TWI795344B - 含藥物之立即釋放錠劑及形成該錠劑的方法 - Google Patents

Abstract

本發明大體上係關於快速釋放之醫藥劑量單位錠劑，其包含作為有絲分裂原活化蛋白質激酶之抑制劑之藥物、填充劑及崩解劑，及關於用於形成該等錠劑之方法。更特定地，本發明係關於含考比替尼(cobimetinib)、至少一種填充劑、至少一種潤滑劑及至少一種崩解劑之醫藥劑量單位錠劑，及關於由乾式製粒形成之顆粒製備錠劑之方法。

Description

含藥物之立即釋放錠劑及形成該錠劑的方法 相關申請案之交互參考

本申請案主張2015年6月30日申請之美國臨時申請案第62/186,556號之優先權之權利，該案之全文以引用的方式併入本文中。

本發明的領域大體上係關於含藥物及賦形劑之醫藥劑量單位錠劑、及用於形成該等錠劑之方法。

在本發明之一些態樣中，該藥物係有絲分裂原活化蛋白質激酶MEK1及MEK2之抑制劑。此等MEK抑制劑適應用於治療患有具有BRAFV600突變之不可切除或轉移性黑色素瘤的患者。在本發明之一些特定態樣中，該藥物係考比替尼(cobimetinib)([3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]{3-羥基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}甲酮)及其鹽。在本發明之其他特定態樣中，該藥物係(S)-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]{3-羥基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮雜環丁烷-1-基}甲酮)之結晶半富馬酸鹽，指定為A型。

立即釋放壓製錠(例如，囊片)係有效遞送醫藥活性藥物之形式。壓製錠通常涉及多個步驟，以將醫藥活性劑併入該形式中，因為只有某些材料(賦形劑)可適用於壓縮。藥物活性劑及賦形劑必須具有恰當的壓縮特性，諸如流動性及可壓縮性，以便在壓錠機上保持可操作 性，維持形狀及形式而不會破裂，且於適宜時間框架內溶解於胃腸道中。

問題是，藥物、填充劑及崩解劑之一些組合(為了賦予快速釋放性質)具有不良壓縮特性，由此藉由乾式製粒法及壓錠法製備之錠劑呈現機械強度及溶解問題。

因此，需要含藥物、填充劑及崩解劑之經改良錠劑組合物及相關製備方法，其容許錠劑具有以下兩者：(1)足以抗破裂、切削及磨損之硬度及(2)立即釋放錠劑所需之充分溶解及崩解特性。

在本發明之一些態樣中，提供一種製備醫藥劑量單位錠劑核心之方法。該方法包括摻合微粒醫藥活性藥物、顆粒內填充劑、顆粒內崩解劑及顆粒內潤滑劑，以形成預摻合物，其中該微粒醫藥活性藥物具有約25μm至約65μm、約25μm至約50μm或約30μm至約40μm之粒度D[v，0.5]。該預摻合物藉由施加約1kN/cm至約8kN/cm、約2kN/cm至約5kN/cm或約2kN/cm至約4kN/cm之碾壓力壓縮。經壓實之預摻合物經研磨及過篩以形成顆粒。在本發明之某些特定態樣中，將預摻合物壓實在至少兩個間隙寬度為約2mm至約5mm、約2mm至約4mm、約3mm至約5mm或約4mm至約5mm之旋轉輥之間，以形成帶狀物，且該帶狀物經研磨及過篩以形成顆粒。該等顆粒藉由施加約5kN至約20kN、約14kN至約19kN、約14kN至約18kN、或約8kN至約13kN之錠劑壓縮力壓錠，以形成醫藥劑量單位錠劑核心。

在本發明之一些其他態樣中，提供一種醫藥劑量單位錠劑核心。該錠劑核心包含：(1)約5重量%或更多之微粒醫藥活性藥物；(2)含量基於醫藥劑量單位錠劑核心重量計為約0.5重量%至約5重量%、約0.5重量%至約3重量%、約1重量%至約3重量%、約1重量%至約2.5重量%或約1.5重量%至約2重量%之潤滑劑；(3)含量基於醫藥劑量單 位錠劑核心重量計為約2重量%至約7重量%、約2重量%至約6重量%、約2重量%至約5重量%、約3重量%至約6重量%或約3重量%至約5重量%之崩解劑；(4)含量基於醫藥劑量單位錠劑核心重量計為約60重量%至約78重量%、約65重量%至約78重量%、約65重量%至約77重量%、約70重量%至約77重量%或約71重量%至約75重量%之填充劑；及(5)視情況，至多10重量%之黏結劑。

