；(3)设备简单且操作方便，生产周期短效率高；(4)工艺条件易于控制，剂量准确，质量稳定；(5)布洛芬小檗碱晶体盐滴丸生物利用度高达传统的小檗碱盐类药物的数倍，因此可以降低传统的小檗碱盐类的服用量，从而降低其副作用，克服了小檗碱大量服用时可能产生毒副作用的缺陷，扩展了小檗碱的应用范围。
附图说明
图1：外观(Y1)项拟合方程检验结果；
图2：丸重差异(Y2)项拟合方程检验结果；
图3：溶散时限(Y3)项拟合方程检验结果；
图4：(a)为YI指标等高线图，(b)为响应面图；
图5：(a)为Y2指标等高线图，(b)为响应面图；
图6：(a)为Y3指标等高线图，(b)为响应面图。
具体实施方式
以下，结合具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。本领域技术人员应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。说明书实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
如无特殊说明，本发明的计量均为重量，比例为重量比。
一、布洛芬小檗碱晶体盐的制备
参照现有技术方法制备即可，无特别限制。例如，可按照CN109020968A的方法制备。
称取1.0g布洛芬和0.2g氢氧化钠倒入预先装有磁力搅拌子的三颈瓶中，向其中倒入约25g蒸馏水，1.8g小檗碱和25g乙酸乙酯进行反应。反应结束后分液离取乙酸乙酯层，静置使沉淀充分析出。抽滤取滤渣，干燥得布洛芬小檗碱粗品。称取制备所得的布洛芬小檗碱晶体盐粗品1.0g，加入大致5g的乙酸乙酯，随后加入乙醇，直到溶液中的固体被溶解。抽滤后取滤液，向滤液中添加大致2倍量的乙酸乙酯，静置使结晶充分地从溶剂中析出。抽滤取滤渣，干燥得到布洛芬小檗碱晶体盐。
二、布洛芬小檗碱晶体盐滴丸剂的制备
实施例1：基质的考察
滴丸处方为(以重量计):
药物：布洛芬小檗碱晶体盐
基质：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、或两者的混合物(PEG4000：PEG6000＝1～2:1～2)
冷凝剂：二甲基硅油和液体石蜡。
制备方法：
(1)称取一定量的布洛芬小檗碱晶体盐药物，向其中缓慢滴加无水乙醇至布洛芬小檗碱晶体盐药物完全溶解，形成药液。
(2)将基质水浴加热使其熔融，少量多次加入药物溶液，药物与基质配比为1:4～1:11，不断搅拌使其均匀混合。
(3)待无水乙醇挥发后，药液继续保温为75～95℃并开始滴制，冷凝剂温度为10～20℃，控制滴速为15～20滴每分钟，滴制完成后将滴丸取出，除去滴丸表面的冷凝剂，于恒温烘箱中干燥，包装保存。
实施例1-1
滴丸处方为(以重量计):
药物：布洛芬小檗碱晶体盐药物 2.63g,
基质：聚乙二醇4000 28.9g,
药物与基质配比为1:11
按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的方法，制备得到实施例1-1的滴丸。
实施例1-2
滴丸处方为(以重量计):
药物：布洛芬小檗碱新型晶体盐药物 2.63g,
基质：聚乙二醇6000 28.9g,
药物与基质配比为1:11
按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的方法，制备得到实施例1-2的滴丸。
实施例1-3
滴丸处方为(以重量计):
药物：布洛芬小檗碱晶体盐为2.63g,
基质：聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物(PEG4000：PEG6000＝1:1) 28.9g,
药物与基质配比为1：11
按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的方法，制备得到实施例1-3的滴丸。
实施例1-4
滴丸处方为(以重量计):
药物：布洛芬小檗碱晶体盐 2.63g,
基质：聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物(PEG4000：PEG6000＝1：2) 28.9g,
药物与基质配比为1：11，
按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的方法，制备得到实施例1-4的滴丸。
实施例1-5
滴丸处方为(以重量计):
药物：布洛芬小檗碱晶体盐 2.63g,
基质：聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物(PEG4000：PEG6000＝2：1) 28.9g。
药物与基质配比为1：11。
