CN105147709A - 一种替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及替诺福韦二吡呋酯或其盐的新用途，本发明人在研究替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的过程中，发现其具有抑制发炎体(inflammasome)蛋白质途径的作用，具有防治老年性黄斑部病变的效果。

Description

一种替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途

技术领域

本发明涉及一种化学药物的新用途，具体涉及替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在防治老年性黄斑部病变中的新用途。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯，化学名：9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1:1)，其结构式如下：

由美国GLeadSciences公司研发的富马酸替诺福韦二吡呋酯，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，是一种用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)感染的药物。

老年性黄斑部病变(age-relatedmaculardegeneration：AMD)是导致失明的主要疾病之一，主要见于50岁以上的老年人。老年性黄斑部病变这是一种随着年龄增长，逐渐出现网膜中央部位退化的疾病。黄斑部位在视网膜中央，能提供清晰敏锐的视力，一旦发生病变、导致感光细胞死掉时，病患也面临失明危机。

Alu(一种内源性逆转录因子也需要逆转录酶维持它的生命周期)衍生的RNA能激活P2X7和NLRP3inflammasome从而导致视网膜上皮细胞死亡(老年性黄斑部病变)。

本发明人在研究替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的过程中，意外的发现其能抑制P2X7和NLRP3inflammasome(发炎体)的活性，进而发现替诺福韦二吡呋酯或其药用盐可以用于防治老年性黄斑部病变。

发明内容

本发明的目的是提供替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途。

为此，本发明提供替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在制备治疗或预防老年性黄斑部病变的药物中的应用。

本发明所述的应用，其中所述的替诺福韦二吡呋酯药用盐选自：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐。最优选的是：替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。

本发明所述的应用，其特征在于，其中所述药物，单位剂量中含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐100-600mg。优选的，单位剂量中含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐300mg。

其中，本发明所述的替诺福韦二吡呋酯药用盐包括：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐，替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。本发明优选为替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。

本发明所述的药物，以药物制剂形式存在，优选的是以替诺福韦二吡呋酯或其药用盐为药物活性成分制成的可药用的药物剂型。这些剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服剂型和注射剂。其中口服剂型特别优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。本发明的药物制剂，可以根据药物制剂学的常规技术制备得到，如将替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和药物可接受的载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口服药物制剂，其中本发明优选为片剂。

本发明的药物使用方法是：一天1-3次，每次1-3个单位剂量的制剂，根据患者不同的病况，其服用量也可以相应的改变。

本发明所述老年性黄斑部病变是一种随着年龄增长，逐渐出现网膜中央部位退化的疾病。黄斑部位在视网膜中央，能提供清晰敏锐的视力，一旦发生病变、导致感光细胞死掉时，病患也面临失明危机。老年性黄斑部病变患者具有视力降低，眼底出血，血脂偏高，血液流变偏高等临床症状。

引起老年性黄斑部病变发病的原因是Alu(一种内源性逆转录因子也需要逆转录酶维持它的生命周期)衍生的RNA激活P2X7和NLRP3inflammasome从而导致视网膜上皮细胞死亡。

本发明发现，富马酸替诺福韦二吡呋酯能抑制P2X7和NLRP3inflammasome(发炎体)的活性。从而表明富马酸替诺福韦二吡呋酯对老年性黄斑部病变疾病疾病有效。

本发明富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物代谢方式如下：

富马酸替诺福韦二吡呋酯口服后可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。给药后1～2小时内替诺福韦达血药峰值。富马酸替诺福韦二吡呋酯的胞内半衰期约为10小时，从而使之适用于1天给药1次。富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗总体耐受性良好，研究中426例患者中仅5例(1％)因不良事件终止治疗，富马酸替诺福韦二吡呋酯未发现肾脏毒性报告，研究中各组均未见肾脏实验室检查异常。富马酸替诺福韦二吡呋酯不经cyp450酶系代谢，因此，由该酶引起的与其它药物间相互作用的可能性很小。富马酸替诺福韦二吡呋酯主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，约70％～80％以原形排除。

富马酸替诺福韦二吡呋酯急性毒性试验表明：雌雄大鼠单次经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯0(对照组)、160、500、1500mg/kg,每组雌性各5只，观察14天内所有动物的一般状况和行为的变化及毒性体征。结果表明：大鼠单次经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯的无明显副反应剂量为1500mg/kg，根据体表面积转换系数，相当于人的剂量为234.5mg/kg(体重60kg为14.6g/日)。雄雄比格犬单次经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯0(对照组)、30、90、270mg/kg，每组雌雄各一只，观察14天内所有动物的一般状况和行为的变化及毒性体征。结果表明：比格犬经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯的无明显反应剂量为30mg/kg，根据体表面积转换系数，相当于人的剂量为16.2mg/kg(体重60kg为973mg/日)。

SD大鼠连续42周口服替诺福韦二吡呋酯0、30、100、300、1000mg/kg及13周恢复期的长期毒性试验表明：大鼠经口给予替诺福韦二吡呋酯的NOEL未能确定，认为其低于30mg/kg/日。根据体表面积转换系数，相当于人体口服剂量低于4.87mg/kg/日。300、1000mg/kg剂量组大鼠出现骨骼毒性。对骨骼无明显反应剂量为100mg/kg/日，根据体表面积转换系数，相当于人体口服剂量为16.23mg/kg/日(体重60kg的人974mg/天)。

