CN1915260A - 含三七总皂苷的滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的中药口服滴丸制剂及其制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种含三七总皂苷的滴丸制剂及其制备方法。
发明背景
三七总皂苷(Panax Notoginsenosides)为五加科人参属植物三七(Panax Notoginseng(Burk.)F.H.Chen)的剪口按一定工艺提取的总皂苷。三七是云南特有的一种名贵药材，收载于2000年版中国药典一部第10页。本发明产品所用的三七总皂苷由昆明制药集团股份有限公司原创生产，质量标准已收载于中华人民共和国国家标准WS3-B-3590-2001(Z)，本发明三七总皂苷制备工艺与国家标准WS3-B-3590-2001(Z)的一致，质量符合该标准。三七总皂苷含有多种皂苷成分，其成分清楚。本发明产品所用的三七总皂苷以人参皂苷Rg1、Rb1、Rd和三七皂苷R1含量较多，达80％以上，其中人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1三个成份含量≥65％。人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1的化学结构式为：
三七总皂苷为淡黄色无定形粉末，味苦微甘，易溶于甲醇、乙醇、水，难溶于丙酮、乙醚和苯，易吸潮。具有活血祛瘀、通脉活络，抑制血小板聚集和增加脑血流量等作用。口服用于治疗脑路瘀阻，中风偏瘫，心脉瘀阻，胸痹心痛；脑血管病后遗症，冠心病心绞痛有很好的疗效。三七总皂苷是昆明制药集团股份有限公司八十年代研制、由卫生行政部门批准生产的治疗心脑血管疾病的药物，毒性低，副作用极小，现已成为常用药物。“三七总皂苷注射液”、“注射用三七总皂苷”及“三七总皂苷软胶囊”等是昆明制药集团股份有限公司研制、生产的以三七总皂苷为主要有效成分的产品。“三七总皂苷注射液”已经我国新药审批获准生产十余年，并于1990年荣获省优质产品奖，1991年荣获国家中医药管理局优质产品，并申请了国家中药保护品种。三七总皂苷注射液长期临床应用证明，对脑梗塞和脑溢血后遗症表现的瘫痪有较好疗效，优于传统治疗方法，对心、肝、肾、脾和胃功能无损害，也无明显毒副作用。
滴丸剂指固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂，主要供口服应用。滴丸制剂采用固体分散技术制成，具有起效快、疗效高等优点，适用于急症的治疗，近年来在中药剂型中的应用也越来越引人注目。心脑血管疾病是一种突发性疾病，具有发作突然，若不能及时得到有效控制，极有可能会致使病人死亡或是残疾，因此速效和方便的服用是至关重要的。但三七总皂苷具有高分子化合物性质，在溶解过程中表面容易形成凝胶层，溶解速度较慢，其普通口服制剂如胶囊剂、片剂等服用后遇胃肠液，药物表面容易形成凝胶层，再溶解比较困难，缺乏速效性；另外，由于消化道吸收较慢，胃肠道的酸碱性环境对药物有较大的降解作用，其中活性单体也极易为胃肠道酶和肠道细菌代谢，因而还存在生物利用度低等缺点。三七总皂苷制成滴丸后，在不改变用药途径，保持原药药效和质量的基础上，由于药物呈分子、胶体或晶体状态分散于滴丸基质中，不仅增大了总表面积，因其基质为水溶性的，服用后能很快分散或溶解在胃肠液中，有利于吸收，发挥速效作用。滴丸剂有速效作用外，由于聚乙二醇-6000有一定包裹作用，可减少与空气的接触，不易水解、氧化，从而增加了药品的稳定性；此外，主药在基质中分散均匀，剂量准确；滴丸还具有生产成本低、生产周期短、生产自动化程度高、质量易控制等优点，而且携带、使用也非常方便。总之，三七总皂苷滴丸既能发挥速效作用，也利于长期服用，是治疗心脑血管疾病适宜的剂型，因此将三七总皂苷制成滴丸具有重要的临床价值。
滴丸的生产原理是利用固体分散法，将一些难溶性液体药物或挥发油与水溶性固体基质加热熔融，形成溶液、混悬液或乳浊液后，趁热滴在另一互不相溶的溶剂中，再迅速冷却，表面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而获得滴丸。由于滴丸是由药物与基质混熔经冷却而成，因此，基质与冷凝剂的选择，成为制备滴丸的关键因素。目前常用的基质种类有：(1)水溶性基质：聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、硬脂酸钠、甘油、明胶、尿素、泊洛沙姆、聚乙二醇加表面活性剂、聚醚；(2)非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、虫蜡、氢化植物油、十八醇(硬脂醇)、十六醇(鲸蜡醇)、半合成脂肪酸酯；(3)混合基质(水溶性与水不溶性基质混合)：目的在于增大药物熔化时的溶解量，调节溶出时限或溶散时限，有利于滴丸成型，国内常用PEG-6000加适量硬脂酸。目前常用的冷凝液种类有：(1)油性：二甲基硅油、甲基硅油、液体石蜡、植物油；(2)水性：水溶液，不同浓度的醇溶液，稀酸溶液等。