按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的方法，制备得到实施例1-5的滴丸。
分别对实施例1-1～1-5的滴丸的溶散时限和外观进行测定，结果如表1所示。
表1不同比例基质实验结果表
Figure BDA0002459638290000061
由上表所示结果可知，基质为纯PEG4000时溶散时限最低，但制得的滴丸质地较软，干燥后硬度不足。基质为纯PEG6000时滴丸硬度较好，但溶出时限较高，且制备过程中料液粘度较大，易拖尾。当二者比例为1：1、1：2、2：1时，外观和溶散时限均一定程度的差异，但总体良好，无明显缺陷，可进行进一步考察。
实施例2药物与基质比例的考察
滴丸处方为(以重量计)
药物：布洛芬小檗碱晶体盐为 2.63g
基质：聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物(PEG4000：PEG6000＝2：1)
冷凝剂为二甲基硅油和液体石蜡。
除了基质的重量不同之外(分别称取基质2.63g、5.26g、10.5g、21.0g、28.9g)，采用上述制备方法，分别制备得到实施例2-1～2-5的滴丸。对上述滴丸的外观性状进行考察，结果如表2所示。
表2不同比例药物配比实验表
Figure BDA0002459638290000071
如上表所示，当药物占比较大时，料液粘度增大，会产生拖尾、粘连；且当药物与基质配比为1：1时，药物无法维持均匀分散在基质中的状态。药物与基质配比过小，可能会出现滴丸质地太硬、影响药效的问题。实际应用中，考虑到病人服药量，药物与基质配比不能过小。
取上述条件下药物与基质配比为1：4、1：8时制得的滴丸各20粒，精密称定重量，计算得平均丸重分别为0.0179g和0.214g。拟定布洛芬小檗碱晶体盐药物滴丸平均丸重随处方与制备工艺大约为0.020g，盐酸小檗碱每次服药量为100mg，布洛芬小檗碱晶体盐药物相对于盐酸小檗碱的相对生物利用度为308.5％，可求得布洛芬小檗碱晶体盐药物每次服药量为32.5mg，实际情况下，滴丸每次服用不应超过20粒，因此可求得最低的药物与基质配比为1：11，后续考察可在药物与基质配比1：4-1：11间进行。
每一粒滴丸以丸重20mg计，可以载药布洛芬小檗碱晶体盐1.67mg～4mg。
布洛芬小檗碱晶体盐滴丸生物利用度高达传统的小檗碱盐类药物的3倍，布洛芬小檗碱晶体盐的滴丸可以降低传统的小檗碱盐类的服用量，从而降低其副作用，克服了小檗碱大量服用时可能产生毒副作用的缺陷，扩展了小檗碱的应用范围。
实施例3滴速的考察
滴丸处方为(以重量计)
药物：布洛芬小檗碱晶体盐 2.63g
基质：聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物(PEG4000：PEG6000＝2：1) 28.9g
冷凝剂为二甲基硅油和液体石蜡。
制备方法：除了步骤(3)中的滴速不同之外，按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的方法，制备得到实施例3-1～3-5的滴丸。
对滴丸的丸重差异和外观进行考察，实验结果如表3所示。
表3不同滴速实验结果表
Figure BDA0002459638290000081
如上表所示结果，滴速过低或过高均会对滴丸质量产生影响，当滴速在15滴/min左右时，制得的滴丸质量较好，因此控制滴制时的滴速为15滴/min左右。
同时，又对滴速为10、12、15、17、20滴/min时分别进行考察，结果显示制得的滴丸无明显差异。实验结果如表4所示。
表4不同滴速实验结果表
Figure BDA0002459638290000082
实施例4：冷凝温度的考察
滴丸处方为(以重量计)
药物：布洛芬小檗碱晶体盐 2.63g
基质：聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物(PEG4000：PEG6000＝2：1) 28.9g
冷凝剂为二甲基硅油和液体石蜡。
制备方法：除了步骤(3)中的冷凝温度不同之外，按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的制备方法，制备得到实施例4-1～4-4的滴丸。
对滴丸的性状进行考察，实验结果如表5所示。
表5不同冷凝剂温度实验结果表
由上述结果可知，当冷凝剂温度高于25℃时，制得的滴丸质量开始下降，并陆续出现粘连现象。因此，滴制时可考察冷凝剂温度为5～25℃。
实施例5药液保温温度的考察
滴丸处方为(以重量计)
药物：布洛芬小檗碱晶体盐 2.63g
基质：聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合物(PEG4000：PEG6000＝2：1) 28.9g
