CN1164264C - 三七总皂苷分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种三七总皂苷分散片及其制备方法。涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物。其原料的重量组成为：三七总皂苷50～120，乳糖50～250，甘露醇50～150，交联聚乙烯吡咯烷酮15～50，95%乙醇适量，硬脂酸镁1～8。制备方法是将将原辅料分别过100目筛，按处方量称取三七总皂苷、乳糖、甘露醇和交联PVP，混合均匀；用90%的乙醇作润湿剂制软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥。用18～24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用压片，即得成品。产品质量稳定、服用方便、起效快。

Description

三七总皂苷分散片及其制备方法

                      所属技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为主要原料制成的药物组合物。

                        背景技术

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，心脑血管疾病已成为严重危害人民身体健康的首要疾病，发病率呈逐年升高的趋势。目前，可供选择的药物大多为西药品种，中药品种较少，且中药制剂多为传统剂型或普通剂型。为了更好地开发我国的传统中药资源，提高中药制剂的内在质量和市场竞争力，对疗效肯定、安全性好的中药品种进行剂型改革，确保临床疗效，将具有重大的现实意义。

三七别名田七、人参三七，为五加科人参属植物Panax notoginseng(Burk)F.H.Chen的根茎，主产于云南、广西。三七为常用中药之一，其生物活性和药理作用的主要成分为皂苷类。药理实验结果表明，三七总皂苷能增加动脉血流量，扩张血管、降低动脉血压及心肌耗氧量，提高机体功能及对缺氧的耐受力，并有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。

自80年代以来，已先后开发出三七总皂苷片剂、胶囊、颗粒剂及注射液，经多年临床验证，三七总皂苷用于中风偏瘫、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞等的治疗，疗效显著，安全性好，深受广大患者和医生的欢迎。随着对三七研究的不断深入，人们对三七药物动力学进行了探索。对三七总皂苷中的主要成分人参皂甙R_g1进行了大鼠体内药代动力学研究，结果表明，在同等剂量下，静脉注射R_g1吸收快，血药浓度较高，而口服人参皂甙R_g1吸收较慢，且血药浓度明显低于静脉注射。由此提示，三七总皂苷普通口服制剂如片剂、胶囊剂，存在着生物利用度低、起效慢等问题。

众所周知，对于需长期用药的心脑血管病人而言，除急救时采取静脉注射外，维持治疗应以口服制剂较为方便。因此，研制吸收快、生物利用度高的三七总皂苷口服制剂成为近年来三七研究的重要内容，如三七总皂苷软胶囊、滴丸剂等。三七总皂苷软胶囊内容物为液体或半固体，口服很快分散或溶解在胃肠液中，有利于吸收。影响软胶囊吸收的的限速过程为胶囊壳的崩解速度，软胶囊崩解时限一般为4-7分钟。但是，值得注意的是由于软胶囊壳组成的特殊性，目前，我国制备的软胶囊普遍存在老化严重现象，贮存1.5年后，软胶囊壳崩解时限一般超过40分钟，甚至不崩解，给制剂的贮存和销售带来极大的不便。滴丸剂是以PEG材料为载体，在熔融状态下与三七总皂苷形成分散体，再滴加到液体石腊中冷凝收缩制成滴丸。药物与PEG制备的固体分散体长时间贮存，会出现析出药物结晶、溶出度降低等老化现象，进而影响药物的吸收。由于现有三七总皂苷的口服剂型存在以上明显不足，迫切地需要开发新的效果更好的口服制剂。

                     发明内容

本发明的目的是提供一种三七总皂苷分散片。它吸收好，服用方便，且长期贮存质量稳定，使上面所述的各种问题迎刃而解。本发明也提供了所述三七总皂苷分散片的制备方法。本发明还提供了所述三七总皂苷分散片在制药中的应用。

技术方案——

本发明三七总皂苷分散片的原料的重量组成为：三七总皂苷50～120，乳糖50～250，甘露醇50～150，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)15～50，95％乙醇适量，硬脂酸镁1～8。