三七总皂苷溶于水，将三七总皂苷制成滴丸适合选用水溶性基质。聚乙二醇是目前基质中应用较广的一类水溶性基质，无生理作用而易溶于体液，能释放水溶性药物，是制备三七总皂苷滴丸比较理想的基质。一般水溶性基质最常用的冷凝剂是液体石蜡和甲基硅油，甲基硅油因其表面张力低，有利于滴制成形，又因粘度较大，可改善滴丸的圆整度。因此，可以选择甲基硅油作冷凝剂制备三七总皂苷滴丸。目前，现有技术三七总皂苷制剂的各标准主要以人参皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1、Rd中的一个或几个作为指标进行含量测定，亦有其制剂皂苷类成分的指纹图谱研究，三七总皂苷中人参皂苷Rg1、Rb1和三七皂苷R1的含量之和应不低于60％。另外，现有技术是将三七总皂苷与适量水溶性基质如聚乙二醇等参合起来制成滴丸。但经我们研究发现，三七总皂苷在目前常用的水溶性基质如聚乙二醇-6000中溶解度较低，聚乙二醇等基质对三七总皂苷包容量小，由于主药量大，服用量偏大，制成的滴丸一次服用粒数过多，失去了滴丸三小、五方便的特点，患者服用依从性差。而且将三七总皂苷直接溶解或混悬分散在聚乙二醇等基质中较为粘稠，不仅存在滴制时微粒较多，滴头内药液分配不均衡、滴孔滴速不一致，造成丸重差异超标，滴丸成型不圆或丸内空气不能完全排出，产生小孔，难以顺畅滴制(滴制困难)，生产效益低等问题，还有，三七总皂苷混悬分散在聚乙二醇等基质中，极易造成沉淀，常因此造成含量均匀性差、剂量不准确等质量问题，工业化生产中存在工艺不稳定，导致不能大批投料长时间生产，操作缺乏方便性等问题。
因此，需要研制质量最优、适合工业化生产的口服三七总皂苷滴丸。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备方法最简单，效果更好，实用性更佳的口服三七总皂苷滴丸及制备方法。
三七总皂苷在聚乙二醇等基质(如PEG-6000)中溶解度较低，将三七总皂苷直接溶解或混悬分散在PEG-6000中较为粘稠，不仅滴制困难，而且服用量过大，患者服用依从性差。本发明结合中药三七总皂苷的物理化学性质、滴丸的生产方法等多方面的因素，选择既能溶解三七总皂苷和水溶性滴丸基质如聚乙二醇-6000，又能加工成滴丸的水作溶媒和分散介质，将三七总皂苷用水溶解后加到熔化的聚乙二醇(6000)中，由于三七总皂苷水溶液能很好的溶解在滴丸基质如聚乙二醇-6000中，搅拌混合成均匀的流动性很好的含三七总皂苷的基质水溶液，由于水的稀释作用，使粘稠度大大降低，因此，滴制顺畅，丸重差异较小，滴丸成型很好，外形圆整光华，不会产生小孔，而且工业化生产工艺稳定，操作方便，生产效益高，生产产品外观最好，合格率高，成本低。另外，由于水能很好的溶解三七总皂苷，又能使三七总皂苷水溶液很好的溶解在滴丸基质如聚乙二醇-6000中，大大增加聚乙二醇等基质对三七总皂苷的包容量，减少了服用量，提高了患者服用依从性差。而且由于干燥逐渐除去水分，提高了三七总皂苷与滴丸基质的结合力，产品硬度大，具有较好的均匀度和生物药剂学性质。总之，在常规滴丸处方的基础上通过加入适量水作溶媒和分散介质，研制成了口服三七总皂苷滴丸，取得了预料不到的效果，成功解决了现有技术难题。
本发明经过了大量的发明创造研究。三七总皂苷具有高分子化合物性质，制备中加入溶剂后表面容易形成凝胶层，溶解过程中易结团结块，结团后表面形成粘稠的凝胶层，再分散和溶解比较困难，溶解速度较慢。因此，既容易溶解三七总皂苷又能很好的分散在水溶性基质如聚乙二醇-6000中并便于加工成滴丸的可供选择的溶剂并不多，其次象吐温-80，丙二醇、异丙醇等受使用量的限制。经研究，三七总皂苷易溶于水和乙醇，而且水溶性基质如聚乙二醇-6000在水或乙醇中与其它溶剂相比较溶解度也最佳，因此选用水和适宜浓度的乙醇作溶剂进行了大量的研究。经深入研究发现，用水做溶剂制备，其溶解度和溶解速度较佳，方便而且成本最低。溶解过程中适当加热有利于提高溶解速度，溶解中最佳温度为70℃，温度过高会出现溶液色泽变深，造成成品批与批之间出现色泽不稳定的现象，溶解过程中应不停地搅拌，否则溶解速度很慢，经粉碎处理的原料与未经处理的溶解速度有显著差异，粉碎并加吐温-80处理的原料，不能提高溶解速度。因此，使用经粉碎处理的原料，采用水做溶剂和分散介质最佳。同时研究还表明，用不同浓度的乙醇作溶剂和分散介质时，乙醇浓度和用量对滴丸成形、外观、硬度，产品合格率等有影响，甚至不能滴制。乙醇浓度和用量使用不足，会出现溶液混合时产生沉淀析出(原因是PEG-6000室温下在乙醇中的溶解度只有0.4～0.5g/ml)，或加工过程中不凝固，或硬度不够，容易碎或生产中碎粒多，产品合格率低、外观差等情况，经过优选也不能解决现有技术难题。由于用水作溶剂和分散介质产品外观最好、硬度大，合格率高，成本低，具有较好的均匀度和生物药剂学性质。因此本发明最后选择水作溶剂和分散介质。在此基础上，通过对滴丸基质种类及其用量、冷凝液及制备滴丸的工艺进行优选，所筛选出了能满足大生产，辅料选择简单，价廉且易得，滴丸成形、外观、硬度，产品合格率等最好，具有较好的均匀度和生物药剂学性质的处方和工艺。
本发明为方便临床应用和方便患者服用，特别是老年患者的服用，以及便于生产等，将规格设计为5-10mg/丸，优选5mg/丸。用法用量为口服，一次10-20粒(100mg)，一日三次(300mg)，温开水吞服。本发明由此现已完成。
