CN102144982B - 一种米诺膦酸片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种米诺膦酸片及其制备方法，该片剂由米诺膦酸固体分散体10～20重量份、稀释剂30～80重量份、崩解剂3～10重量份和润滑剂0.5～2重量份组成，其中米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和聚乙烯醇制得。本发明米诺膦酸片一方面可以降低药物刺激性、提高患者服药顺应性、提高吸收速率，使药物更好的为广大患者服务；另一方面，处方和工艺的生产容错性较大，使得米诺膦酸片安全有效，质量可控。

Description

一种米诺膦酸片及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种米诺膦酸片及其制备方法。

背景技术

随着现代社会快速进入老龄化社会，骨质疏松等骨骼与钙代谢疾病成为困扰各国中老年人身体健康的慢性疾病之一，该病引发的骨折、卧床不起等使得生活质量下降、死亡风险提高。美国骨质疏松症患者人数有2500万人，日本国内现有骨质疏松症患者约1200万人。而我国有骨质疏松症患者约7000万人，为患病数最多的国家。这类疾病的显著特征是患者的骨吸收，因病理或者生理因素超过骨的形成而造成单位体积内骨量减少，骨强度减弱，血钙含量升高等。骨质疏松症也是绝经后妇女以及恶性肿瘤患者的一种常见多发病。其预防和治疗药物已成为目前新药开发的热点，自临床上广泛应用帕米膦酸、阿仑膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸盐、因卡膦酸盐等含氮双膦酸治疗骨质疏松等骨与钙代谢疾病以来，含氮双膦酸类化合物因其独特的作用机制倍受关注，国外医药企业相继开发了一些双膦酸类药物。

米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物，由日本山之内制药公司研制，2002年在日本开发上市，并将市场开发授权予日本小野制药公司。2009年1月日本厚生省批准米诺膦酸水合物用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，商品名Recalbon，剂型为片剂，规格1mg。其抑制骨吸收活性分别是阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍。临床试验还显示，米诺膦酸在预防脊柱骨折发生率方面有显著优势。

米诺膦酸化学名称为：1-羟基-2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]亚乙基)双膦酸一水合物

分子结构式：

米诺膦酸可被破骨细胞特异性的内吞，然后抑制其活性，并诱导其凋亡；在体内还可被代谢为ATP的细胞毒性类似物而抑制破骨细胞活性；还可通过抑制甲羟戊酸途径[如形成法尼基二磷酸(FPP)过程]中的关键酶而诱导破骨细胞凋亡，并抑制小分子GTP结合蛋白(如Ras和aho)的异戊二烯化。最终达到有效地降低骨转移，使骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加，达到治疗骨质疏松，缓解临床症状，预防骨折的目的。

但是，双膦酸盐类药物因其结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被2个膦酸基团所取代，故这类化合物可释放出较多的H⁺，服用时，易刺激口腔、消化道上皮与粘膜，让患者感到吞咽困难，食道、胃灼热等诸多不适。

日本小野制药公司生产的米诺膦酸片

说明书【用法及注意事项】下提到：

“本品每日1片，应用白水(或温水)送服。因为其他饮料(包括矿泉水)、食品和一些药物可能会干扰吸收。要减少潜在的对食道的刺激性，重要的是要尽快将药送达胃中，并注意以下事项：(1)有可能刺激口腔和咽喉部位，不得溶于口中或咀嚼本品；(2)本品应在清晨用足量(约180毫升)白水(或温水)，并在服后30分钟内和当天第一天进食之前避免躺卧；(3)不应在就寝或者清晨起床前服用。”

由此可见，虽然米诺膦酸作为最新一代的双膦酸盐类药物，据文献报道，在肠胃副作用方面已有一定程度的减少。但是对口腔黏膜，消化道特别是食道还是存在较大的刺激，会造成服用者的不适。同时，米诺膦酸片的主要用药人群还包括有肿瘤病人，该类病人通常在经历数次放化疗之后，并会伴有生理上的恶心、呕吐，胃肠道系统功能减弱等不良状态，以及心理上的对药物抵触感，出现服药顺应性差等情况。

因此，降低米诺膦酸片的食道、消化道刺激性等不良反应，提高药物的吸收速率(避免患者的生理性呕吐、腹泻等导致药物未能及时被吸收)，使其更好的被患者接受和产生积极治疗效果，有着至关重要的意义。