在本發明之其他態樣中，提供一種醫藥劑量單位錠劑核心。該錠劑核心包含：(1)18.5重量%之考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型；(2)45.6重量%之微晶纖維素；(3)30.4重量%之乳糖一水合物；(4)4重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；及(5)1.5重量%之硬脂酸鎂。

在本發明之其他態樣中，提供一種經包衣之醫藥劑量單位錠劑核心。該經包衣之錠劑包含：(1)17.79重量%之考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型；(2)43.85重量%之微晶纖維素；(3)29.23重量%之乳糖一水合物；(4)3.84重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；(5)1.45重量%之硬脂酸鎂；及(6)3.85重量%之膜衣。

在本發明之其他態樣中，提供一種用於製備經包衣之醫藥劑量單位錠劑之方法。該方法包括以下步驟：(1)在摻合機中合併微粒填充劑組分、第一微粒崩解劑組分及微粒活性藥物組分，並混合該等組分以形成初級預摻合物；(2)在摻合機中合併微粒第一潤滑劑組分與該初級預摻合物，並混合該第一潤滑劑組分與初級預摻合物，並混合該第一潤滑劑組分及初級預摻合物，以形成預摻合物成品；(3)對該預摻合物成品進行乾式製粒，以形成顆粒；(4)在摻合機中合併該等顆粒及第二微粒崩解劑組分，並混合該等顆粒及崩解劑組分，以形成初級最終摻合物；(5)在摻合機中合併第二微粒潤滑劑組分與該初級最終摻合物，並混合該第二潤滑劑組分及初級最終摻合物，以形成最終摻合物成品；(6)對該最終摻合物進行壓錠，形成錠劑核心；及(7) 塗佈該等錠劑核心。在本發明之一些態樣中，將膜衣固體組合物懸浮於水中，以形成塗佈混合物漿液，並用該塗佈混合物漿液塗佈該等錠劑核心，以形成經包衣之醫藥劑量單位錠劑。

在本發明之還有其他態樣中，提供一種醫藥產品。該產品包含(1)第一錠劑，其包含考比替尼，及(2)第二錠劑，其包含丙-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺(維羅非尼(vemurafenib))或其醫藥上可接受的鹽。該第一錠劑及該第二錠劑包含用於同時或依次用於治療BRAFV600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤之組合製劑。在28天週期之第1至21天投與一或多片第一錠劑，以提供總劑量為60mg之考比替尼，並在28天週期之每天一天兩次地投與一或多片第二錠劑，以提供總劑量為960mg之維羅非尼。

在本發明之另外其他態樣中，將上述醫藥產品用於製造用於治療BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤之藥劑。