由此本发明第一方面涉及三七总皂苷口服滴丸，按重量计，其包括下列成份或由下列成份组成：
三七总皂苷 10-25份
聚乙二醇-6000 50-80份
水 8-20份
本发明再一方面涉及三七总皂苷口服滴丸的制备方法，其包括：a)将三七剪口粉碎成15-25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5-4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8-12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1-0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5-4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70-85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)，b)称取粉碎过60目筛左右的已知方法制备的三七总皂苷或按a)中制备的三七总皂苷粉4.0-6.5g，在搅拌下逐渐加入到4.0-5.0g去离子水中溶解，将上述药物溶液于65-75℃恒温。取15-25g聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65-75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65-75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65-80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5-11℃，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥制得三七总皂苷口服滴丸。
根据本发明，本发明的三七总皂苷口服滴丸优选包括：按重量计，
三七总皂苷 14-20份
聚乙二醇-6000 60-75份
水 10-20份
根据本发明，本发明的三七总皂苷口服滴丸更优选包括：按重量计，
三七总皂苷 17份
聚乙二醇-6000 69份
水 14份
本发明配方中的三七总皂苷为主要活性成分，聚乙二醇-6000为滴丸基质，水为溶媒和分散介质。本发明配方中的各成分的相互作用研究表明，配方中的各成分之间无相互作用。本发明在制药工业上能够工业化大生产，对本发明工业化生产的进行考察，结果较好，本发明工艺是稳定的。将本发明工业化生产的，按《药品注册管理办法》对中药稳定性的要求进行规范的稳定性试验，结果用本发明方法制得的稳定性好，预期可以保存三年以上。
采用血瘀模型、血小板聚集试验、血栓形成试验、心肌缺血性损伤模型、脑缺氧试验及常压缺氧试验观察本发明生产的三七总皂苷滴丸的活血化瘀、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、抗心肌缺血、抗缺氧作用。通过上述试验，用本发明生产的三七总皂苷滴丸与现有三七总皂苷片进行药效学试验比较研究，结果，三七总皂苷滴丸、三七总皂苷片均可使盐酸肾上腺素所致血瘀模型大鼠升高的全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞聚集指数、纤维蛋白原显著降低。均可使ADP诱导的血小板聚集PAG(1)、PAG(3)、PAG(5)、MPAG降低。均可使血栓湿重显著减轻。均可使盐酸异丙肾上腺素所致心肌缺血性损伤大鼠升高的CK、LDH及梗塞心肌百分率显著降低。均可使小鼠断头后张口喘息时间明显延长。均可使小鼠缺氧存活时间明显延长。此结果表明三七总皂苷滴丸、三七总皂苷片具有活血化瘀、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、抗心肌缺血、抗缺氧作用。
用本发明生产的三七总皂苷滴丸，按中华人民共和国卫生部药政局编“中药新药研究指南”中的毒理学研究要求进行动物急性毒性试验。小鼠20只先一次灌胃给予上述浓度的药液0.4ml/10g，药后正常饲养观察，一周内小鼠未出现死亡，饮食活动正常，结果未能测出其半数致死量(LD50)。为此进一步作小鼠最大耐受量(MTD)的测试，其方法如下：选择合格小鼠60只，随机分三组(高、中、低三个剂量组)，每组20只，雌雄各半。分别灌胃给予上述药液0.4、0.2、0.1ml/10g，每隔八小时一次，连续三次。小鼠日用量分别为1.2、0.6、0.3ml/10g(分别给予三七总皂苷48、24、12g/kg.日)。给药后连续正常饲养观察7天，记录动物中毒及死亡情况。结果，鼠灌胃后正常饲养观察7天。给药后4h内动物处于安静状态，不思饮食，大便浅灰黄色，软颗粒状，有粘性，数小时后动物逐步恢复正常。60只实验小鼠全部健康存活，无一例死亡。三七总皂苷滴丸小鼠口服给药的半数致死量(LD50)未能测出，最大耐受量(MTD)大于120ml/kg(相当于三七总皂苷48g/kg)。三七总皂苷滴丸每丸含药5mg，临床推荐成人(体重按70kg计)日服量为5mg×20×3＝300mg(相当于4.29mg/kg.日)。若按体表面积换算，成人(体重按70kg计)日服量300mg相当于小鼠(平均体重为20g)用量0.7734mg，小鼠日灌胃给药总量(48g/kg)已达临床推荐用药剂量的1241倍(960/0.7734)。据此，可认为临床推荐的用药量是安全的。结果提示本发明生产产品口服安全性大。