通常口服片剂想降低药物对口腔和消化道的刺激性，一般会制备成肠溶片，使之在肠道内释放和吸收。将药物和辅料先制备成微丸或者颗粒，或者先制备为普通片后，再进行灌装肠溶胶囊或者肠溶衣包衣。主要缺点为生产工艺繁琐，对设备和操作人员的技术水平要求高，生产成本较高，包衣过程中不可避免的产生的有机溶剂蒸汽存在一定的安全隐患，排出后，也是一种污染废气。且肠溶包衣的包封程度，也是一个不易控制的因素。故在现有技术条件下，肠溶包衣并不是完美的解决方案。

此外，通常米诺膦酸制剂的规格为1mg每片或者更小，米诺膦酸原料性状为白色晶体，质轻、堆密度小、吸附性大，易吸附在制药机械的金属内壁上，所以与辅料不易混合均匀，普通的片剂生产工艺(混合-过筛-制粒-干燥-整粒-总混-压片)，易导致片剂的含量均匀度难以保证。在实际生产中，一旦生产过程控制不严格，就会产出报废的批次，造成很大的资源浪费。

再者，一般以聚乙二醇为载体的固体分散体具有一定的黏性，且固体分散体凝点较低(50-55℃)。若需将其制备成片剂，在压片步骤中，部分聚乙二醇会由于压片机械运动产生的热量而软化，黏度增加而粘附在冲头、冲模上，如果连续高速压片产生热量无法及时排散，冲头、冲模的粘附物逐渐增多，最终会导致片重差异逐渐增大，甚至于压片机不能正常生产和压片。在现有的技术条件下，若要实现规模化的生产，通常只能制备成滴丸剂、软胶囊或者散剂等。

因此，我们需要一种能够克服上述缺陷的米诺膦酸片和制备方法，一方面，可以降低药物刺激性、提高患者服药顺应性、提高吸收速率，使药物更好的为广大患者服务；另一方面，该处方和工艺的生产容错性较大，使用普通的机器设备，就能保证产品的质量。使得米诺膦酸片达到安全有效，质量可控的要求，制备工艺简便且高效，产品得率高。

发明内容

本发明的主要目的在于克服上述不足之处提供一种治疗和预防骨质疏松症的药物米诺膦酸片。本发明还提供该治疗和预防骨质疏松症的药物米诺膦酸片的制备方法，该工艺简便高效，容错性高、易于生产。

本发明的目的是通过以下方式实现的：

一种米诺膦酸片，其特征是该片剂主要由以下组分组成：米诺膦酸固体分散体10～20重量份、稀释剂30～80重量份、崩解剂3～10重量份和润滑剂0.5～2重量份；其中，米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂组成，重量比为1∶10～20∶0.3～2。优选重量比为1∶12～17∶0.5～1。本发明所用的附加剂优选聚乙烯醇。

所述的稀释剂为甘露醇、微晶纤维素和乳糖中的一种或几种以任意比混合，优选稀释剂为乳糖、微晶纤维素。所述的崩解剂为交联聚维酮、羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或几种以任意比混合。所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种以任意比混合。本发明优选以下组分组成：米诺膦酸固体分散体10～20重量份、微晶纤维素20～40重量份、乳糖20～40重量份、崩解剂3～5重量份、润滑剂0.5～2重量份，其中，米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和聚乙烯醇组成，重量比为1∶12～17∶0.5～1。本发明最优选组分：米诺膦酸固体分散体10～20重量份、微晶纤维素20重量份、乳糖40重量份、崩解剂3～5重量份、润滑剂0.5～2重量份，其中，米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和聚乙烯醇组成，重量比为1∶15∶0.7。

上述米诺膦酸片的制备方法具体包括如下步骤：

a、米诺膦酸固体分散体的制备：按重量比为1∶10～20∶0.3～2取米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂，将聚乙二醇加热至75～85℃保温至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-10℃，放置18～24小时使成固态脆状易碎物，粉碎，过60～80目筛，得米诺膦酸固体分散体；优选冷却至0～-4℃，再在该条件下放置。

b、称取稀释剂30～80重量份、崩解剂3～10重量份和润滑剂0.5～2重量份，与10～20重量份米诺膦酸固体分散体混合均匀；

c、混合均匀的粉末直接压片，即得米诺膦酸片。

上述方法中，米诺膦酸固体分散体中米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂的重量比优选为1∶12～17∶0.5～1。