本发明的制备方法包括下述顺序的步骤：

(1)将原辅料分别过100目筛，按处方量称取三七总皂苷、乳糖、甘露醇和交联PVP，混合均匀；

(2)用90％的乙醇作润湿剂制软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥。

(3)用18～24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用压片，即得本发明的三七总皂苷分散片，每片含三七总皂苷50mg或100mg。

本发明的三七总皂苷分散片用于作为制备治疗或预防中风偏瘫、瘀血阻络证、动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞见瘀血阻络证的药中的应用。

有益效果——

(1)本发明的三七总皂苷分散片是在三七总皂苷普通口服制剂(片剂和胶囊剂)基础上的剂型改进，由主药与特定的速崩剂及优良的赋形剂混合制粒压片而成，长期贮存质量稳定。

(2)现有的普通片剂仍采用容量法测定总皂苷含量，干扰大，专属性较差，且对单一皂苷成分无法控制。本发明采用高效液相色谱法对三七总皂苷分散片的产品质量进行测定，分别对人参皂甙R₁、R_g1、R_b1单一含量和皂苷总含量进行了限度规定，专属性强、灵敏度高、精密度好。三七总皂苷分散片质量标准比普通片有了明显的提高。

(3)吸收好，崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程。三七总皂苷分散片由药物与特定的速崩剂及优良的赋形剂组成，与普通片剂、胶囊剂相比，口服后在水中能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒，有利于药物溶出吸收。由于其在3分钟内就迅速崩解分散均匀，而普通片剂、胶囊剂则在30分钟内崩解，因此具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。

(4)服用方便，三七总皂苷分散片可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服，服用更为方便。

                      具体实施方式

通过下面给出的本发明的具体实施例及应用实施例可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明的限定。

实施例1

按制备1000片投料计算，原料的重量组成为，三七总皂苷50g，乳糖150g，甘露醇100g，交联聚乙烯吡咯烷酮35g，95％乙醇适量，硬脂酸镁3g，共制成1000片，片剂规格：每片含三七总皂苷50mg，理论片重约338mg。将原辅料分别过100目筛，按处方量称取三七总皂苷、乳糖、甘露醇和交联PVP，混合均匀；用90％的乙醇作润湿剂制软材，24目筛制粒，湿颗粒于60℃条件下干燥1.5小时，用24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用10.5mm冲头压片，即得本发明的三七总皂苷分散片，本品为白色至类白色片，每片含三七总皂苷50mg，理论片重约338mg。

鉴别：取本品，研细，取细粉少许置试管中，加醋酐1ml使溶解，沿试管壁滴加硫酸1-2滴，显紫红色，摇匀放置后显紫色。照“含量测定”项下方法试验，供试晶色谱图中应呈现与人参皂苷R_b1，人参皂苷R_g1及三七皂苷R₁对照品保留时间相一致的色谱峰。

检查：分散均匀性取分散片2片，置100ml水中振摇，在20℃+1℃水中，应在3分钟内完全崩解并能通过2号筛(中国药典2000版二部附录I A)其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录I K)

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以流动相A：乙腈，流动相B：水，按下表进行梯度洗脱法试验，流速每分钟为1.0ml，检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Rg1计算应不低于6000，人参皂苷R_g1峰和三七皂苷R₁峰的分离度应大于2.0，见表1。

对照品溶液的制备：分别精密称取在60℃减压干燥2小时的人参皂苷R_b1、人参皂苷R_g1、三七皂苷R₁对照品适量，加90％甲醇制成每1ml含人参皂苷R_b1 1.5mg、人参皂苷R_g1 1.5mg、三七皂苷R₁0.4mg的混合溶液，即得。

表1.

