CN106913546B - 一种快速溶出的米诺膦酸片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种快速溶出的米诺膦酸片剂及其制备方法,具体将米诺膦酸溶解在氢氧化钠或氢氧化钾溶液中;介孔二氧化硅加入盐酸溶液中,搅拌均匀;然后将酸液加入到含药的氢氧化钠溶液中,米诺膦酸与介孔二氧化硅复合物析出,过滤,干燥,然后再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀,压片而成。提高了米诺膦酸的溶出度。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,具体而言,涉及一种快速溶出的米诺膦酸片剂及其制备方法。
背景技术
骨质疏松症(OP)是以低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病,易造成人体骨骼强度降低而引起骨折。骨质疏松症已成为最常见的老年病,此外,具有甲状腺功能亢进症、类风湿关节炎、吸收不良综合症、多发性骨髓瘤,以及过多使用糖皮质激素、GnRH促进剂及拮抗剂等的患者均易产生骨质疏松症。因此,积极开发安全有效、副作用低、相对廉价的可治疗骨质疏松症的药物具有重要意义和广泛的应用前景。
双膦酸盐类的药物化合物可以抑制破骨细胞活性,降低骨转换,增加骨密度,对于骨质疏松和肿瘤相关的骨疾病具有很好的治疗效果。此类药物主要包括阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、帕米膦酸二钠和米诺膦酸等,其中,米诺膦酸为第三代含氮芳杂环双膦酸盐化合物,由日本安斯泰莱制药公司研制,并和小野制药公司共同进行市场开发,于2009年1月日本厚生省批准米诺膦酸片上市,用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症。米诺膦酸的化学名称:[1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基]双膦酸一水合物,英文名称:minodronic acid hydrate,结构式如下:
动物试验显示:米诺膦酸的活性是阿仑膦酸钠和帕米膦酸二钠的30~100倍;临床试验显示:米诺膦酸在预防脊柱骨折发生率方面有显著优势。但是,米诺膦酸由于其结构特点,几乎不溶于水,其溶解度随介质pH值升高而升高,在模拟胃液中其溶解度极低,因此,采用常规方法制备米诺膦酸的固体制剂时,在胃中难以吸收,必将影响其生物利用度。
CN200910228901.5公开一种名米诺膦酸药物组合物,该发明专利公开的药物组合物中加入了一定量的碱性辅料碳酸钠作为稳定剂和增溶剂,以提高其溶出度,但是人体正常胃液的PH值为0.9~1.8,而该药物组合物的溶出介质是PH值为6.86的膦酸盐介质,与人体的胃液环境差异太大,能否在胃中被很好的吸收还有待进一步的考察。
CN201110078661.2公开一种米诺膦酸片及其制备方法,包括米诺膦酸固体分散体、稀释剂、崩解剂和润滑剂,其中米诺膦酸固体分散体由米诺膦酸、聚乙二醇和附加剂组成,该发明的制备工艺复杂,难以控制整个工艺条件,从而影响产品的质量,同时,制备该米诺膦酸片的工艺时间长,不仅耗能,而且生产效率受到影响,总体上给工业化生产造成困难。
CN201310008298.6公开了一种米诺膦酸共研磨物及其制备方法,米诺膦酸和亲水性辅料,共研磨物的平均粒度为2μm~80μm,称取米诺膦酸和亲水性辅料并混合均匀,然后将混合物置于研磨设备中研磨15~35min制得米诺膦酸共研磨物。
米诺膦酸制剂的规格为1mg每片或者更小,米诺膦酸原料性状为白色晶体,质轻、堆密度小、吸附性大,易吸附在制药机械的金属内壁上,所以与辅料不易混合均匀,普通的片剂生产工艺(混合-过筛-制粒-干燥-整粒-总混-压片),易导致片剂的含量均匀度难以保证。在实际生产中,一旦生产过程控制不严格,就会产出报废的批次,造成很大的资源浪费。
再者,一般以聚乙二醇为载体的固体分散体具有一定的黏性,且固体分散体凝点较低(50~55℃)。若需将其制备成片剂,在压片步骤中,部分聚乙二醇会由于压片机械运动产生的热量而软化,黏度增加而粘附在冲头、冲模上,如果连续高速压片产生热量无法及时排散,冲头、冲模的粘附物逐渐增多,最终会导致片重差异逐渐增大,甚至于压片机不能正常生产和压片。在现有的技术条件下,若要实现规模化的生产,通常只能制备成滴丸剂、软胶囊或者散剂等。
同时,现有技术制备米诺膦酸片剂,未从根本上考虑米诺膦酸规格小带来的难以与混合均匀的问题,含量均匀度得不到保障。
因此,我们需要一种能够克服上述缺陷的米诺膦酸片和制备方法,提高患者服药顺应性、提高吸收速率,使药物更好的为广大患者服务;另一方面,该处方和工艺即使使用普通的机器设备,也能保证产品的质量。使得米诺膦酸片达到安全有效,质量可控的要求,制备工艺简便且高效,产品得率高。
发明内容
鉴于现有技术的不足,发明人拟提供一种能够快速溶出的米诺膦酸片剂,其含有米诺膦酸、介孔二氧化硅及药用辅料。