上述聚乙二醇优选分子量6000的聚乙二醇6000，应用于本发明产品中，可降低刺激性、增加溶出速率。本发明所述的百分含量均为重量百分含量，并且所用材料均市售可得。

本发明技术方案中将米诺膦酸制成固体分散体，一方面以固体分散体系代替了单一的小剂量米诺膦酸与稀释剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂混合，使得易于混合均匀，避免了压片时单一的小剂量米诺膦酸被器壁吸附而导致的产品含量不稳定，同时使得高效、简便的直接压片得以实现。使用米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体，另一个优点在于该分散体在熔融状态下，米诺膦酸以分子形态状态均匀分散在聚乙二醇中，冷却后形成均匀稳定的间质性固态溶液，从而以米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体代替了米诺膦酸晶体直接与口腔或者消化道发生作用，有效的保护服药者的消化道和胃免受刺激。

并且，当米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体在熔融状态下后迅速冷却，由于低温时介质粘度很大、固化时间短，药物形成核晶非常困难，故溶质米诺膦酸最终形成无定形态，使得药物的溶出速率比普通片大大提高，在胃肠道中吸收快速完全，能够快速起效，保证了药物的疗效。

此外，为解决融化黏粘的技术难题，通过实验筛选，本发明在米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体系中加入一定数量的聚乙烯醇，改善了固体分散体的性质，使得高效、规模化直接压片得以实现。聚乙烯醇别名PVA，是由乙炔与醋酸反应生成的醋酸乙烯，再通过甲醇的聚合反应而得，已被中国药典2010年版收录。现有技术条件下，聚乙烯醇用做药物制剂的助悬剂、乳化剂和乳化稳定剂，也能用于滴眼液的增稠剂，同时也能作为软膏剂的凝胶基质和涂膜剂的成膜剂。本方案使用该附加剂，获得了现有技术没有发现的效果：(1)改善了固体分散体系的物理性质，提高了塑性，整体黏性显著降低；(2)聚乙烯醇热稳定好，提高固体分散体的熔点，使得在压片过程中不再出现固体分散体熔融现象。(3)聚乙烯醇使得米诺膦酸固体分散体具有成膜效果，能够进一步降低米诺膦酸对口腔、消化道的刺激。

下面就本发明的思路和固体分散体系中附加剂种类和用量的摸索过程，简要进行描述。

首先进行了附加剂种类的筛选试验，经过初筛选择了6种高分子聚合物，羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、聚维酮k15、聚维酮k30、乙基纤维素、聚乙烯醇，按照实施例3的固体分散体制备步骤，将其分别与米诺膦酸和聚乙二醇制备成固体分散体，考察运动黏度、凝点，以及固体分散体粉碎过筛后(60目筛)的堆密度、休止角等与直接压片工艺相关的关键参数。实验结果简述见表1。

表1固体分散体中附加剂种类筛选结果(单位：重量份)

通过上述实验，优选出聚乙烯醇为最佳的附加剂。加入聚乙烯醇制成的固体分散体黏度下降，凝点显著增高，堆密度适宜，休止角小于30°，粉末流动性好。为了得到聚乙烯醇最适合的用量以及本案最佳的组合成份，试制多个方案，按照实施例3的步骤，对聚乙二醇、聚乙烯醇的用量进行进一步筛选，试验结果简述见表2。

表2附加剂用量筛选结果(单位：重量份)

综上所述，聚乙二醇和聚乙烯醇只有在用量适中的情况下，才能获得最佳的效果(方案5)。根据上述实验的结果，加入其它辅料制备成片剂，以溶出度、片重差异、含量均匀度等为质量指标，采用正交、均匀设计试验，对其它辅料用量进行进一步筛选，得出本发明使用的米诺膦酸固体分散体中米诺膦酸、聚乙二醇和聚乙烯醇的优选重量比为1∶12～17∶0.5～1。最优选的重量比为1∶15∶0.7。

与现有技术比较本发明的有益效果：本发明将米诺膦酸与聚乙烯醇、聚乙二醇制成固体分散体后，与稀释剂、矫味剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，采用直接压片的工艺制成米诺膦酸片。与现有技术相比较，工艺简便、容错性强、生产效率高；不使用有机溶剂，减少能耗和对环境的污染；降低了对设备和操作人员技术水平的要求；产品得率高。

使用的米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体，能够在熔融状态下，米诺膦酸以分子形态均匀分散在聚乙二醇中，冷却后形成均匀稳定的间质性固态溶液，从而以米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体代替了米诺膦酸晶体直接与口腔或者消化道发生作用，有效的保护服药者的口腔、消化道和胃免受刺激，能提高了患者服药的顺应性。