具体实施方式
下面的实施例是对发明的进一步说明，但其不意味对对发明的任何限制。
实施例1：三七总皂苷口服滴丸及其制备
成份 重量(克)
三七总皂苷 100
聚乙二醇-6000 405.9
水 82.3
制备方法：将三七剪口粉碎成15～25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1～0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5～4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70～85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)。称取100克粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉，在搅拌下逐渐加入到82.3克去离子水中溶解，将上述药物溶液于65～75℃恒温。取405.9克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65～75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65～80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七总皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七总皂苷/丸。
实施例2：三七总皂苷口服滴丸及其制备
成份 重量(克)
三七总皂苷 100
聚乙二醇-6000 400
水 80
制备方法：将三七剪口粉碎成15～25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1～0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5～4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70～85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)。称取100克粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉，在搅拌下逐渐加入到80克去离子水中溶解，将上述药物溶液于65～75℃恒温。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65～75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65～80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5～11，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七总皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七总皂苷/丸。
实施例3：三七总皂苷口服滴丸及其制备
成份 重量(克)
三七总皂苷 100
聚乙二醇-6000 400
水 90
制备方法：将三七剪口粉碎成15～25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1～0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5～4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70～85干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)。称取100克粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉，在搅拌下逐渐加入到90克去离子水中溶解，将上述药物溶液于65～75℃恒温。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65～75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65～80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七总皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七总皂苷/丸。
