CN106822879A - 一种治疗单纯疱疹病毒的组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医疗领域，具体地涉及一种治疗单纯疱疹病毒的组合物及其应用。该组合物包括贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖。本发明的组合物可以用于治疗单纯疱疹病毒。本发明涉及的组合物疗效好、无依赖、无毒副作用。

Description

一种治疗单纯疱疹病毒的组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一种治疗单纯疱疹病毒的组合物及其应用。

背景技术

单纯疱疹病毒(Herpessimplexvirus，HSV)是自然界广泛存在感染人类的传染性病毒。单纯疱疹病毒属疱疹病毒科，根据生物化学、生物学、流行病学等分为两个血清型，即HSV-1和HSV-2。HSV-1主要是通过呼吸道、皮肤和黏膜密切接触传播，感染腰以上部位的皮肤黏膜和器官，引起龈口炎、唇疱疹、角膜结膜炎、脑炎及甲沟炎等；HSV-2主要感染腰部以下黏膜引起生殖器疱疹和新生儿疱疹。

传统治疗方法以抗病毒、增强免疫、维生素等药物治疗，疗效不明显，复发率非常高，长期以来一直困扰着许多患者。

贻贝(Mytilusedulis Linnaeus)是一种海洋软体动物，属于双壳贝类，俗称“青口”和“淡菜”，遍布世界各沿岸国家。贻贝种类繁多，仅中国沿海就有30多种，经济价值较高的有10多种，其中紫贻贝、翡翠贻贝和厚壳贻贝是主要的养殖品种。贻贝富含蛋白质、脂肪、碳水化合物、钙、磷、铁、核黄素、尼克酸等营养元素，而且具有很高的药用价值。

胰蛋白酶(Trypsin,Parenzyme)，EC 3.4.21.4，是从牛、羊、猪的胰脏提取的一种丝氨酸蛋白水解酶。胰脏制造的前体胰蛋白酶原分泌到小肠后，肠肽酶使其活化，成为胰蛋白酶。胰蛋白酶是肽链内切酶，它能选择性地水解多肽链的赖氨酸和精氨酸残基中的羧基。胰蛋白酶不仅起消化酶的作用，而且还能限制分解糜蛋白酶原、羧肽酶原、磷脂酶原等其它酶的前体，起活化作用。

植物多糖，又称植物多聚糖，是植物细胞代谢产生的聚合度超过10个的聚糖。植物多糖是由许多相同或不同的单糖以α-或β-糖苷键所组成的化合物，普遍存在于自然界植物体中，包括淀粉、纤维素、多聚糖、果胶等。科学实验研究显示，许多植物多糖具有生物活性，具有包括免疫调节、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗辐射、抗菌抗病毒、保护肝脏等保健作用。所以植物多糖早已被广泛运用到医学界、餐饮界等大众生活领域中。

发明内容

为解决现有药物效果不佳的不足，本发明提出一种治疗单纯疱疹病毒的组合物，可以用于治疗单纯疱疹病毒。本发明涉及的组合物疗效好、无依赖、无毒副作用。

为实现上述目的，本发明提出一种治疗单纯疱疹病毒的组合物，包括贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物按组合物总重量计，包括：贻贝软组织提取物0.1-15份，胰蛋白酶0.1-20份和植物多糖0.1-20份。

根据本发明的一个或多个实施方式，按组合物总重量计，贻贝软组织提取物是例如0.1份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、10.5份、11份、11.5份、12份、12.5份、13份、13.5份、14份、14.5份、15份等，胰蛋白酶是例如0.1份、0.2份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、10.5份、11份、11.5份、12份、12.5份、13份、13.5份、14份、14.5份、15份、15.5份、16份、16.5份、17份、17.5份、18份、18.5份、19份、19.5份、20份等，以及植物多糖是例如0.1份、0.2份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、10.5份、11份、11.5份、12份、12.5份、13份、13.5份、14份、14.5份、15份、15.5份、16份、16.5份、17份、17.5份、18份、18.5份、19份、19.5份、20份等。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物：贻贝软组织提取物与胰蛋白酶可以分别隔离存在或可以混合存在。这里，“隔离存在”是指两种成分以保持各自性质的互不干扰的独立包装存在。“混合存在”是指两种成分混合存在于一个包装中。植物多糖可以与其任一种混合存在。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物中：贻贝软组织提取物与胰蛋白酶可以预混或使用前混合。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物中：贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖可以是干粉。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物中：贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖可以是液体。