并且，当米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体在熔融状态下迅速冷却，由于低温时介质粘度很大、固化时间短，药物形成核晶非常困难，溶质米诺膦酸最终形成无定形态，使得药物的溶出速率比普通片大大提高，在胃肠道中吸收完全，能够快速起效，保证了药物的疗效。

最后，本发明在固体分散体系中加入附加剂聚乙烯醇，利用其热稳定好和成膜性好的特点，改善了以聚乙二醇为载体的米诺膦酸-聚乙二醇固体分散体的上述缺点，使得规模化直接压片生产付诸可行，工艺简便，节约能耗。

综上所述，本发明米诺膦酸片能够保证药品质量、降低药品刺激性、提高患者服药顺应性，其制备工艺能够减低能耗和对环境的污染，生产效率高，有利于取得良好的经济和社会效益。

具体实施方式：

通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。

实施例1(未使用固体分散技术的处方工艺)

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、称取处方量的米诺膦酸、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，过筛，混合均匀；

2)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例2(未加入附加剂的处方工艺)

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、固体分散体的制备：将处方量的聚乙二醇加热至80℃保温至全部熔融，再加入处方量的米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-4℃，0～-4℃条件下放置24小时使成脆状易碎物，粉碎，过60目筛，得米诺膦酸固体分散体；

2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮和硬脂酸镁，与米诺膦酸固体分散体混合均匀；

3)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例3

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、固体分散体的制备：将处方量的聚乙二醇加热至80℃保温至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入处方量的米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-4℃，0～-4℃条件下放置24小时使成固态脆状易碎物，粉碎，过60目筛，得米诺膦酸固体分散体；

2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，与米诺膦酸固体分散体混合均匀；

3)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例4

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、固体分散体的制备：将处方量的聚乙二醇6000加热至85℃保温至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入处方量的米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-4℃，0～-4℃条件下放置24小时使成固态脆状易碎物，粉碎，过60目筛，得米诺膦酸固体分散体；

2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素和硬脂酸镁，与米诺膦酸固体分散体混合均匀；

3)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例5

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、固体分散体的制备：将处方量的聚乙二醇6000加热至80℃保温至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入处方量的米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-4℃，放置20小时使成固态脆状易碎物，粉碎，过60目筛，得米诺膦酸固体分散体；

2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，与米诺膦酸固体分散体混合均匀；

3)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例6

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、固体分散体的制备：将处方量的聚乙二醇6000加热保温至75℃，至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入处方量的米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至-5～-10℃，放置24小时使成固态脆状易碎物，粉碎，过80目筛，得米诺膦酸固体分散体；

2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，与米诺膦酸固体分散体混合均匀；

3)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例7

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、固体分散体的制备：将处方量的聚乙二醇6000加热至85℃保温至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入处方量的米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0～-4℃，放置18小时使成固态脆状易碎物，粉碎，过60目筛，得米诺膦酸固体分散体；

2)、称取处方量的微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和硬脂酸镁，与米诺膦酸固体分散体混合均匀。

3)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例8

处方(1000片量)：

制备工艺：

1)、固体分散体的制备：将处方量的聚乙二醇6000加热至85℃，至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入处方量的米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至-2～-6℃，放置22小时使成固态脆状易碎物，粉碎，过80目筛，得米诺膦酸固体分散体；

2)、称取处方量的甘露醇、乳糖、交联聚维酮和硬脂酸镁，与米诺膦酸固体分散体混合均匀；

3)、压片，即得米诺膦酸片。

实施例9

通过对几种实施实例处方工艺制备样品的质量指标来说明本发明的有益效果。

选取实施例1、2、5、7的处方工艺，按照中试规模制备样品，并考察质量。考察指标为：性状、含量、有关物质、溶出度、含量均匀度、分散均匀性、片重差异、产品得率，考察结果见表3。未使用固体分散技术的实施例1方案，由于米诺膦酸容易吸附在金属设备的表面，导致米诺膦酸在总混粉末中分布不匀，含量下降，最终使得产品的含量指标偏低，且含量差异过大，导致含量均匀度不合格(中国药典2010年版规定含量均匀度限度为15)。使用了固体分散技术，但未加入附加剂的实施例2，在压片过程中，压片约20分钟后，出现黏设备现象，数次停机拆洗模具，效率低下。并导致片重差异较大，样品含量均匀度也差，接近限度值。实施例2工艺最终产品得率仅为67.5％。