时间(分钟)	A(％)	B(％)
			0	20	80
20	40	60
			21	20	80
26	20	80

供试品溶液的制备：取本品10片，精密称定，研细，混匀，精密称取适量(约相当于三七总皂苷50mg)，置10ml量瓶中，加90％甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

测定法：分别精密吸取对照晶溶液与供试晶溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

本品按标示量计算，含人参皂苷R_b1(C₅₄H₉₂O₂₃)不得少于27％、人参皂苷R_g1(C₄₂H₇₂O₁₄)不得少于20％、三七皂苷R₁(C₄₇H₂₀O₁₈)不得少于4.5％，且人参皂苷R_b1，、人参皂苷R_g1、三七皂苷R₁的总量不得少于60％。

功能与主治：活血祛瘀，通脉活络的功能。用于中风偏瘫、瘀血阻络证；动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞、脑栓塞、视网膜中央静脉阻塞见瘀血阻络证者。

用法与用量：口服，每次50～100mg，一日3次。

      规格：50mg。

      贮藏：密封，置阴凉干燥处。

实施例2

除本发明三七总皂苷分散片的原料的重量组成为：三七总皂苷50，乳糖50，甘露醇50，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)15，95％乙醇适量，硬脂酸镁1g外，其它过程同实施例1。

实施例3

除本发明三七总皂苷分散片的原料的重量组成为：三七总皂苷100，乳糖250，甘露醇150，交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)50，95％乙醇适量，硬脂酸镁8g外，其它过程同实施例1。

实施例4

——对本发明产品的初步稳定性进行考察。

试验样品：本发明的三七总皂苷分散片，共三批。

试验条件：1.加速试验(40℃，RH75％)：1、2、3、6个月；

          2.室温留样(25℃，RH 40％～50％)：1、2、3、6个月。

考察项目及方法：

1.性状：目测法；

2.分散均匀性：取本品2片，照分散均匀性检查法(中国药典2000年版二部附录I A)，以100ml水为溶剂，水温20℃±1℃，依法操作，记录片剂完全崩解并能通过2号筛的时间。

3.含量、对照品溶液的制备、供试晶溶液的制备、对照品溶液的制备与实施例1相同。

4.微生物：照微生物限度检查法(中国药典2000年版一部附录XIII C)测定。

考察结果：三批样品经加速试验6个月和室温留样6个月，其性状、分散均匀性、含量及微生物等项目均未发生明显变化，符合质量标准规定。根据加速试验6个月的稳定性，本品有效期可达2年以上。

应用实施例1

——急性毒性试验

给小鼠静脉注射三七总皂苷，其LD₅₀为447mg/kg。给小鼠皮下注射三七总皂苷，其LD₅₀为1246mg/kg。给犬静脉注射5％1ml/分钟，致死量为587±108ml/kg，其死亡原因是由于血压下降过快，使呼吸中枢供血不足，致呼吸、心跳停止而死亡。

应用实施例2

——长期毒性试验

三七粉1g/kg、三七皂苷0.4g/kg，分别给兔灌胃，每天一次，7天为一个疗程，每疗程间歇一天，连续四疗程，除三七粉组血糖有一定降低外，对红细胞、白细胞及分类、血红蛋白、凝血时间、血清胆固醇、血清总脂及β-6脂蛋白均无明显影响。三七花水煎剂给小鼠灌服20g/kg(相当于临床用药量的333～666倍)连续18天未见动物死亡。给药期间动物体重明显增长。

给家兔口服三七冠心宁700-800mg/kg/日，连续2周，实验动物活动及食量正常；血象、谷丙转氨酶、NPN均无明显变化，心电图也未发现异常。三七绒根家兔每日喂饲700-800mg/kg，连续2月，生态正常，血象、肝肾功能及重要脏器组织检查以及心电图均无异常。

实验室临床试验方案设计及效果

病例选择：①诊断标准——中医诊断标准：应为半身不遂、口舌歪斜、神志昏蒙、舌强言蹇或不语、偏身麻木等。急性起病，未发前常有先兆症状，好发年龄多在40岁以上。中医辩证：中经络表现为肝阳暴亢、风火上扰证，风痰瘀血、痹阻脉络证，痰热腑实、风痰上扰证，气虚血瘀证，阴虚风动证；中脏腑表现为肝火上扰清窍证，痰湿蒙塞心神证，痰热内闭心窍证，元气败脱、心神散乱证。西医诊断标准：短暂性脑缺血发作、脑血栓形成，脑栓塞是、腔隙性梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血等。②纳入标准：符合病名诊断和症候诊断标准；18-65岁。③排除标准：短暂性脑缺血发作；经检查证实由脑肿瘤，脑外伤，脑寄生虫病，代谢障碍，风湿性心脏病、冠心病及其它心脏病合并房颤，引起脑栓塞者；70岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；合并有肝、肾、造血系统和内分泌系统等严重原发性疾病，精神病患者；凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