实施例4：三七总皂苷口服滴丸及其制备
成份 重量(克)
三七总皂苷 100
聚乙二醇-6000 400
水 90
制备方法：将三七剪口粉碎成15～25目左右的颗粒，用60-80％醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1～0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5～4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70～85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)。称取100克粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉，在搅拌下逐渐加入到90克去离子水中溶解，将上述药物溶液于65～75℃恒温。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65～75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65～80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七总皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七总皂苷/丸。
实施例5：三七总皂苷口服滴丸及其制备
成份 重量(克)
三七总皂苷 100
聚乙二醇-6000 400
水 100
制备方法：将三七剪口粉碎成15～25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1～0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5～4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70～85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)。称取100克粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉，在搅拌下逐渐加入到100克去离子水中溶解，将上述药物溶液于65～75℃恒温。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65～75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65～80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5～11，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七总皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七总皂苷/丸。
实施例6：三七总皂苷口服滴丸及其制备
成份 重量(克)
三七总皂苷 100
聚乙二醇-6000 400
水 75
制备方法：将三七剪口粉碎成15～25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1～0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5～4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70～85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)。称取100克粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉，在搅拌下逐渐加入到75克去离子水中溶解，将上述药物溶液于65～75℃恒温。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65～75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65～80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七总皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七总皂苷/丸。
实施例7：三七总皂苷口服滴丸及其制备
成份 重量(克)
三七总皂苷 100
聚乙二醇-6000 400
水 110