根据本发明的一个或多个方面，所述植物多糖可以选自茶多糖、红枣多糖、枸杞多糖、黄芪多糖、人参多糖、黄精多糖、刺五加多糖、银杏多糖中的一种或多种。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物可以进一步加入辅料，所述辅料可以是抗氧化剂、抑菌剂、香精或基质材料等。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物的最终pH值可以为

3.8-8.8例如为5.5-7.5，或者例如为6.5-7.0。

根据本发明的一个或多个方面，所述贻贝软组织提取物是以贻贝除壳以外的所有组分为原料，经过酸性水溶液提取而获得的上清液，其中蛋白质含量为0.2-15.0mg/ml，pH值1.0-6.0。特别地，可以是以足丝为原料。

根据本发明的一个或多个方面，所述贻贝可以包括紫贻贝、翡翠贻贝和厚壳贻贝中的一种、两种或三种。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述酸性水溶液可以包括：乙酸-乙酸钠缓冲液、乙酸、柠檬酸、高氯酸等，但不限于此。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述贻贝软组织提取物的蛋白质含量可以为例如0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10.0mg/ml、10.5mg/ml、11.0mg/ml、11.5mg/ml、12.0mg/ml、12.5mg/ml、13.0mg/ml、13.5mg/ml、14.0mg/ml、14.5mg/ml和15.0mg/ml等，但不限于此。

根据本发明的一个或多个方面，所述胰蛋白酶可以是从市场上常规购买的。替代地，所述胰蛋白酶可以是通过盐析、柱层析等方法制备的。

根据本发明的一个或多个方面，所述植物多糖可以是从市场上常规购买的。

根据本发明的一个或多个方面，所述组合物可以用于治疗单纯疱疹病毒。

此外，本发明还提出一种治疗单纯疱疹病毒的药物组合物，含有贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖，任选地，还可含有其它医药领域常用或可接受的辅料。

根据本发明的一个或多个方面，所述治疗单纯疱疹病毒药物组合物可以制备成喷剂、滴剂、凝胶剂、软膏剂等形式。

此外，本发明还提出了上述治疗单纯疱疹病毒的药物组合物在治疗甲沟炎中的应用。

根据本发明的一个或多个方面，所述的药物组合物可用于治疗单纯疱疹病毒。

根据本发明的一个或多个方面，向有需要的受试者给予根据本发明的组合物，所述组合物包括贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖是混合存在于组合物中。

根据本发明的一个或多个实施方式，所述贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖也可以是分别隔离存在于组合物中。这里，当将贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖组合给药时，给药可以是顺序给药或者同时给药，优选可以是顺序给药。对于顺序给药来说，可以将贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖以任何顺序给药。例如，可以先给予贻贝软组织提取物再给予胰蛋白酶然后给予植物多糖，或者可以先给予胰蛋白酶再给予贻贝软组织提取物然后给予植物多糖，在整个治疗周期，三者的给药频率可以相同或不同。

在本发明的一个方面，一种治疗单纯疱疹病毒的组合物，包括：

贻贝软组织提取物0.1-15份，

胰蛋白酶0.1-20份，和

茶多糖0.1-20份。

在本发明的一个方面，一种治疗单纯疱疹病毒的组合物，包括：

贻贝软组织提取物0.1-15份，

胰蛋白酶0.1-20份，和

银杏多糖0.1-20份。

在本发明的一个方面，一种治疗单纯疱疹病毒的组合物，包括：

贻贝软组织提取物0.1-15份，

胰蛋白酶0.1-20份，和

刺五加多糖0.1-20份。

此外，本发明还提出一种治疗单纯疱疹病毒的组合物，含有贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖，任选地，还可含有其它药学上常用或可接受的载体。

根据本发明的一个或多个方面，所述载体可以包括任何以及所有的溶剂、盐、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和它们中一种、多种或全部的组合，这是本领域技术人员所熟知的(例如参见Remington's PharmaceuticalSciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990,pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，可考虑在治疗用或药物组合物中使用的任何常规载体。