给药方案：口服，每次50～100mg，一日3次。

试验方法：采取随机、平行对照、双盲的方法，进行多中心临床试验。

疗效判断：制定相应的安全睦和疗效性观测指标，按中风病的计分方法，分别对神志、语言、运动功能的恢复程度进行评定。根据分数计算结果将综合疗效分为四级，即临床痊愈、显效、进步和无效。

不良反应观察：对临床试验过程中出现的不良反应(包括症状、体征、实验室检查)进行认真观察和记录，分析原因，作出判断，统计不良反应发生率。扩张血管、降低动脉血压及心肌耗氧量，提高机体功能及对缺氧的耐受力，并有抑制血小板聚集、降低血粘度等作用。

应用实施例3

对急性缺血性脑血管疾病及脑出血后遣症瘫痪者共141例，总有效率达80.85％，以低分子右旋糖酐治疗缺血性脑血管疾病作对照组疗效之有效率为63.33％，两组比较P＜0.05，有显著差异。说明三七总皂苷分散片治疗脑血管疾病有确切疗效，见表2、表3。

表2.三七总皂苷分散片治疗脑血管病种类及部位

表3.治疗组与对照组疗效比较

病程半年以内急性期病例总有效率达83.33％，半年以上后遗症总有效率为60％，说明三七总皂苷制剂对急性缺血性脑血管疾病疗效更佳；用药后两周内生效率达90.35％；无效和病例中多为病程长，有心肺并发症，伴高颅压脑疝，或多发性脑梗塞患者。本品经临床应用后表明副作用少，是较安全的药物，用药后仅个别病例出现头昏、心率快或白血球下降，停药后即恢复。

应用实施例4

临床治疗脑出血恢复期疾病总有效率为88.9％，与对照组(能量合剂组ATP、辅酶A、细胞色素C、kcl)治疗比较，两组间无显著性差异，但如按显效率(包括基本治愈)分析，治疗组为63.9％，而对照组仅为45.7％，二组间有显著差异(P＜0.01)，见表4、表5。

表4.二组病例CT扫描所见出血部位及出血量

出血部位	治疗组		对照组
					例数	出血量.ml	例数	出血量.ml
	基底节	23	18～50(39)	24					16～51(38)
丘脑					7	15～42(34)	6	16～44(36)
	脑叶	3	26～48(36)	4					20～50(33)
小脑					2	5.4～9(7.2)	0	0
	脑干	1	3.6	1					4.2
总计					36	5～50(34)	35	5～51(35)

*(  )内为平均出血量

表5.二组病例疗效比较

疗效	治疗组(36例)	对照组(35例)
			例数    (％)	例数    (％)
	基本治愈	9       25			6       17.1
显效			14      38.9	10      28.6
	有效	9       25			14      40
无效			4       11.0	5       14.3
	恶化	0

两组病例中有部分患者在第一疗程进行重复CT扫描，其中治疗组13例、对照组14例，治疗组原高密度影象均消失，病灶区域呈等密度和低密度区域，其中2例仍有轻度占位效应(侧脑轻度受压)。对照组组有2例仍残留缩小的次高密度血肿区，周围伴有水肿。有4例有轻度占位效应。表明三七总皂苷分散片具有促进脑血肿的吸收及水肿消退作用。

应用实施例5

三七总皂苷分散片治疗缺血性脑血管疾病临床观察。用三七总皂苷分散片与右旋糖酐进行双盲对照治疗缺血性脑血管病共90例，总有效率为82％，优于对照组72.5％，见表6、表7。

表6.二组病种分布情况

病种	治疗组	对照组
			脑血栓	38	30
脑栓塞	1	1
			椎基底动脉TIA	2	3
颈动脉TIA	5	1
			腔隙性梗塞	4	5
总计	50	40

治疗结果表明，治疗组有降低纤维蛋白原作用，而对照组则不能，另外，三七总皂苷制剂还有降血酯作用。治疗组用药前后对周围血象、尿常规、肝、肾功能进行观察，均无明显副作用。

