CN104622828B

CN104622828B - 一种葛根素缓释滴丸的制备方法

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Publication number: CN104622828B
Application number: CN201510015374.5A
Authority: CN
Inventors: 孟戎茜; 王曼; 王慧芳; 邵圣娟; 邢小琴
Original assignee: Taiyuan Institute of Technology
Current assignee: Taiyuan Institute of Technology
Priority date: 2015-01-07
Filing date: 2015-01-07
Publication date: 2017-10-13
Anticipated expiration: 2035-01-07
Also published as: CN104622828A

Abstract

本发明涉及一种葛根素缓释滴丸的制备方法，其具体步骤如下：(1)称取疏水性基质与亲水性基质，在水浴加热条件下充分熔融混匀，加入葛根素粉，混合均匀；(2)启动滴丸剂，预热30min；(3)启动滴丸机搅拌系统，搅拌10min；(4)打开冷凝液液面调节旋钮，调节滴距；(5)将滴头安装到滴丸机中；(6)将药液滴入冷凝液中；(7)收集缓释滴丸；(8)用滤纸和医用纱布吸干缓释滴丸表面的冷凝液，即得葛根素缓释滴丸。本发明优选出葛根素新剂型缓释滴丸的最佳制备工艺，能达到延缓释药，减少毒副作用的目的，同时可减少服用次数，提高患者用药依从性的目的，具有较大的临床应用价值，为药企和临床研发提供重要参考。

Description

一种葛根素缓释滴丸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种葛根素缓释滴丸的制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

葛根素，又称葛根黄酮，是从葛根中提取制成，分子式为C21H20O9，可微溶于水，具有改善心脑血管循环、降低血糖、抗高血压及动脉硬化、提高机体免疫力等多种生物活性，还具有提高视力、迅速醒酒及雌激素样作用。临床广泛应用于发病率高的冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎、糖尿病等。目前上市葛根素主要剂型有片剂、粉末剂和注射剂。片剂口服后崩解较慢，溶出较差，致使药效不能完全发挥；粉末剂口服后分散面较大，刺激性亦较大；注射剂注射体内后其生理作用难以逆转，注射疼痛，患者使用不便等。所以目前市售葛根素剂型均有一定的缺陷。与传统剂型相比，缓释滴丸具有以下几种优势：(1)生物利用度高、起效更快、剂量准确，传统的口服制剂或者起效较慢，或者对人体刺激性大，终不能达到最佳的预想结果，滴丸剂功能显著优于目前上市剂型；(2)药物在基质中分散均匀、可使液体药物固体化、丸重差异小，便于携带。

