CN101269032A

CN101269032A - 美托洛尔缓释滴丸及其制备方法

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Publication number: CN101269032A
Application number: CNA2008101118255A
Authority: CN
Inventors: 曲韵智
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明是涉及治疗高血压，心绞痛，心肌梗塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进等疾病的一种能够快速奏效、缓释释药的美托洛尔缓释滴丸及其制备方法。本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种美托洛尔缓释滴丸制剂。本发明所涉及的美托洛尔缓释滴丸，是在现有其滴丸技术基础上，加入了可缓释释药的疏水骨架和增溶作用的吐温－80，有效的克服了现有技术的缺陷，具有药物分散均匀、释药充分，释药时间长，患者服药次数减少、生物利用度高的优点。

Description

美托洛尔缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明是涉及治疗高血压，心绞痛，心肌梗塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进等疾病的一种能够快速奏效、缓释释药的美托洛尔缓释滴丸及其制备方法。

背景技术

美托洛尔——商品名：倍他乐克；英文名：Metoprolol；

化学名：2-(±)-1-(异丙基氨基)-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇

美托洛尔属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β₁受体，对心脏选择性大于血管，对支气管β₂受体的阻断作用远远小于心得安，无内源拟交感活性。因此很适合于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。(1)高血压：尤其适于轻、中度高血压。本品对高血压病人能显著降低血压，亦可降低高血压病人血浆肾素活性，但并不引起体位性低血压和电解质紊乱。(2)心绞痛：主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛及某些自发型心绞痛。β受体阻滞与硝酸酯类，钙离子拮抗剂被并列为公认的三类有效抗心绞痛药物。对心绞痛病人可减少发作次数并提高运动耐量，长期服用可以减少心肌梗塞的发生率，用作心肌梗塞后治疗时可减少再梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。(3)心律失常：窦性及室上性心动过速，尤其是肾上腺素能神经过度兴奋或儿茶酚胺所致的心律失常。对室性心律失常疗效欠佳。本品亦能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺机能亢进引起的心律失常。(4)心肌梗塞后二级预防，目前认为，只要无β受体阻滞剂禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可长期服用β受体阻滞剂，具有预防再梗塞和猝死的作用。(5)肥厚型心肌病，以其减弱肥厚心肌的收缩力成为最先用于该病的药物，其减轻症状的效果比较肯定。(6)扩张型心肌病，使心肌本已下调的β₁受体密度上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。(7)心力衰竭：作为正性舒张肌力药物之一，美托洛尔能显著改善心衰患者的心功能、心脏重构、心率变异性，提高左室射血分数及运动耐量，提示β受体阻滞剂能够改善心衰患者的预后，防止心血管事件的发生，提高生活质量，延长生存期，减少住院次数，节约医疗开支。

目前，国内外心血管病临床医生广泛应用的美托洛尔，属于亲脂化合物。口服很容易被肠道吸收，吸收率＞90％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实美托洛尔口服后生物利用度仅为50％。吸收后迅速进入细胞外组织，并能通过血脑屏障及胎盘。蛋白结合率低，约10％。口服1.5小时血药浓度达峰值，最大作用时间为1～2小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的减少则与血药浓度呈直线关系。t_1/2为3-5小时，肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(3-10％)为原形。

利用现有技术得到的美托洛尔制剂有片剂、胶囊、注射液等。由于制备技术等原因，使片剂或胶囊服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。现有技术生产的美托洛尔滴丸制剂，虽然克服了上述剂型所产生的缺陷，具有奏效迅速、吸收快、及生物利用度高等优点，但存在药物分散不均匀，释药不稳定，药物作用时间短等缺陷。

而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

发明内容

本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种美托洛尔缓释滴丸制剂。本发明所涉及的美托洛尔缓释滴丸，是在现有其滴丸技术基础上，加入了可缓释释药的疏水骨架和增溶作用的吐温-80，有效的克服了现有技术的缺陷，具有药物分散均匀、释药充分，释药时间长，生物利用度高的优点。

可采取下述方法得到本发明所涉及的美托洛尔缓释滴丸。

[主要成份]：美托洛尔(包括其盐类)；

中文名：美托洛尔；英文名：Metoprolol；商品名：倍他乐克；

化学名：2-(±)-1-(异丙基氨基)-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇(L-(+)-酒石酸盐)。

以下均称为：美托洛尔(包括其盐类)

1.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的美托洛尔缓释滴丸由10-35％美托洛尔和50-80％的基质和0.5-3％增溶剂组成，基质包括40-70％亲水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。

2.上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。

3.上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素它们的混合物组成。

4.上述组分中，所述的增溶剂为吐温-80。

5.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入增溶剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。

6.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

7.上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油。

8.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～1℃。

[有益效果]

美托洛尔属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β₁受体，对心脏选择性大于血管，对支气管β₂受体的阻断作用远远小于心得安，无内源拟交感活性，因此很适合于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。

(1)高血压：尤其适于轻、中度高血压。本品对高血压病人能显著降低血压，亦可降低高血压病人血浆肾素活性，但并不引起体位性低血压和电解质紊乱。

(2)心绞痛：可减少心绞痛病人发作次数并提高运动耐量。主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛及某些自发型心绞痛。长期服用可以减少心肌梗塞的发生率，用作心肌梗塞后治疗时可减少再梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。