表7.二组疗效比较

组  别	总例数	治愈		显效		好转		无效		总有效率％
											例	％	例	％	例	％	例	％
		治疗组	50	20	40.0	12	24.0	9	18.0										9	18.0	82.2
对照组	40									12	30.0	14	35.0	3	7.5	11	27.5	72.5

应用实施例6

三七总皂苷制剂治疗脑梗塞临床疗效观察脑梗塞病人78例，治疗组有效率为73.1％，无效率为26.6％，与对照组低分子右旋糖酐或低右加丹参的有效度54％比较，P＜0.05，治疗组仍明显优于对照组，见表8、表9。

表8  两组病例头颅CT检查结果

组  别	内囊、丘脑或底节梗塞	多发性梗塞	腔隙性梗塞
				治疗组	42例	23例	13例
对照组	30例	15例	5例

表9.二组疗效比较

组别	有  效				无效
									痊愈	显著	进步	总计	无变化	恶化	死亡	总计
	治疗组	0	4	53	57	21	0	0									21
对照组									0	1	26	27	22	1	0	23

临床观察表明，两组并发疾病时对治疗效果均有明显影响；三七总皂苷制剂对肝、肾功能无明显影响，约半数病人用药后血胆固醇，β-脂蛋白和全血粘度降低，对出血时间和血凝时间无明显影响。有两例病人治疗中出现药物疹，于停药后消失，余未见副作用。

应用实施例7

由云南省眼科三七协作组治疗视网膜血管阻塞37例，其中静脉阻塞36例，总有效率为69.44％，动脉全阻塞1例，治疗无效。用药后，多数病例的视力增进，眼底病变改善，血糖有所降低，血小板有所增加，经用药前后配对t检验，视力、眼底检查，差异有高度显著性，眼底萤光血管造影、血糖、血小板计数差异有显著性，治疗中，未见明显的毒副反应。见表10、表11、表12。

表10.36例视网膜静脉阻塞疗效统计

显效(％)	有效(％)	无效(％)	总有效率
				12例(33.33)	13例(36.11)	11例(30.5)	69.44％

表11.病情分型与疗效

病情分型	例数	疗  效
					显效	有效	无效
		轻	1	1
中	5				2	2	1
		重	30	9				11	10
合计	36				12	13	11

表12.静脉阻塞部位与疗效

阻塞部位	例数	疗  效
					显效	有效	无效
		总干	20	4				8	8
分枝	16				8	5	3
		合计	36	12				13	11

应用实施例8

由云南眼病防治研究所等医院用治疗视网膜血管阻塞33例、31例视网静脉阻塞有效28例，有效率83.87％。见表13。

表13.静脉阻塞部位与疗效

阻塞部位	例数	显效	有效	无效	有效率％
						中央静脉	18	10	5	3	83.33
分支静脉	13	7	4	2	84.61
						合计	31	17	9	5	83.87

应用实施例9

三七总皂苷分散片治疗面肌抽搐症疗效观察，有效率达71.4％，说明该药治疗面肌抽搐是有效的。一般于治疗的第2-3周开始生效。治疗中未发现有任何副作用。

Claims (3)

1.一种三七总皂苷分散片，其原料的重量组成为：三七总皂苷50～120，乳糖50～250，甘露醇50～150，交联聚乙烯吡咯烷酮15～50，95％乙醇适量，硬脂酸镁1～8。

2.根据权利要求1的三七总皂苷分散片，其原料的重量组成为三七总皂苷50，乳糖50，甘露醇50，交联聚乙烯吡咯烷酮15，95％乙醇适量，硬脂酸镁1。

3.一种权利要求1所述的三七总皂苷分散片的制备方法，其特征在于采用以下顺序的步骤：

(1)将原辅料分别过100目筛，按处方量称取三七总皂苷、乳糖、甘露醇和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀；

(2)用90％的乙醇作润湿剂制软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥；

(3)用18～24目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用压片，即得本发明的三七总皂苷分散片。