制备方法：将三七剪口粉碎成15～25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5～4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8～12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1～0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5～4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70～85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)。称取100克粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉，在搅拌下逐渐加入到110克去离子水中溶解，将上述药物溶液于65～75℃恒温。取400克聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65～75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65～75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65～80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5～11℃，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥即得三七总皂苷口服滴丸20000丸，5mg三七总皂苷/丸。
实施例8：实施例1三七总皂苷口服滴丸的质量及稳定性研究：
8.1近几年来，采用高压液相色谱法对本发明实施例1制备的三七总皂苷的质量进行监测，其质控指标如下：干燥失重＜5％；炽灼残渣＜0.5％；含量为：含三七皂苷R1(C47H80O18)大于5.0％、人参皂苷Rg1(C42H72O14)大于20％、人参皂苷Rb1(C54H92O23)大于30％。说明本发明生产的三七总皂苷质量更加稳定可靠，为其相关制剂的研究开发提供有力保障(结果见表1)。
表1：近几年来按实施例1制备的三七总皂苷多批供试品的含量测定结果
| 三七总皂苷供试品编号 | 制备方法 | R1含量(％) | Rg1含量(％) | Rb1含量(％) | 总含量(％) |
| 12345678 | 实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1 | 7.68.210.5910.4010.689.49.08.4 | 33.032.135.7335.9136.053933.033 | 32.033.033.5733.9133.65323130 | 72.673.379.8980.2280.38817371 |
8.2外观：对本发明实施例1制备的三七总皂苷滴丸多批供试品观察结果见表2。对以上多批供试品的统计结果表明本发明生产的三七总皂苷滴丸成型性很好。
表2：三七总皂苷滴丸外观观察结果
| 供试品编号 | 制备方法 | 性状 |
| 123456789 | 实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1 | 本品为淡黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为淡黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为淡黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为淡黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。本品为淡黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。 |
8.3丸重差异：依药典对滴丸规定，按(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录I K)丸重差异检查法进行，取本发明实施例1制备的三七总皂苷滴丸20丸，依法测定。对三批供试品检测结果见表3。结果表明本发明生产的三七总皂苷滴丸丸重差异很小。
表3：本发明实施例1制备的三七总皂苷滴丸装量检测结果(单位：g)
| 滴丸 | 按实施例1制备的供试品1 | 按实施例1制备的供试品2 | 按实施例1制备的供试品3 |
| 1#2#3#4#5#6#7#8#9#10#11#12#13#14#15#16#17#18#19#20#平均丸重差异(％) | 0.03150.03240.03160.02990.03010.03210.02980.02910.03060.03050.03020.02990.03210.03090.03050.03040.03070.02870.03080.03070.0306±5.8％ | 0.03140.03110.03200.02960.03010.03170.03180.03010.03150.03150.02940.03230.03090.03080.03260.02880.03010.03260.03240.03090.0311±4.8％ | 0.03180.03090.03220.02950.03100.03260.02980.03090.03060.03050.02950.03160.03020.02910.03020.02910.03120.03100.03270.02980.0307±6.5％ |