采用本发明的技术方案实施例5、实施例7的处方工艺，生产过程顺利高效、产品得率高(均超过了95％)，质量优异。最优方案实施例5制备的产品，溶出速率、含量均匀度、片重差异等多项质量指标均优于进口对照药。参比制剂选用进口米诺膦酸片(RECALBON

1mg小野药品工业株式会社，批号910003N)。

表3各实施例制备样品的质量考察结果

实施例10通过生物利用度试验来考察本发明的片剂与进口片的药代动力学情况比较情况，阐述本发明的有益效果。

供试制剂选用米诺膦酸片(按照实施例5方法制得)；参比制剂选用进口米诺膦酸片(

Tablets 1mg小野药品工业株式会社，批号910003N)。采用二周期随机二交叉试验设计。采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间的血药浓度。利用DAS Ver2.0计算药动学参数和进行统计分析。

随机选取36名健康志愿者，年龄范围在18～40岁之间，体重≥50Kg，体重指数(BMI)在19～25kg/m2之间，所有受试者都经过临床筛选，符合入选标准。受试者按随机原则分成2组，两周期交叉的间隔为1周，两组志愿者分别服用自制米诺膦酸片和参比制剂，连续服用7天，剂量间有6天的消除期。服药前(0小时)、服药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，12，24，36，48小时从静脉采血5ml，立即离心，分离血浆在-40℃保存。采用HPLC-MS/MS法测定各点的血药浓度。药动学测定结果见表4。

药代动力学分析表明，将受试制剂和参比制剂的AUC_0-∞、AUC_0-48经对数转换后进行方差分析及苏士曼双单侧t检验，结果表明两制剂间方差分析无显著性差异。按照生物等效性判断标准，受试制剂AUC的95％置信区间落在参比制剂的88％～107％之间(P＜0.05)，2种制剂符合生物等效。本技术制备的米诺膦酸片与进口普通片有一致的生物等效性。并且通过比较药动学参数，本发明制备的米诺膦酸片吸收更迅速，达峰时间快于进口片，最高血药浓度也优于进口片。

同时对服药后志愿者的临床观察显示，服用进口米诺膦酸片的参比制剂组受试者中有轻微的副反应，胃、肠部不适(2人)，腹痛(1人)，志愿者不良反应发生率(16.7％)，与进口药品说明书中描述的不良反应率(18.6％)基本一致，而服用本发明方法制备的米诺膦酸片的受试志愿者不良反应轻微，仅有1人有胃部轻微不适，未出现其他胃肠道不良症状的反应，不良反应率仅为5.6％，表明本发明方案能有效的降低药物的刺激性和患者的不良反应率，提高患者的服药顺应性。

表4药动学参数测定结果

注：AUC：药时浓度曲线下峰面积；t_1/2：半衰期；C_max：最大血药浓度；T_max：达峰时间；F：相对生物利用度

Claims (7)

1.一种米诺膦酸片，其特征是该片剂包括以下组分：米诺膦酸固体分散体10~20重量份、稀释剂30~80重量份、崩解剂3~10重量份和润滑剂0.5~2重量份；其中，米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂组成，重量比为1：10~20 ：0.3~2；所述的附加剂为聚乙烯醇。

2.根据权利要求1所述的米诺膦酸片，其特征是所述的米诺膦酸固体分散体中米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂的重量比为1：12~17 ：0.5~1。

3.根据权利要求1所述的米诺膦酸片，其特征是所述的稀释剂为甘露醇、微晶纤维素和乳糖中的一种或几种以任意比混合。

4.根据权利要求3所述的米诺膦酸片，其特征是所述的稀释剂为乳糖、微晶纤维素中的一种或两种以任意比混合。

5.根据权利要求1所述的米诺膦酸片，其特征是所述的崩解剂为交联聚维酮、羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或几种以任意比混合。

6.根据权利要求1所述的米诺膦酸片，其特征是所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或两种以任意比混合。

7.一种权利要求1所述的米诺膦酸片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

a、米诺膦酸固体分散体的制备：按重量比为1：10~20 ：0.3~2取米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂，将聚乙二醇加热至75~85℃保温至全部熔融，缓慢加入聚乙烯醇，搅拌至溶解，再加入米诺膦酸，搅拌至完全溶解后，继续搅拌并冷却至0~-10℃，放置18~24小时成脆状易碎物，粉碎，过60~80目筛，得米诺膦酸固体分散体；

b、称取稀释剂30~80重量份、崩解剂3~10重量份和润滑剂0.5~2重量份，与10~20重量份米诺膦酸固体分散体混合均匀；

c、混合均匀的粉末直接压片，即得米诺膦酸片。