在本發明之其他態樣中，提供一種套組。該套組包含(1)第一錠劑，其包含考比替尼，及(2)第二錠劑，其包含維羅非尼或其醫藥上可接受的鹽。

1‧‧‧填充劑

2‧‧‧崩解劑

2A‧‧‧崩解劑

2B‧‧‧崩解劑

3‧‧‧潤滑劑

3A‧‧‧潤滑劑

3B‧‧‧潤滑劑

10‧‧‧篩

10A‧‧‧篩

10B‧‧‧篩

15‧‧‧預摻合物材料

15A‧‧‧混合物流

15B‧‧‧混合物流

16‧‧‧活性藥物

20‧‧‧摻合裝置

20A‧‧‧摻合機裝置/摻合機

20B‧‧‧摻合機裝置/摻合機

21‧‧‧初級預摻合物/第一預摻合物

25‧‧‧預摻合物

30‧‧‧製粒裝置

35‧‧‧顆粒

40‧‧‧篩

40A‧‧‧篩

40B‧‧‧篩

45‧‧‧去塊材料

45A‧‧‧物流

45B‧‧‧物流

50‧‧‧摻合裝置

50A‧‧‧摻合機裝置/摻合機

50B‧‧‧摻合機裝置/摻合機

51‧‧‧初級最終摻合物

55‧‧‧最終摻合物

60‧‧‧壓錠裝置

65‧‧‧核心錠劑

70‧‧‧塗膜裝置

71‧‧‧塗膜混合物/塗佈混合物

75‧‧‧經包衣之錠劑

90‧‧‧懸浮裝置

91‧‧‧膜衣固體混合物

92‧‧‧水

100‧‧‧包裝裝置

101‧‧‧容器

圖1描繪本發明之第一壓錠方法。

圖2描繪本發明之第二壓錠方法。

圖3係與微晶纖維素級PH-101及PH-105組合之考比替尼半富馬酸鹽之壓實曲線之圖示。

圖4係本發明考比替尼半富馬酸鹽膜衣錠劑在0.1M HCl中之溶解曲線之圖示。

圖5係本發明考比替尼半富馬酸鹽膜衣錠劑在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中之溶解曲線之圖示。

圖6係本發明考比替尼半富馬酸鹽膜衣錠劑在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中之溶解曲線之圖示。

圖7係三個批次之本發明考比替尼半富馬酸鹽膜衣錠劑在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中之溶解曲線之圖示。

圖8係本發明考比替尼半富馬酸鹽膜衣錠劑之三種獨立調配物在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中之溶解曲線之圖示。

圖9係本發明考比替尼半富馬酸鹽膜衣錠劑之兩種獨立調配物在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中之溶解曲線之圖示。

圖10係經不同主壓縮力壓錠之本發明考比替尼半富馬酸鹽膜衣錠劑之三種調配物在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中之溶解曲線之圖示。

圖11描繪本發明之第三壓錠方法。

圖12A係利用粒度D[v，0.5]為29μm之活性藥物製造之錠劑的錠劑重量變化與含量一致性之比較圖；圖12B係利用粒度D[v，0.5]為38μm之活性藥物製造之錠劑的錠劑重量變化與含量一致性之比較圖；且圖12C係利用粒度D[v，0.5]為47μm之活性藥物製造之錠劑的錠劑重量變化與含量一致性之比較圖。

圖13描繪碾壓力及活性藥物粒度分佈對流動性之影響之三維表面圖及碾壓力及間隙尺寸對流動性之影響之三維表面圖。

圖14係主壓縮力對錠劑核心硬度、磨損率、崩解時間及溶解率之散點圖。

圖15係考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型在d₆ DMSO中之¹H NMR光譜。

圖16係考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型在d₆ DMSO中之¹³C NMR光譜。

圖17係考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型之固態¹³C NMR光譜。

圖18係考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型之x-射線粉末繞射圖。

圖19係考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型之差示掃描量熱溫譜圖。

根據本發明之一些態樣，提供如本文所述之醫藥劑型錠劑，其包含至少5重量百分比(「重量%」)之活性藥物、填充劑、崩解劑及潤滑劑，其中該等錠劑展現快速溶解速率、快速崩解時間、足以抗包裝及儲存期間之錠劑切削或粉碎之硬度、及足以抗塗佈期間之腐蝕或切削之耐磨性。根據本發明之一些其他態樣，提供一種如本文所述之用於由顆粒製備含活性藥物之醫藥劑型錠劑之方法。

在本發明之一些態樣中，該活性藥物係考比替尼。描述中特別提到活性藥物考比替尼，然而，本文所揭示之組合物、調配物及方法適用於且涵蓋不同於考比替尼之活性藥物。

圖1中描述本發明之一種方法。如圖所繪示，藉由通過篩10使填充劑1、崩解劑2及潤滑劑3去塊，以形成去塊預摻合物材料15。在摻合裝置20中合併去塊預摻合物材料15與活性藥物16，並混合形成預摻合物25。在製粒裝置30中將預摻合物25製粒(例如通過粒化、研磨及過篩)，以形成顆粒35。填充劑1、崩解劑2及潤滑劑3係呈顆粒內組分存在於顆粒35中。崩解劑及潤滑劑3藉由通過篩40去塊，以形成去塊材料45，其在摻合裝置50中與顆粒35合併，並混合形成最終摻合物55。將最終摻合物55在壓錠裝置60中壓錠以形成核心錠劑65。在塗膜裝置70中用塗佈混合物71塗佈核心錠劑65，以形成經包衣之錠劑75。