发明内容

本发明的目的在于提供一种葛根素缓释滴丸的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下。

一种葛根素缓释滴丸的制备方法，其具体步骤如下：

(1)按照比例精密称取疏水性基质与亲水性基质，在水浴加热条件下充分熔融混匀，再按照比例加入葛根素粉，在加热条件下不断搅拌30分钟，充分混合均匀；

(2)启动滴丸机，预热30min，设置仪器中的料液温度、料灌底盘温度和冷凝温度或制冷温度，启动各温度的控制按钮，使其达到显示值；料液温度与底盘温度应保持一致；

(3)启动滴丸机搅拌系统，控制搅拌速度，将熔融的药液通过加料口，进入滴丸机的料罐中，不断搅拌10min；

(4)缓缓打开冷凝液液面调节旋钮，调节滴距；

(5)将滴头放入热水中煮5分钟，取出，立即安装到滴丸机中；

(6)待冷凝温度、药液温度和底盘温度显示达设定值后，缓慢扭动滴罐上的滴头开关，调节滴速，并将药液以设定的速度滴入冷凝液中；

(7)滴丸经制冷循环系统，到达出丸口，收集缓释滴丸；

(8)用滤纸和医用纱布吸干缓释滴丸表面的冷凝液，即得葛根素缓释滴丸。

进一步地，上述步骤(2)中的仪器为烟台开发区博森制药机械有限公司制造的DWJDW-III型实施例大丸机。

进一步地，所述疏水性基质为硬脂酸，所述亲水性基质为聚乙二醇类聚合物。

进一步地，上述步骤(2)中加入冷却剂，冷却剂为二甲基硅油。

进一步地，葛根素粉与基质的质量比为1∶4～8。

进一步地，上述步骤中，冷凝温度为4～8℃

进一步地，步骤(6)中，滴速选择在30～40滴/min。

进一步地，步骤(6)中，药液温度范围为80～90℃。

进一步地，步骤(4)中，滴距为11～13cm。

上述制备步骤中，基质是调节药物释放速率的重要成分，缓释滴丸的基质主要由具有缓释作用的水不溶性基质和具有速释作用的水溶性基质组成。硬脂酸最为常用的缓释基质，可显著延缓药物在胃内的释放。故本发明选取硬脂酸作为缓释基质。聚乙二醇(PEG)类聚合物是目前较为理想的一类水溶性基质，故选用PEG作为葛根素缓释滴丸的速释基质。PEG6000无毒、无刺激性，具有良好的水溶性、具有良好分散和较大内聚力，能够得到较好的滴丸质量，且有利于有效成分的溶出。故本发明选取PEG6000作为速释基质。

上述制备步骤中，冷却剂是制备滴丸的重要辅助剂，其密度直接影响着药液的沉降速度和滴丸的圆整度。研究发现，以二甲基硅油为冷却剂时，滴丸沉降速度合适，成形性较好，能满足滴丸制剂的要求，故本发明选取二甲基硅油为冷却剂。

该发明的有益效果在于：本发明优选出葛根素新剂型缓释滴丸的最佳制备工艺，并对该条件下的缓释滴丸进行体外释放度实施例，有望达到延缓释药，减少毒副作用的目的，同时可减少服用次数，提高患者用药依从性的目的，具有较大的临床应用价值，为药企和临床研发提供重要参考，具有广阔的开发及应用前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的具体实施方式进行描述，以便更好的理解本发明。

实施例1

本实施例中的葛根素缓释滴丸的制备方法，其具体步骤如下：

(4)缓缓打开冷凝液液面调节旋钮，调节滴距；

(5)将滴头放入热水中煮5分钟，取出，立即安装到滴丸机中；

(7)滴丸经制冷循环系统，到达出丸口，收集缓释滴丸；

本实施例制备方法中，基质是调节药物释放速率的重要成分，缓释滴丸的基质主要由具有缓释作用的水不溶性基质和具有速释作用的水溶性基质组成。硬脂酸最为常用的缓释基质，可显著延缓药物在胃内的释放。故本实施例选取硬脂酸作为缓释基质。聚乙二醇(PEG)类聚合物是目前较为理想的一类水溶性基质，故选用PEG作为葛根素缓释滴丸的速释基质。PEG6000无毒、无刺激性，具有良好的水溶性、具有良好分散和较大内聚力，能够得到较好的滴丸质量，且有利于有效成分的溶出。故本实施例选取PEG6000作为速释基质。

冷却剂是制备滴丸的重要辅助剂，其密度直接影响着药液的沉降速度和滴丸的圆整度。经过预试验，以二甲基硅油为冷却剂时，滴丸沉降速度合适，成形性较好，能满足滴丸制剂的要求，故本实施例选取二甲基硅油为冷却剂。

硬脂酸为常用的缓释基质，可显著延缓药物在胃内的释放。经预试验，固定载药量为25％，选取PEG6000为水溶性基质，考察硬脂酸与PEG6000重量比为1∶4、1∶5、1∶6时所制滴丸的圆整度、重量差异，对符合圆整度和重量差异要求的缓释滴丸测其体外释放度，每隔2h取一次样，配制溶液测定吸收度，并计算累积释放度，统计累积释放度达到90％左右所需时间，作为体外完全释药时间。结果见表1。