其中,米诺膦酸与介孔二氧化硅的重量比为1:0.2-0.4;优选地,重量比为1:0.3。
本发明还提供一种上述能够快速溶出的米诺膦酸片剂的制备方法,具体步骤如下:将米诺膦酸溶解在氢氧化钠或氢氧化钾溶液中;介孔二氧化硅加入盐酸溶液中,搅拌均匀;然后将酸液加入到含药的氢氧化钠溶液中,米诺膦酸与介孔二氧化硅复合物析出,过滤,干燥,然后再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀,压片而成。
所述的米诺膦酸与氢氧化钠或氢氧化钾的重量比为1:0.12-0.36;优选地,重量比为1:0.2-0.23。
所述盐酸的用量与氧化钠或氢氧化钾的物质的量之比为0.9-1:1。优选的,为使得析晶液的pH为4-7。
所述的米诺膦酸与所述的米诺膦酸片剂,填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
上述的药用辅料粘合剂、填充剂、崩解剂均为常规用量。
在面临米诺膦酸溶解度差的技术问题时,发明人首先考虑到,将米诺膦酸粉碎,然而试验中发现,即使将米诺膦酸粉碎到D90为50微米左右,仍然难以快速溶出。发明人还采用采用多次微粉化技术,粒径粉碎到D90为520nm左右,对应于制剂的10min溶出度为82%,溶出仍不完全。
在上述实验基础上,发明人意识到,单独靠粉碎技术,很难将药物溶出度再提高。考虑到米
与现有技术相比,本发明具有如下优势:
(1)诺膦酸在氢氧化钠溶液中易溶,发明人考虑可以在药物的氢氧化钠溶液中,加入酸性物质,利用酸碱中和原理,将药物析出,过滤,干燥即得到超细粉的米诺膦酸,实验结果测得,细粉粒径D90=170nm,将细粉在辅料上制粒,然后再干燥,与润滑剂混合,压片,结果10min溶出度在90%。取得了较好的效果。但是,在放大实验时,细粉粒径明显增加,发明人考虑可能是药物聚集导致粒径增加,因此,发明人拟选用一种载体材料以吸附米诺膦酸细粉,经过大量实验,发明人选用介孔二氧化硅作为载体材料,得到了快速溶出的米诺膦酸片剂,提高了米诺膦酸的溶出度。
(2)制剂加工设备简单,无需特殊设备。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,未具体说明之处均为现有技术,实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备方法:
米诺膦酸溶解在氢氧化钠溶液中;介孔二氧化硅加入盐酸溶液中,搅拌均匀;然后将含介孔二氧化硅的酸液加入到含药的氢氧化钠溶液中,米诺膦酸与介孔二氧化硅复合物析出,过滤,60℃干燥,然后再与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀,压片而成。
实施例2
制备方法:
米诺膦酸溶解在氢氧化钠溶液中;介孔二氧化硅加入盐酸溶液中,搅拌均匀;然后将含介孔二氧化硅的酸液加入到含药的氢氧化钠溶液中,米诺膦酸与介孔二氧化硅复合物析出,过滤,65℃干燥,然后再与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀,压片而成。
实施例3
制备方法:
米诺膦酸溶解在氢氧化钠溶液中;介孔二氧化硅加入盐酸溶液中,搅拌均匀;然后将含介孔二氧化硅的酸液加入到含药的氢氧化钠溶液中,米诺膦酸与介孔二氧化硅复合物析出,过滤,60℃干燥,然后再与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀,压片而成。
对比实施例1
1)称取25g米诺膦酸和115g聚乙二醇混合均匀,然后置于球磨机中球磨35min制得米诺膦酸共研磨物,经检测,米诺膦酸共研磨物的平均粒径为45μm;
2)在米诺膦酸共研磨物中加入3g羟丙基纤维素,再加入适量70%乙醇溶液润湿制软材,过20目筛制粒,在60℃条件下干燥2h,再过20目筛整粒,最后加入6g交联羧甲基纤维素钠和1.5g硬脂酸镁,混合均匀;
3)压片,制得片剂。
对比实施例2
制备工艺:
1)、固体分散体的制备:将处方量的聚乙二醇加热至80℃保温至全部熔融,再加入处方量的米诺膦酸,搅拌至完全溶解后,继续搅拌并冷却至0~-4℃,0~-4℃条件下放置24小时使成脆状易碎物,粉碎,过60目筛,得米诺膦酸固体分散体;
2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮和硬脂酸镁,与米诺膦酸固体分散体混合均匀;
3)、压片,即得米诺膦酸片。
对比实施例3
制备方法:
米诺膦酸、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过100目筛,混合均匀,加入纯水适量,制粒,干燥后硬脂酸镁混合均匀,压片,即得。
对比实施例4
制备方法:
1)、固体分散体的制备:将处方量的聚乙二醇6000加热至85℃保温至全部熔融,缓慢加入聚乙烯醇,搅拌至溶解,再加入处方量的米诺膦酸,搅拌至完全溶解后,继续搅拌并冷却至0~-4℃,放置20小时使成固态脆状易碎物,粉碎,过60目筛,得米诺膦酸固散体;
