CN101269021A

CN101269021A - 葛根素缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101269021A
Application number: CNA2008101117816A
Authority: CN
Inventors: 曲韵智
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明公开了一种治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动脉或静脉阻塞、突发性耳聋等疾病的药物及其制备方法。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种葛根素缓释滴丸制剂。本发明所涉及的葛根素缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，并加入了稳定剂维生素C，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，并具有释药充分，释药时间可控，患者服药次数少，奏效时间长，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

Description

葛根素缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明是涉及一种用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动脉或静脉阻塞、突发性耳聋等疾病的药物及其制备方法，属药物制剂领域。

背景技术

葛根素是从豆科植物野葛根的干根中提取并分离出的一种单体，属异黄酮类化合物，其中文名为葛根素，英文名为Puerarin，异名：葛根黄素，化学名称为4’，7’一二羟基，8-β-D葡萄糖异黄酮。

葛根素具有β受体阻滞作用，能改善心、脑血液循环，降低心肌耗氧量，抗血小板聚集，保护血管内皮细胞和清除自由基的作用，对缺血性心、脑血管疾病和视网膜动静脉阻塞性疾病有良好的治疗效果。

从现有的大量报导可知，葛根素在治疗冠心病：如心绞痛，心肌梗塞，心律失常(室早、室性心动过速)；脑血管疾病：如脑梗塞，短暂性脑缺血发作，脑供血不足，高血压脑病，脑动脉硬化症；眼底病：如视网膜动、静脉阻塞，视神经萎缩；高血压病：如高脂血症(胆固醇升高)，糖尿病；内耳病：如突发性耳聋等都取得了很好的疗效。

利用现有技术得到的葛根素制剂有常规的口服制剂和注射液等。

由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

注射液虽有吸收快和见效快的优点，但其容易产生过敏反应或不良反应。据报道，葛根素的注射液在使用中经常伴有一定的毒性和副作用，严重时引起急性血管内溶血、急性肾功能衰竭、发热等不良反应，从而使得实际使用中具有一定风险。由于中药注射液成分往往比较复杂，制剂纯度不易保证，因此关于以上副作用尚有待探讨。同时，注射液还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

专利号为ZL200310122493.8的中国专利，公开了一种葛根素滴丸及其制备方法，按其方法制备而成的葛根素滴丸，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使葛根素本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

发明内容

本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种葛根素缓释滴丸制剂。本发明所涉及的葛根素缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，并加入了稳定剂维生素C，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，并具有释药充分，释药时间可控，患者服药次数少，奏效时间长，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的葛根素缓释滴丸：

[制备方法]

1.原料：葛根素

英文名：Puerarin，

异名：葛根黄素，

化学名称：4’，7’一二羟基，8-β-D葡萄糖异黄酮；

2.基质：亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成：

2.1亲水性骨架材料：聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

2.2疏水性骨架材料：硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

3.稳定剂：维生素C

4.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的葛根素缓释滴丸由15-40％葛根素和，60-85％的基质及1-3％维生素C组成，基质包括40-75％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。

5.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素及维生素C，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～75℃。

上述制备方法中，所述冷凝液是大于150^#的二甲基硅油。

上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～10℃。

[有益效果]

而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

采用专利号为ZL200310122493.8的中国专利-一种葛根素滴丸及其制备方法，按其方法制备而成的葛根素滴丸，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的葛根素缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使葛根素本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

本发明所述及的葛根素缓释滴丸与上述制剂相比，具有如下有益效果：

1.利用本发明所提供的制备方法制备而成的葛根素缓释滴丸，所制得的产品圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了真正的工业实用性。

2.本发明所涉及的葛根素缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与葛根素一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用，另外基质中有疏水性骨架材料存在，使药物具有释药时间可控，患者服药次数减少，达到长效功能。

3.本发明所涉及的葛根素缓释滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。

4.本发明所涉及的葛根素缓释滴丸，把含有药物活性成分与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

5.本发明所涉及的葛根素缓释滴丸，加入稳定剂维生素C后，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，

具体实施方式

现以几组具体实施例，就本发明所述葛根素缓释滴丸的制备方法作进一步说明：

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 25％，硬脂酸23％，单硬脂酸甘油酯7％，稳定剂维生素C 2％，原料葛根素13％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为35～55％，6小时累积释放百分率为59～78％，10小时累积释放百分率为75～95％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 25％，PEG6000 15％，PEG1500 10％，硬脂酸20％，巴西棕桐酸7％，稳定剂维生素C3％，原料葛根素20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为60℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为48％～68％，6小时累积释放百分率为73～86％，10小时累积释放百分率为88～100％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 35％，PEG1500 15％，单硬脂酸甘油酯20％，巴西棕桐酸10％，十八烷醇4％，稳定剂维生素C1％，原料葛根素15％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为35％～55％，6小时累积释放百分率为60～80％，10小时累积释放百分率为70～90％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 30％，PEG1500 10％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯10％，十八烷醇8％，稳定剂维生素C 2％，原料葛根素30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为6℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为41％～60％，6h累积释放百分率为64～82％，10h累积释放百分率为80～95％，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第五组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，聚乙烯吡咯烷酮10％，硬脂酸10％，十八烷醇9％，稳定剂维生素C1％，原料葛根素40％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为4℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～68％，6h累积释放百分率为71～92％，10h累积释放百分率为83～100％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 50％，聚乙烯吡咯烷酮15％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯9％，稳定剂维生素C 1％，原料葛根素15％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素，充分搅拌，再加入稳定剂维生素C搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为10℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为45％～63％，6h累积释放百分率为70～87％，10h累积释放百分率为80～95％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

Claims

1.一种用于治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动脉或静脉阻塞、突发性耳聋等疾病的药物葛根素缓释滴丸及其制备方法，由葛根素与亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质按一定组分构成相混合，加入一定量的稳定剂，再经过特定的工艺制备而成，其特征在于：

1.1组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的葛根素缓释滴丸由15-40％葛根素和，60-85％的基质及1-3％维生素C组成，基质包括40-75％亲水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料；

1.2所述亲水性骨架材料由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.3所述舒水性骨架材料由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.4所述稳定剂为1-3％维生素C组成。

2.根据权利要求1所述葛根素滴丸制备方法，其特征在于，制备方法如下：

先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的葛根素及稳定剂，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～75℃。

4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于150^#的二甲基硅油。

5.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～10℃。