(3)心律失常：窦性及室上性心动过速，尤其是肾上腺素能神经过度兴奋或儿茶酚胺所致的心律失常。对室性心律失常疗效欠佳。本品亦能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺机能亢进引起的心律失常。

(4)心肌梗塞后二级预防，目前认为，只要无β受体阻滞剂禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可长期服用β受体阻滞剂，具有预防再梗塞和猝死的作用。

(5)肥厚型心肌病，以其减弱肥厚心肌的收缩力成为最先用于该病的药物，其减轻症状的效果比较肯定。

(6)扩张型心肌病，使心肌本已下调的β₁受体密度上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。

(7)心力衰竭：作为正性舒张肌力药物之一，美托洛尔能显著改善心衰患者的心功能、心脏重构、心率变异性，提高左室射血分数及运动耐量，提示β受体阻滞剂能够改善心衰患者的预后，防止心血管事件的发生，提高生活质量，延长生存期，减少住院次数，节约医疗开支。

美托洛尔属于亲脂化合物，口服很容易被肠道吸收，吸收率＞90％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实美托洛尔口服后生物利用度仅为50％。t_1/2为3-5小时。

目前利用现有技术得到的美托洛尔制剂有片剂、胶囊、注射液等。由于制备技术等原因，使片剂或胶囊服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。现有技术生产的美托洛尔滴丸制剂，虽然克服了上述剂型所产生的缺陷，具有奏效迅速、吸收快、及生物利用度高等优点，但存在药物分散不均匀，释药不稳定，药物作用时间短等缺陷。

本发明所涉及的美托洛尔缓释滴丸，是在现有其滴丸技术基础上，加入了可缓释释药的疏水性骨架材料和增溶作用的吐温-80，有效的克服了现有技术的缺陷，具有药物分散均匀、释药充分，释药时间长，生物利用度高等优点。

与片剂、胶囊的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确、分散均匀，释药迅速、具有长效作用，以减少患者的用药次数，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

3.制备本制剂-缓释滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。

4.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解，加入吐温-80后，使药物不易氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

具体实施方式

实施例1：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 20％，PEG10000 10％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯7％，吐温-80 3％，原料美托洛尔10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入吐温-80搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为-4℃；成形后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为30％-51％，6小时累积释放百分率为52％-74％，10小时累积释放百分率为75％～100％，圆整度较好。

实施例2：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 20％，PEG6000 20％，PEG10000 4.5％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，吐温-80 0.5％，原料美托洛尔25％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入吐温-80搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-1℃；成形后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为25％-47％，6小时累积释放百分率为55％-67％，10小时累积释放百分率为85％-93％，圆整度较好。

实施例3：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 50％，PEG6000 10％，PEG10000 10％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯5％，吐温-80 2％，原料美托洛尔18％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入吐温-80搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成形后取出，

所得产品，2小时累积释放百分率为63％-71％，6小时累积释放百分率为76％-87％，10小时累积释放百分率为77％～100％，圆整度较好。

实施例4：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)20％，PEG6000 20％，PEG1000030％，单硬脂酸甘油酯2％，羟丙甲基纤维素3％，吐温-80 5％，原料美托洛尔20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入吐温-80搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为57％-69％，6h累积释放百分率为64％-87％，10h累积释放百分率为85％-95％，圆整度较好。

实施例5：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG4000 10％，PEG600020％，硬脂酸15％，单硬脂酸甘油酯2％，羟丙甲基纤维素10％，吐温-80 3％，原料美托洛尔30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入吐温-80搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％-65％，6h累积释放百分率为63％-78％，10h累积释放百分率为76％-94％，圆整度较好。

实施例6：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)20％，PEG4000 20％，PEG600020％，PEG10000 10％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯7％，吐温-80 2％，原料美托洛尔10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入吐温-80搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为55％-70％，6h累积释放百分率为70％-88％，10h累积释放百分率为87％-95％，圆整度较好。

Claims

1.一种能够治疗高血压，心绞痛，心肌梗塞后的维持治疗，心律失常，甲状腺机能亢进等疾病的一种能够缓释释药的美托洛尔缓释滴丸及其制备方法。其特征在于：本发明所涉及的美托洛尔缓释滴丸由美托洛尔、基质和增溶剂组成；其组成按照重量百分比计算，本发明所涉及的美托洛尔缓释滴丸由10-35％美托洛尔和50-80％的基质和0.5-3％增溶剂组成，基质包括40-70％亲水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。

2.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯它们的混合物组成。

3.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素它们的混合物组成。

4.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释滴丸，其特征在于，所述的增溶剂由吐温-80构成。

5.根据权利要求1所述的美托洛尔缓释滴丸，其特征在于制备方法如下：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的美托洛尔，充分搅拌，再加入增溶剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。

6.根据权利要求5所述美托洛尔缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

7.根据权利要求5所述美托洛尔缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于或等于100#的二甲基硅油。

8.根据权利要求5所述美托洛尔缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～1℃。