表1 硬脂酸含量对缓释滴丸质量的影响

由表1可知，从圆整度结果来看，3批缓释滴丸的圆整度较好，均接近1，符合药典要求；从重量差异角度来看，相比较其它两批滴丸，硬脂酸与PEG6000比例为1∶4较差，为0.194，这可能是由于速释基质的量较少，在滴制过程中熔融药液比较粘稠，导致滴丸较难滴制，产生粘连等影响滴丸质量的现象，故予以排除。选取硬脂酸与PEG6000重量比为1∶5、1∶6来做体外释放度试验；而硬脂酸与PEG6000重量比为1∶6时所制缓释滴丸的体外释药时间为8h，释药过快，不能达到缓释目的；硬脂酸与PEG6000重量比为1∶5时所制缓释滴丸在12h时几乎完全释药，符合要求。故本实施例确定硬脂酸与PEG6000重量比为1∶5。

根据上述试验结果，固定硬脂酸占基质的含量，拟定葛根素粉与基质重量比例范围为1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8，制备3批不同比例的缓释滴丸，以圆整度，重量差异、载药率作为评价指标。结果见表2。

表2 药物与基质比例对缓释滴丸质量的影响

由表2可知，各比例滴丸的圆整度也均接近于1；每个比例产品中丸重在0.03g以上至0.1g，葛根素粉与基质重量比例为1∶5、1∶6、1∶7的缓释滴丸的重量差异均没有超过重量差异限度(±12％)，而1∶4和1∶8的超过该限度；1∶5、1∶6、1∶7的缓释滴丸载药率为89％左右，而1∶4与1∶8的缓释滴丸载药率要低于该值，故筛选出药物与基质的比例范围为1∶5，1∶6，1∶7。

适宜的制冷温度，有利于滴丸进一步充分收缩、冷凝制备，防止滴丸之间相互黏连成团。本实施例，最终选择冷凝温度为4、6、8℃。

滴速的快慢对滴丸的制备性有重要的影响，当滴速过慢时，圆整度好，制备性好，但容易增加丸重差异；当滴速很快时，滴丸间易黏连，圆整度较差，甚至影响滴丸的制备。故应尽可能在不影响制备效果的情况下控制一定的滴速，本实施例滴速选择在30～40滴/min之间。

本实施例中，药液温度范围为80、85、90℃，滴距定为11、12、13cm，滴丸制备性较好，外观指标均符合药典要求。

选择葛根素粉末与基质的重量比(A)、滴距(B)、冷凝温度(C)、料液温度(D)为制备滴丸的四个影响因素，每个因素取3个水平，利用正交试验助手软件选用L₉(3⁴)进行正交试验，以圆整度，重量差异，载药率、累积释放度为指标进行考察。结果见表3、表4、表5。

表3 正交实施例因素水平

表4 正交实施例结果分析

注：k＝Q_12h-[(Q_2h-25)²+(Q_6h-60)²]²

圆整度的权重系数是0.1，重量差异的权重系数是0.2，载药率的权重系数是0.3，释放度的权重系数是0.4。

综合评分＝(圆整度*0.1)+[(10％-重量差异)*10*0.2]+(载药率*0.3)+(释放度*0.4)

圆整度：每粒滴丸最短粒径/最长粒径(S/L＞0.8)

载药率：缓释滴丸中实际葛根素含量/缓释滴丸理论葛根素含量*100％

表5 方差分析结果

对表4进行分析可知，A因素的极差最大，说明A因素对实施例结果影响最大，对于A因素水平均值2最大，故水平2最好，然后极差大小依次是B、C、D，对实施例的影响较小，B是水平1均值最大，故水平1最好，C是水平2均值最大，故水平2最好，同理，D是水平1最好。结合表5方差分析可知，葛根素粉与基质重量比对所制备滴丸质量影响最大，其次为滴距、冷凝温度、料液温度。