如本文所使用，顆粒內係指在製粒前添加之組分，使得該組分併入顆粒中。另外如本文所使用，顆粒外係指在壓縮前，諸如在壓錠機中與顆粒組合之組分。

圖2中描繪本發明之另一方法。如圖所繪示，填充劑1及崩解劑2A藉由通過篩10A去塊，以形成物流15A，將其添加至摻合機裝置20A。將活性藥物16添加至摻合機裝置20A。然後混合物流15A及活性 藥物16，以形成初級預摻合物21。潤滑劑3A藉由通過篩10B去塊，以形成物流15B，其在摻合裝置20B中與初級預摻合物21合併。然後混合物流15B及第一預摻合物21，以形成預摻合物25。在本發明之一些態樣中，篩10A及篩10B係相同裝置，且在本發明之其他態樣中，篩10A及篩10B係不同裝置。在本發明之其他態樣中，摻合機20A及摻合機20B係相同裝置，且在本發明之其他態樣中，摻合機20A及摻合機20B係不同裝置。預摻合物25在製粒裝置30中進行乾式製粒(例如通過粒化、研磨及過篩)，以形成顆粒35。崩解劑2B藉由通過篩40A去塊，以形成物流45A，其與顆粒35在摻合機裝置50A中合併。然後混合物流45A及顆粒35，以形成初級最終摻合物51。潤滑劑3B藉由通過篩40B去塊，以形成物流45B，其在摻合機裝置50B中與初級最終摻合物51合併。然後混合物流45B及初級最終摻合物51，以形成最終摻合物55。在本發明之一些態樣中，崩解劑2A及崩解劑2B係相同化合物，且在本發明之其他態樣中，崩解劑2A及崩解劑2B係不同化合物。在本發明之一些其他態樣中，潤滑劑3A及潤滑劑3B係相同化合物，且在本發明之其他態樣中，潤滑劑3A及潤滑劑3B係不同化合物。在本發明之一些態樣中，篩40A及篩40B係相同裝置，且在本發明之其他態樣中，篩40A及篩40B係不同裝置。在一些態樣中，篩10A及篩40A係相同篩，且篩10B及篩40B係相同篩。在本發明之其他態樣中，摻合機50A及摻合機50B係相同裝置，且在本發明之其他態樣中，摻合機50A及摻合機50B係不同裝置。最終摻合物55在壓錠裝置60中壓錠形成核心錠劑65。膜衣固體混合物91與水92合併，並懸浮在懸浮裝置90中，以形成塗膜混合物71。在塗膜裝置70中用塗佈混合物71塗佈核心錠劑65，以形成經包衣之錠劑75。然後經包衣之錠劑在包裝裝置100中包裝於容器101中。

圖11中描繪本發明之一特定製造態樣，且該態樣包括預摻合、製 粒/研磨及過篩、最終摻合、壓錠及塗佈步驟。

參考圖11，預摻合物分兩個步驟形成。在第一步驟中，顆粒內乳糖一水合物、顆粒內交聯羧甲基纖維素鈉及顆粒內微晶纖維素過篩以去塊，並加入摻合機中。去塊可藉由熟習此項技術者所已知之方法，諸如使材料通過1.0mm網篩，同時使用振動篩分機或同軸篩分機完成。然後將考比替尼半富馬酸鹽A型加入摻合機中，且摻合機內容物以6rpm之摻合速度混合30分鐘。本文其他地方較詳細地描述合適的摻合機及摻合機負載。在第二步驟中，使顆粒內硬脂酸鎂通過0.5mm網篩篩選以去塊，並加入摻合機，且內容物以6rpm之摻合速度混合8分鐘，以產生預摻合物。在一些此類態樣中，製造適合生產420,000片錠劑之預摻合物批料，其中預摻合物包含22.982kg微晶纖維素、15.322kg乳糖一水合物、1.008kg交聯羧甲基纖維素鈉及0.126kg硬脂酸鎂。