致突变试验：富马酸替诺福韦二吡呋酯的小鼠体内微核试验即小鼠经口给予富马酸替诺福韦二吡呋酯0(对照组)、500、1000、2000mg/kg，根据测定骨髓的带微核多染红细胞是否增加来评价是否有核分裂或断裂的活性。结果表明：富马酸替诺福韦二吡呋酯的小鼠体内微核试验结果为阴性。

大鼠口服给药的致癌试验研究表明：富马酸替诺福韦二吡呋酯无潜在的致癌性。小鼠口服给药的致癌试验研究表明：十二指肠肿瘤的低发生率，可能与高浓度灌胃有关(富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为600mg/kg)。

另有研究表明患者高酯餐后口服富马酸替诺福韦二吡呋酯能提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的生物利用度。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

本发明以35例老年性黄斑部病变患者为对象，年龄55-75岁，分别口服给予含有300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物制剂，每日一次给药，30天为一个疗程。以血脂，血液流变，眼底出血这三者作为诊断指标。诊断标准参照中华眼科学会的《老年性黄斑变性临床诊断标准》，所得数据经系统软件处理，结果如下：

表1治疗前后视力、眼底出血，症状疗效比较：

	眼数	显效	有效	无效	总有效率(％)
						视力	35	15	14	6	82.86
眼底出血	35	7	18	10	71.43
						症状疗效	30	9	16	5	83.33

注：视力标准采用标准对数视力表检查，视力0.1以下者以视力提高0.02为1行记。显效：视力提高3行及以上；有效：视力提高2行；无效视力提高1行或未提高。表1表明：治疗前后，患者眼底出血情况有显著改善，视力明显改善，症状消除明显。

表2患者治疗前后血脂检查比较：

表2表明：改善了患者血脂

表3治疗前后血液流变检查比较：

表3表明：血液流变方面明显改善

另外，为更进一步说明替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在老年性黄斑部病变疾病疾病有效性，利用死亡细胞能本被台盼蓝着色的特点，在体外培养下，在两组含有P2X7和NLRP3inflammasome(发炎体)的细胞中，分别加入替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和空白药物，在显微镜下观察细胞的存活情况。表4

	0h	24h	48h	96h	192h
						药物组	100.0％	99.2％	98.1％	97.0％	96.5％
空白组	100.0％	92.0％	71.2％	58.0％	30.5％

表4表明：药物组细胞存活率在24小时后和空白组相比有明显差异。

综上，富马酸替诺福韦二吡呋酯对老年性黄斑部病变有效，所述的替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在防治老年性黄斑部病变上具有以下优点：

1、在各种临床应用上具有安全性高的特点；

2、对老年性黄斑部病变具有临床意义上的预防效果；

3、对老年性黄斑部病变具有显著效果的特征。

具体实施方式

为了更好的说明本发明提供以下实施例，但以下实施例不构成对本发明的限制。

实施例1，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂

处方：

制备方法：干燥：将替诺福韦二吡呋酯原料在45-50干燥，直至干燥失重小于0.2％，放入至室温，装入干燥洁净的容器内，称量备用。

过筛：将富马酸替诺福韦二吡呋酯，乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，微粉硅胶，滑石粉，硬脂酸镁分别过80目筛，净的容器内，称量备用。

配料，预混合：称取批量处方量的替诺福韦二吡呋酯和微粉硅胶，置于SYH-200三维运功混合机，转速40转/分钟，混合10分钟，再一次加入处方量的乳糖，内加微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，内加滑石粉，内加硬脂酸镁开启混合机，混合10分钟，备用。

干法制粒，整粒：开启干法制粒机，选用20目筛网制粒，再启用高效筛粉机，以20目和40目的筛网整理，整粒结束后称量，转移至总混。

压片：压片机中加入替诺福韦二吡呋酯片颗粒，调节片重为应压片重的96.0-104.0％,初步调节片重及压力，启动设备，再次调节压力及压片速度使生产出的达到产品要求的片子。

包衣。

用法：上述方法制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂给药给患者，一日一次，一次一片，可起到防治老年性黄斑部病变的效果。

实施例2，富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂：

处方：

制法：分别将上述微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠粉碎，过80目筛，减压干燥10h以上，冷却至室温，往其中加入富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀，干法制粒机制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，灌装入1000个空心胶囊，即得富马酸替诺福韦二吡福酯胶囊剂。

用法：上诉富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂给药给患者，一日一次，一次一粒，对防治老年性黄斑部病变具有显著效果。

实施例3富马酸替诺福韦二吡呋酯的眼软膏剂

处方：

100g中

富马酸替诺福韦二吡呋酯0.3g

液体石蜡10.0g

白色凡士林适量

乙醇适量

眼软膏如下配制，在均匀熔融的白色凡士林及液体石蜡的乙醇溶液中加入富马酸替诺福韦二吡呋酯，将其充分混合后缓慢冷却。通过改变富马酸替诺福韦二吡呋酯添加量，可以配制浓度为0.06％(w/w)、0.15％(w/w)、0.55％(w/w)、1％(w/w)、3.5％(w/w)的眼软膏。

用法：将以上所诉软膏剂擦涂于患者眼部，一日3次，可有效治疗老年性黄斑部病变。

Claims (5)

1.替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在制备治疗或预防老年性黄斑部病变的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的替诺福韦二吡呋酯药用盐选自：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述替诺福韦二吡呋酯可药用盐为：替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述药物，单位剂量中含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐100-600mg。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述药物，单位剂量中含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐300mg。