通过极差分析和方差分析可知，影响葛根素滴丸制备工艺的主次因素为A＞B＞C＞D，即葛根素粉与基质重量比＞滴距＞冷凝温度＞料液温度，确定葛根素缓释滴丸最佳制备工艺为：A₂B₁C₂D₁，即药物与基质重量比为1∶6，滴距为11cm，冷凝温度为8℃，料液温度为80℃。

实施例2

利用实施例1中的在最佳制备工艺条件下，分别制备三批葛根素缓释滴丸，批号为：14042501、14042502、14042503，并以圆整度、重量差异、载药率为考察指标^[17]，进行考察，结果见表6。

表6 三批葛根素缓释滴丸测定结果

结果表明，3批最佳制备工艺条件下所制备的缓释滴丸重量差异、圆整度、载药率的RSD值均小于2％，故此最佳制备工艺条件下的缓释滴丸各项指均符合药典规定，可验证最佳制备工艺条件稳定可行。

实施例3

本实施例以0.9％十二烷基硫酸钠溶液作为释放介质，溶出体积为900mL，注入每个溶出杯内，调试溶出度测试仪的温度为37±0.5℃，实测溶出杯内的溶剂温度保持在(37±0.5)℃，转速为100r/min，溶出时间设置为12h。以空白缓释滴丸作为对照。

取实施例1中的最佳制备工艺条件下制备的3批葛根素缓释滴丸各15粒，总重分别为0.510g，0.489g，0.497g，投入3个干燥的转篮内，取空白缓释滴丸数粒，总重0.431g，投入转篮中，置溶出杯中，作空白对照。立即启动旋转并开始计时，经2h、4h、6h、8h、10h、12h取样，每次吸取溶液5mL，取样完毕后，及时向操作容器中补充同温度的0.9％十二烷基硫酸钠溶液5mL。吸取的溶液经0.45μm微孔滤膜滤过，自取样至滤过在30s内完成，精密吸取续滤液3mL置25mL的容量瓶内，加入0.9％十二烷基硫酸钠溶液至刻度，摇匀，定容，作为待测溶液。以空白作对照溶液，采用紫外分光光度法，在250.10nm波长处测定吸光度。记录数据并计算各取样点的累积释放率，结果如表7所示。

表7 三批葛根素缓释滴丸的累积释放度

结果表明，3批葛根素缓释滴丸，在2h的平均累积释放率为27.31％，6h的平均累积释放率为63.97％，在12h平均累积释放率达到89.91％，且3批样品每个时间点累积释放率标准偏差均小于1.5％，说明3批葛根素缓释滴丸之间的体外药物累积释放度无显著性差异，表明本处方工艺重现性好，性质稳定，缓释作用明显。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种葛根素缓释滴丸的制备方法，其特征在于：其具体步骤如下：

(4)缓缓打开冷凝液液面调节旋钮，调节滴距；

(5)将滴头放入热水中煮5分钟，取出，立即安装到滴丸机中；

(7)滴丸经制冷循环系统，到达出丸口，收集缓释滴丸；

(8)用滤纸和医用纱布吸干缓释滴丸表面的冷凝液，即得葛根素缓释滴丸；

所述步骤(2)中的仪器为烟台开发区博森制药机械有限公司制造的DWJDW-III型实施例大丸机；所述疏水性基质为硬脂酸，所述亲水性基质为聚乙二醇类聚合物；所述步骤(2)中加入冷却剂，所述冷却剂为二甲基硅油；所述葛根素粉与基质的质量比为1∶6，所述疏水性基质硬脂酸与亲水性基质PEG6000的比例为1∶5；所述上述步骤中，冷凝温度为8℃；所述步骤(6)中，滴速选择在30～40滴/min；所述步骤(6)中药液温度范围为80℃；所述步骤(4)中滴距为11cm，所制葛根素缓释滴丸12h时累积释药达90％。