冷凝剂为二甲基硅油和液体石蜡。
制备方法：除了步骤(3)中的药液保温温度不同之外，按照上述<实施例1：基质的考察>中所述的制备方法，制备得到实施例5-1～5-4的滴丸。
对滴丸的性状进行考察，实验结果如表6所示。
表6不同保温温度实验结果表
Figure BDA0002459638290000092
根据上述实验结果所示，药液保温温度在75～90℃区间制得滴丸各项数值较为稳定。根据本次实验结果进一步确定试验范围，控制其他因素不变，选取药液保温温度为65、70、95、100℃进行滴制。实验结果如表7所示。
表7不同保温温度实验结果表
Figure BDA0002459638290000101
综合上述两次试验结果，可进一步确定制备滴丸适宜的保温温度范围为75-95℃。后续设计优化可在此区间进行。
三、影响因素的优化
根据滴丸处方前研究结果可以初步确定，对滴丸的质量无显著影响(或可直接确定滴制条件)的因素分别为：滴速、滴距、滴丸沉降高度。各项水平如表8所示。
表8对滴丸质量无显著影响的因素及其水平
Figure BDA0002459638290000102
基质配比、药物与基质配比、冷凝剂温度、液料保温温度对滴丸质量均有较为复杂的影响，因此可确定范围后进行进一步优化。结果如表9所示。
表9对滴丸质量有显著影响的因素及其水平范围
Figure BDA0002459638290000103
为进一步处方优化，拟采用Box-Benhnken响应面优化处方工艺。
影响因素水平的选取
影响因素主要有四项分别为基质配比、药物与基质配比、冷凝剂温度、药液保温温度，本实验各取三水平，其中药物与基质配比范围为1：4～11，将其换算成载药量可得8.33％-20％，因此，可取水平为8.33％、14.165％、20％。
最终获得如表10所示的因素水平表(注：基质配比一栏以PEG4000质量所占基质总质量的百分比表示)
表10因素水平表
Figure BDA0002459638290000111
评价指标的选取
滴丸质量的评价指标有很多，可分为外观、质量差异、溶散时限三项，其中外观包括圆整度、成形率、色泽均一度等。本实验拟定采取成形率、丸重差异、溶散时限三项作为响应面分析的三个指标。
丸重差异，按2015版《中国药典》四部通则丸剂(0108)项下有关规定，滴丸剂的重量差异检查法为：取供试品20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后再精密称定各丸的重量每丸与平均丸重相比，超出±15％的不得多于两丸，并不得有一万超出限度2倍。作为响应面分析的实验指标，应计算RSD值作为数据参考。
溶散时限，按2015版《中国药典》四部通则崩解时限检查法(0921)项下有关规定加挡板进行检查，应在30分钟内全部溶散，操作过程中如供试品黏附挡板妨碍检查时，应另取供试品6丸，以不加挡板进行检查。作为响应面分析的实验指标，应记录每组滴丸完全溶散时的时间作为数据参考。
Box-Behnken响应面法数据分析
按因素水平表进行响应面设计，利用软件Design-Expert 10.0.4，应用Box-Behnken设计-效应面法进行实验设计，得到如表11所示的实验安排。
表11响应面设计实验安排表
Figure BDA0002459638290000121
将各因素的水平分别从低到高以-1、0、1进行编码，并进行实验，将实验结果填充进表12。
表12响应面设计实验安排表(编码)
Figure BDA0002459638290000131
经过Design-Expert 10.0.4软件的数据分析，进行多元回归拟合，分别得到以Y1、Y2、Y3为目标函数的二次多项回归方程：
Y1＝0.92+0.05A+4.167×10-3B-0.033C-0.013D
Y2＝0.22-0.12A+0.027B+0.032C-0.027D+0.24AB-2.5×10-3AC-0.087AD+0.015BC-0.07BD+0.053CD+0.095A2+0.17B2-0.16C2+0.16D2
Y3＝7.7+0.19A+0.56B+0.24C-0.082D+0.12AB-1.5AC+0.12AD-0.17BC-0.04BD-0.088CD+0.32A2-0.96B2-0.86C2-0.29D2
同时得到拟合方程的回归方差分析和显著性检验结果，如附图1、2、3所示。
注：P<0.05，为模型显著；P>0.05，为模型不显著
由上述分析验证结果可知Y1、Y3模型项显著、失拟项不显著，证明模型拟合度较好，可用于初步分析和预测，用该回归方程代替真实实验点对实验结果进行分析；Y2项模型项和失拟项均为不显著，证明该模型拟合程度不好。