2)、称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁,与米诺膦酸固体分散体混合均匀。
3)、压片,即得米诺膦酸片。
对比实施例5
米诺膦酸lg,大豆卵磷脂60g,二油酰磷脂酰甘油15g,胆固醇50g,吐温(80)40g,微晶纤维素200g,羧甲基淀粉钠20g,聚维酮(K30)20g,微粉硅胶10g。
制备方法:
(1)精确称取处方量米诺膦酸、大豆卵磷脂、二油酞磷脂酞甘油、胆固醇、吐温80,溶解于1000ml体积比为2:1的四氢呋喃和叔丁醇混合溶剂中,搅拌使其溶解;
(2)将上述溶液置于茄形瓶中,45℃水浴减压除去二氯甲烷和异丙醇,在瓶壁上形成均匀透明薄膜;
(3)向茄形瓶中加入600mlpH值为7.0的膦酸盐缓冲溶液,继续在45℃水浴常压旋转,使薄膜溶胀水合;
(4)将上述溶液用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液置于-20℃冰箱中冷冻过夜,然后取出融化,反复冻融三次,喷雾干燥制得米诺膦酸脂质体粉末;
(5)将米诺嶙酸脂质体固体粉末和200g微晶纤维素、40g梭甲基淀粉钠和20g聚维酮K30混合,过筛混合均匀,加入100m140%的乙醇水溶液制备软材,过筛制剂,干燥;
(6)将干颗粒和10g微粉硅胶混合均匀,过筛整粒;
(7)压片,制得1000片米诺膦酸脂质体片
验证实施例
色谱条件和系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以10mM焦膦酸钠的0.075%四丁基氢氧化铵溶液(膦酸调节pH7.0)-乙腈(95∶5)为流动相,检测波长为218nm,理论塔板数按米诺膦酸峰计算应不低于3000。
溶出度测定。以900ml的水为溶出介质,转速为25转/分钟,于5min时取样5ml(同时补加5ml的溶出介质),滤过,精密量取续滤液5μl注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,按外标法以峰面积计算每片中米诺膦酸的累积溶出量。
表1实施例溶出度测定
从表1中可知,本发明实施例1-3,即使在转速为25转/min的情况下,仍能快速溶出;对比实施例1-5,溶出均较本发明慢。对比实施例1,采用共研磨技术,片剂溶出有一定程度提高,但研磨后粒子易聚集成团,故溶出度提高有限;对比实施例2、4,采用固体分散体技术,仅在一定程度提高了溶出度;对比实施例3,采用普通制剂加工技术,溶出慢;对比实施例5,制备脂质体,对溶出度有所提高,但仍不如本发明。
Claims (8)
1.一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,其含有米诺膦酸、介孔二氧化硅及药用辅料,所述的米诺膦酸与介孔二氧化硅的重量比为1:0.2-0.4,其制备方法为,将米诺膦酸溶解在氢氧化钠或氢氧化钾溶液中;介孔二氧化硅加入盐酸溶液中,搅拌均匀;然后将酸液加入到含药的氢氧化钠溶液中,米诺膦酸与介孔二氧化硅复合物析出,过滤,干燥,然后再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀,压片而成。。
2.如权利要求1所述的一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,所述的米诺膦酸与介孔二氧化硅的重量比为1:0.3。
3.如权利要求1或2所述的一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,所述的米诺膦酸与氢氧化钠或氢氧化钾的重量比为1:0.12-0.36。
4.如权利要求3所述的一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,所述的米诺膦酸与氢氧化钠的或氢氧化钾重量比为1:0.20-0.23。
5.如权利要求1或2所述的一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,所述的盐酸的用量与氧化钠或氢氧化钾的物质的量之比为0.9-1:1。
6.如权利要求1或2所述的一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、预胶化淀粉、淀粉乳糖复合物中的一种或多种。
7.如权利要求1或2所述的一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
8.如权利要求1或2所述的一种快速溶出的米诺膦酸片剂,其特征在于,所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌中的一种或多种。
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