采用包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的药物组合物，可用于治疗单纯疱疹病毒。

本发明涉及的治疗单纯疱疹病毒的组合物疗效好、无依赖、无毒副作用。

以下实施例以治疗单纯疱疹病毒的组合物为例进行说明，但不限于此，上述本发明提出的各种包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的治疗单纯疱疹病毒的组合物均适用于本发明。

具体实施方式

实施例1：一种贻贝软组织提取物的制备方法。

取贻贝去壳，收集软组织300g，分成三份，每份加入100ml含量0.3％的下表酸性溶液，匀浆10min后离心得到上清液即为贻贝软组织提取物。

测定上清液中蛋白含量和pH值，蛋白含量测定采用考马斯亮蓝法。

表1

实例	酸性溶液	蛋白质含量	pH值
				1	柠檬酸	2.6mg/ml	4.5
2	乙酸	3.5mg/ml	3.2
				3	高氯酸	3.0mg/ml	1.0

实施例2：一种包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的组合物

包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的治疗单纯疱疹病毒的组合物由以下组分构成：贻贝软组织提取物干粉13.5mg，胰蛋白酶干粉12.5mg，植物多糖干粉3mg，茶树提取物0.5mg，上述物质溶于水后加入溶胀好的凝胶基质中，得到凝胶剂。

实施例3：一种包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的组合物

包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的治疗单纯疱疹病毒的组合物由以下组分构成：贻贝软组织提取物干粉9.5mg，胰蛋白酶干粉8.5mg，植物多糖3.0mg，加入生理盐水充分溶解后形成喷剂。

实施例4：一种包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的组合物

包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的治疗单纯疱疹病毒的组合物由以下组分构成：贻贝软组织提取物干粉12.5mg，胰蛋白酶干粉11.5mg，植物多糖干粉6.0mg，加入生理盐水充分溶解后形成滴剂。

实施例5：一种包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的组合物

包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的治疗单纯疱疹病毒的组合物由以下组分构成：贻贝软组织提取物干粉15mg，胰蛋白酶干粉20mg，植物多糖干粉20mg，上述物质加入溶化好的聚乙二醇4000和聚乙二醇400的混合物中，搅拌均匀至冷凝得到软膏剂。

通过以下临床试验验证本发明的有益效果：

1纳入标准

符合下述诊断标准的单纯疱疹病毒性角膜炎的患者，年龄在18-60岁之间：

1)有全身发热，耳前淋巴结肿大，唇部或皮肤疱疹等病毒感染病史；

2)角膜树枝状、地图状溃疡灶，或盘状角膜基质炎等体征；

3)实验室检查有助于诊断，如角膜上皮刮片发现多核巨细胞，角膜病灶分离到单疱病毒，单克隆抗体组织化学染色发现病毒抗原。

2排除标准

妊娠期、哺乳期妇女；合并严重心肺肝肾疾病者。

3剔除及脱落标准

3.1治疗过程中出现不良反应者；

3.2症状加重或出现较严重的并发疾病者；

3.3观察资料不齐全者；患者依从性差；未完成整个疗程即停药退出者。

4一般资料

选择60例符合上述纳入标准的患者，将其随机分为治疗组1、治疗组2和对照组，每组各20例。经卡方经验分析，两组在性别方面无显著差异，另外年龄、体重、入院前病程方面无显著性差异，具有可比性。

5治疗方法

治疗组1：使用植物多糖单独制成的滴剂，滴入眼睑内，一次2滴，每2小时一次，一日给药7-8次，一周为一个疗程；

治疗组2：使用本发明实施例4制备的滴剂，滴入眼睑内，一次2滴，每2小时一次，一日给药7-8次，一周为一个疗程；

对照组：使用更昔洛韦滴眼液(国药准字H20041429，湖北远大天天明制药有限公司)，滴入眼睑内，一次2滴，每2小时一次，一日给药7-8次，一周为一个疗程。

6疗效标准

临床治愈：眼部刺激症状及充血全部消失，角膜溃疡愈合，荧光素钠染色阴性，角膜水肿消退，恢复正常厚度，KP消失或变为棕色，房水闪光阴性，视力恢复；

显效：眼部刺激症状及充血基本消失，角膜溃疡基本愈合，荧光素钠染色弱阳性，或有浅层点状着色，角膜水肿基本消失，KP变为棕色，房水闪光阴性，视力提高4行或以上；

有效：眼部刺激症状及充血明显减轻，角膜溃疡1/2以上愈合，荧光素钠染色阳性，角膜水肿减轻，视力提高2行或以上；

无效：和治疗前相比无明显改善。

7治疗效果，见表2。

表2本发明治疗单纯疱疹病毒的组合物治疗疗效

组别	病例数	显效	有效	无效	总有效率
						治疗组1	20	4	3	13	35％
治疗组2	20	16	2	2	90％
						对照组	20	11	5	4	80％