由附图1、附图2、附图3可知，对于指标外观(Y1)项，一次项A、C对Y1作用显著，各因素对Y1影响程度为A>C>D>B，即基质配比>冷凝剂温度>药液保温温度>药物基质配比。对于指标丸重差异(Y2)项，一次项A、二次型AB、A2、B2、C2对Y2作用显著，各因素对Y2的影响程度为A>C>D＝B，即基质配比>冷凝剂温度>药液保温温度>药物基质配比。对于指标溶散时限(Y3)项，一次项A、B、C，二次型AC、A2、B2、C2、D2对Y2作用显著，各因素对Y3的影响程度为B>C>A>D，即药物基质配比>冷凝剂温度>基质配比>药液保温温度。
响应面图分析
根据上述结果，可进行响应面图的绘制，响应面图如附图4(a)、4(b)、5(a)、5(b)、6(a)、6(b)所示。
通过响应面软件分析的结果并结合本试验实际情况，本实验最终筛选出的最佳处方工艺为：基质配比为PEG4000：PEG6000＝2：1、药物与基质配比为1：11、冷凝剂温度为20℃、药液保温温度为75-78℃。
响应面优化法相对于正交设计，其次数明显增多，同样的三因素三水平的设计，正交设计仅需9次实验，而响应面优化法则需要17次实验，工作量大大增加。然而在精准度与预测性方面，响应面优化法远高于正交设计。正交设计仅能从9次实验中选取最接近最优配比的一组数据，且只能比较单一因素而无法考察因素间的相互作用，而响应面优化法则弥补了这一不足。
实验主要考察了四个因素(基质配比、药物与基质配比、冷凝剂温度、药液保温温度)对滴丸外观(成形率)、丸重差异、溶散时限三个指标的影响，采用响应面优化法进行工艺优化，得到布洛芬小檗碱晶体盐药物滴丸的最佳制备处方工艺。结果表明基质配比为PEG4000：PEG6000＝2：1、药物与基质配比为1：11、冷凝剂温度为20℃、药液保温温度为75-78℃时为最佳配比，模型可靠度较高。
从29次实验结果中选取与最佳配比较接近的第17组(编码值为1、-1、0、0)与第29组(编码值为1、0、1、0)的结果对最优方案进行验证，第17组三项指标分别为Y1＝0.95、Y2、0.13％、Y3＝6.78min，第29组三项指标分别为Y1＝0.85、Y2＝0.15％、Y3＝6.05min，基本符合模型趋势。
虽然通过参照本发明的某些优选实施方式，已经对本发明进行了图示和描述，但本领域的普通技术人员应该明白，以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。本领域技术人员可以在形式上和细节上对其作各种改变，包括做出若干简单推演或替换，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (10)

1.一种布洛芬小檗碱晶体盐滴丸，包括：药物布洛芬小檗碱晶体盐和基质，其特征在于，
所述基质是重量配比为1:2-2:1的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
2.如权利要求1所述的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸，其特征在于，药物和基质的重量配比为1:4-1:11。
3.如权利要求1或2所述的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸，其特征在于，所述布洛芬小檗碱晶体盐中，布洛芬与小檗碱的重量配比为1:1-1:2。
4.如权利要求1或2所述的布洛芬小檗碱晶体盐滴丸，其特征在于，每粒滴丸含有布洛芬小檗碱晶体盐1.67mg～4mg/20mg滴丸。
5.一种布洛芬小檗碱晶体盐滴丸的制备方法，包括：
(1)将布洛芬小檗碱晶体盐药物溶解于无水乙醇中，得到药液；
(2)制备基质，所述基质是重量配比为1:2-2:1的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，加热所述基质使其熔融，将所述布洛芬小檗碱晶体盐药液与所述基质混合均匀，药物与基质重量配比为1:4～1:11；
(3)待无水乙醇挥发后，药液继续保温并滴入冷凝剂中，冷凝剂温度为10～20℃，滴制完成后取出滴丸，除去滴丸表面的冷凝剂，干燥。
6.如权利要求5所述的制备方法，所述步骤(3)中，药液保温温度为75～95℃。
7.如权利要求5所述的制备方法，所述冷凝剂为二甲基硅油与液体石蜡。
8.如权利要求5所述的制备方法，所述基质是聚乙二醇4000：聚乙二醇6000＝2:1的混合物，药液保温温度为75～78℃。
9.如权利要求5-8中任一项所述的制备方法，所述步骤(3)中，控制滴速为15～20滴/min。
10.布洛芬小檗碱晶体盐滴丸在制备防治心血管疾病、糖尿病、周围神经病变、抗病毒、抗癌、抗炎、降血糖、降脂药物中的应用，所述滴丸是权利要求1-4中任一项所述的滴丸或根据权利要求5-9中任一项所述的制备方法制得的滴丸。
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