8.4溶散时限：取按本发明实施例1重复制备的三七总皂苷滴丸，照(《中华人民共和国药典》2000年版一部附录XII A)测定结果见表4。结果表明本发明生产的三七总皂苷滴丸能很快溶散，药物释放快。
表4：溶散时限检查结果
| 三七总皂苷滴丸 | 制备方法 | 溶散时限检查 |
| 12345678 | 实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1实施例1 | 3分42秒3分35秒3分49秒3分27秒3分43秒3分30秒4分45秒3分49秒 |
8.5含量：取按本发明实施例1重复制备的三七总皂苷滴丸，采用HPLC色谱法测定其含量，结果见表5。结果表明本发明生产的三七总皂苷滴丸质量稳定、可控性好。
表5：供试品HPLC色谱法检测结果
| 三七总皂苷滴丸 | 三七皂苷R1 | 人参皂苷Rg1 | 人参皂苷Rb1 | 对照品(n＝6) | |||
| tR | tR/tS | tR | tR/tS | tR | tR/tS | ||
| 123456 | 9.4489.4409.4389.4929.4939.500 | 0.9920.9911.0000.9980.9981.000 | 10.34610.33910.33610.40810.39910.398 | 0.9920.9910.9910.9990.9981.000 | 18.70218.69618.69418.76418.77518.775 | 0.9840.9840.9840.9880.9890.989 | TR1：9.502RSD：0.32TRg1：10.412RSD：0.33TRb1：18.937RSD：0.45 |
tR—供试品的保留时间；
tR/tS—供试品与对照品的保留时间比值；
8.6含量重复性
取按本发明实施例1制备的三七总皂苷滴丸，由同一分析人员精密称取六份，采用HPLC色谱法测定其含量，求各份供试品含量及相对标准偏差。结果见表6。
表6：重复性试验结果
| 三七皂苷R1保留时间 | R1含量(％) | 人参皂苷Rg1保留时间 | Rg1含量(％) | 人参皂苷Rb1保留时间 | Rb1含量(％) | |
| 123456平均RSD(％) | 6.7046.7326.4196.3956.3786.4906.520/ | 8.58.48.48.48.58.58.4％0.7％ | 7.7637.8007.4707.4637.4307.5347.577/ | 35.535.035.035.235.635.335.3％0.6％ | 15.89915.89915.58615.56715.57815.63415.694/ | 37.936.537.437.537.938.437.6％1.7％ |
由上表数据可知：平行操作测定的6份供试品溶液含量三七皂苷R1含量相对标准偏差为0.7％，人参皂苷Rg1含量相对标准偏差为0.6％，人参皂苷Rb1含量相对标准偏差为1.7％。结果表明本发明生产的三七总皂苷滴丸含量重复性较好。
另外，取按本发明实施例1制备的三七总皂苷滴丸，分别在两个不同实验人员作同一供试品的分析，平行测定，其标示量分析结果见表7。结果也表明本发明生产的三七总皂苷滴丸含量重复性较好。
表7：中间精密度试验结果
| 三七总皂苷滴丸 | 实验室 | 操作者 | 测试结果(％) | ||
| 三七皂苷R1 | 人参皂苷Rg1 | 人参皂苷Rb1 | |||
| 实施例1相对标准偏差(％) | KPC药物研究所 | AB | 8.238.160.60 | 37.0337.170.08 | 31.9231.830.20 |
8.8产品稳定性
取按本发明实施例1重复制备的三七总皂苷滴丸，按药典对滴丸的要求，置于40℃±2℃，75％±5％RH条件下，于1个月、2个月、3个月和6个月定期取出检测，试验结果与未考察时0月结果比较，结果见表8～10。
表8：本发明实施例1制备的供试品1的40℃，75％RH加速试验结果
| 放置时间 | 性状 | 溶散时限 | 微生物限度 | 含量(％) | ||
| 三七皂苷R1 | 人参皂苷Rg1 | 人参皂苷Rb1 | ||||
| 0月1月2月3月6月 | 淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。 | 合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格 | 8.448.338.067.827.82 | 35.2835.0134.9234.2334.23 | 32.6232.1531.9831.8331.83 |
表9：本发明实施例1制备的供试品2的40℃，75％RH加速试验结果
| 放置时间 | 性状 | 溶散时限 | 微生物限度 | 含量(％) | ||
| 三七皂苷R1 | 人参皂苷Rg1 | 人参皂苷Rb1 | ||||