8结论

从表2可看出，使用本发明治疗单纯疱疹病毒的组合物的治疗组2总有效率明显高于对照组，证明与对照组使用的更昔洛韦滴眼液相比，本发明治疗单纯疱疹病毒的组合物对治疗单纯疱疹病毒有更好的疗效。

另外，从表2中可以看出，治疗组1中以植物多糖单独制成的滴剂对治疗单纯疱疹病毒具有一定的治疗作用，并且治疗组2中的本发明包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖的组合物对治疗单纯疱疹病毒具有更好的疗效。

当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种治疗单纯疱疹病毒的组合物，包含贻贝软组织提取物、胰蛋白酶以及植物多糖。

2.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述治疗单纯疱疹病毒的组合物按组合物总重量计，贻贝软组织提取物0.1-15份，胰蛋白酶0.1-20份和植物多糖0.1-20份，具体地，按组合物总重量计，贻贝软组织提取物是例如0.1份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、10.5份、11份、11.5份、12份、12.5份、13份、13.5份、14份、14.5份、15份，胰蛋白酶是例如0.1份、0.2份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、10.5份、11份、11.5份、12份、12.5份、13份、13.5份、14份、14.5份、15份、15.5份、16份、16.5份、17份、17.5份、18份、18.5份、19份、19.5份、20份，以及植物多糖是例如0.1份、0.2份、1份、1.5份、2份、2.5份、3份、3.5份、4份、4.5份、5份、5.5份、6份、6.5份、7份、7.5份、8份、8.5份、9份、9.5份、10份、10.5份、11份、11.5份、12份、12.5份、13份、13.5份、14份、14.5份、15份、15.5份、16份、16.5份、17份、17.5份、18份、18.5份、19份、19.5份、20份。

3.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述植物多糖选自以下活性物质中的一种或多种：茶多糖、红枣多糖、枸杞多糖、黄芪多糖、人参多糖、黄精多糖、刺五加多糖、银杏多糖。

4.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括辅料，例如抗氧化剂、抑菌剂、香精或基质材料；或者所述组合物进一步包括药学上可接受的载体，例如的溶剂、盐、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料和它们中一种、多种或全部的组合。

5.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述组合物溶于水中的最终pH值为3.8-8.8。

6.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述贻贝软组织提取物、胰蛋白酶和植物多糖是干粉或液体。

7.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述贻贝软组织提取物是以贻贝除贝壳以外的组分原料，经过酸性水溶液提取，离心后取上清获得的，其中蛋白质含量0.2-15.0mg/ml，pH值1.0-6.0。

8.根据权利要求7所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其中所述酸性水溶液包括：乙酸-乙酸钠缓冲液、乙酸、柠檬酸、高氯酸，或者其中所述贻贝软组织提取物的蛋白质含量例如为0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、1.5mg/ml、2.0mg/ml、2.5mg/ml、3.0mg/ml、3.5mg/ml、4.0mg/ml、4.5mg/ml、5.0mg/ml、5.5mg/ml、6.0mg/ml、6.5mg/ml、7.0mg/ml、7.5mg/ml、8.0mg/ml、8.5mg/ml、9.0mg/ml、9.5mg/ml、10.0mg/ml、10.5mg/ml、11.0mg/ml、11.5mg/ml、12.0mg/ml、12.5mg/ml、13.0mg/ml、13.5mg/ml、14.0mg/ml、14.5mg/ml和15.0mg/ml。

9.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述贻贝包括紫贻贝、翡翠贻贝、厚壳贻贝中的一种、两种或三种。

10.根据任一前述权利要求所述的治疗单纯疱疹病毒的组合物，其特征在于，所述组合物是喷剂、滴剂、凝胶剂、软膏剂的形式。