| 0月1月2月3月6月 | 淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。 | 合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格 | 8.448.338.067.827.82 | 35.2835.0134.9234.2334.23 | 32.6232.1531.9831.8331.83 |
表10：本发明实施例1制备的供试品3的40℃，75％RH加速试验结果
| 放置时间 | 性状 | 溶散时限 | 微生物限度 | 含量(％) | ||
| 三七皂苷R1 | 人参皂苷Rg1 | 人参皂苷Rb1 | ||||
| 0月1月2月3月6月 | 淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。淡黄色至黄色球形或类球形滴丸；味苦，微甘。 | 合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格 | 8.448.338.067.827.82 | 35.2835.0134.9234.2334.23 | 32.6232.1531.9831.8331.83 |
结果表明本发明生产的三七总皂苷滴丸稳定性性较好。本发明生产的三七总皂苷滴丸在40℃±2℃，75％RH条件下放置至6个月时，外观、溶散时限、含量、微生物限度检查均符合要求。
本发明与已有技术相比，具备下述特点：(一)在常规滴丸处方的基础上加入了适量水作溶媒和分散介质，由于水的稀释作用，使粘稠度大大降低，因此，滴制顺畅，丸重差异较小，滴丸成型很好，外形圆整光华，不会产生小孔，具有外观精美的特点；而且工业化生产工艺稳定，操作方便，生产效益高，生产产品外观好，合格率高，成本低；(二)服用量减小，患者服用依从性好；(三)具有产品硬度大，稳定性好；(四)具有溶散、溶出快、生物利用度高的特点；(五)具有较好的均匀度和生物药剂学性质。
Claims (6)
1、一种三七总皂苷口服滴丸，按重量计，其包括下面成分或由下面成分组成：
三七总皂苷 10-25份
聚乙二醇-6000 50-80份
水 8-20份。
2、权利要求1所述的三七总皂苷口服滴丸，按重量份计，其包括：
三七总皂苷 14-20份
聚乙二醇-6000 60-75份
水 10-20份。
3、权利要求1所述的三七总皂苷口服滴丸，按重量份计，其包括：
三七总皂苷 17份
聚乙二醇-6000 69份
水 14份。
4、权利要求1-3之一所述的三七总皂苷口服滴丸，其中单位剂量(每丸)含5-10mg三七总皂苷。
5、权利要求4的三七总皂苷口服滴丸，其中单位剂量(每丸)含5mg三七总皂苷。
6、一种三七总皂苷口服滴丸的制备方法，其包括：a)将三七剪口粉碎成15-25目左右的颗粒，用60-80％乙醇溶液冷浸提取3-4次，每次24小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液用3.5-4.5倍量的水溶解，水溶液上D101大孔树脂柱，水洗涤，乙醇洗脱，收集洗脱液浓缩至无醇味。浓缩液用正丁醇萃取8-12次，合并正丁醇萃取液并浓缩至糖浆状，用适量的甲醇溶解，甲醇液上氧化铝柱，用适量甲醇洗脱，收集洗脱液，加入洗脱液0.1-0.2％的活性炭回流脱色，过滤除炭，滤液浓缩至适量，用3.5-4.5倍量的丙酮结晶，过滤，结晶于70-85℃干燥2小时，粉碎，即得淡黄色三七总皂苷(含人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1和三七皂苷R1总量不少于60％)，b)称取粉碎过60目筛左右的三七总皂苷粉4.0-6.5g，在搅拌下逐渐加入到4.0-5.0g去离子水中溶解，将上述药物溶液于65-75℃恒温。取15-25g聚乙二醇(6000)于100℃左右水浴中熔化，熔化后65-75℃恒温。将聚乙二醇-6000恒温液在搅拌下逐渐加入到65-75℃恒温的药物溶液中，充分搅拌使其混合均匀，送至滴丸机的贮药罐内。于65-80℃恒温、搅拌混合均匀后即可滴制。二甲硅油为冷凝液，冷却液液温为3.5-11℃，滴速控制在60～80滴/分钟。滴制完毕，取出，吸去表面硅油，在室温条件下自然干燥定型后，在50±2℃干燥制得三七总皂苷口服滴丸。
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|---|---|---|---|---|
| CN106377556A (zh) * | 2015-07-22 | 2017-02-08 | 王水生 | 一种人参总皂苷滴丸及其制备方法 |
| CN106806397B (zh) * | 2017-04-12 | 2018-05-11 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种三七皂苷滴丸及其制备方法 |
| CN115054581A (zh) * | 2022-08-04 | 2022-09-16 | 北京绿源求证科技发展有限责任公司 | 一种治疗脑血管疾病的药物及其制备工艺 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20070221 |