再次參考圖11，預摻合物藉由碾壓進行乾式製粒，研磨並通過1mm篩過篩，如本文其他地方較詳細描述。在一些此類態樣中，就粒度D[v，0.5]小於38μm之活性藥物而言，碾壓力設定為2kN/cm，且間隙尺寸為5mm。在一些其他此類態樣中，就粒度D[v，0.5]為至少38μm之活性藥物而言，碾壓設定為2kN/cm至4kN/cm，且間隙尺寸為4mm至5mm。

再次參考圖11，最終摻合物分兩個步驟形成。在第一步驟中，如上所述使顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉通過1.0mm篩過篩以去塊，並在摻合機中與顆粒合併。摻合機內容物以6rpm之摻合速度混合10分鐘。在第二步驟中，使顆粒外硬脂酸鎂通過0.5mm篩過篩以去塊，並加入摻合機，且內容物以6rpm混合8分鐘，以形成最終摻合物。在其中製造適合生產420,000片錠劑之最終摻合物批料之態樣中，顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉之量為1.008kg，且顆粒外硬脂酸鎂之量為0.63 kg。

再次參考圖11，在壓製機如旋轉壓錠機中以14kN至19kN之主壓縮力壓縮最終摻合物，以形成錠劑核心。藉由使用相關技術已知之盤式塗佈裝置以塗佈懸浮液噴塗來塗佈錠劑核心。在一些此類態樣中，其中製造適合生產420,000片錠劑之最終摻合物批料，塗佈懸浮液包含0.806kg聚乙烯醇、0.504kg二氧化鈦、0.407kg Macrogol/PEG 3350、0.298kg滑石粉及適量形成塗佈懸浮液之純化水。在一些其他此類態樣中，塗佈組合物為Opadry II White 85F18422。不同於彼等適合製備420,000片錠劑之批次大小可以以相同成分比率來製備。

錠劑組分描述

活性藥物

本發明錠劑組合物包含約5重量%或更多之活性藥物，諸如約5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%或約35重量%及其範圍，諸如約5重量%至約35重量%、約10重量%至約30重量%或約15重量%至約25重量%。在本發明之一些態樣中，該活性藥物為考比替尼游離鹼或其鹽。在一些其他態樣中，該活性藥物係考比替尼半富馬酸鹽。考比替尼半富馬酸鹽無水，結晶，已知係以單一多晶型A型存在，且展現約233至241℃之高熔點及低吸濕性。國際公開案號WO 2007/044515、WO 2007/044615、WO 2014/027056及WO 2014/059422中揭示考比替尼、製備方法及治療用途，各案以引用之方式併入本文中。

考比替尼被認為高溶解度、中度至高度滲透性化合物，其中活體內吸收/藥物動力學特性符合生物藥劑學分類系統(BCS)類別1。下表A中呈現考比替尼半富馬酸鹽活性藥物在37℃下在一系列跨生理pH範圍緩衝液中之24小時溶解度結果。當最高劑量強度在1至7.5之pH範圍內可溶於<250mL水中時，活性藥物視為高度可溶。

FaSSIF=模擬禁食狀態的腸液；FeSSIF=模擬進食狀態的腸液。

流程圖1中之考比替尼化合物(I)可以如WO 2014/059422中所述及大體上如流程圖1中所描繪製備。市售(3S,5R,8aS)-3-苯基-六氫-噁唑并[3,2-a]吡啶-甲腈(VII)與市售3-側氧基-1-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯(VIIa)在鹼存在下反應，提供化合物(VI)。用氫化物還原劑如氰基硼氫化鈉在酸存在下處理化合物(VI)，然後用氫氧化鈉水溶液處理，得到化合物(V)。利用酸使化合物(V)脫去保護基得到化合物(IV)，其在催化量之吡啶存在下與醯氯(Iva)偶合，提供化合物(III)。使化合物(III)氫化，得到哌啶衍生物化合物(II)。最後，化合物(II)與2-氟-4-碘苯胺(IIa)偶合，得到考比替尼。

已知考比替尼之各種鹽，包括由苯甲酸、丙二酸、富馬酸、扁桃酸、乙酸及乳清酸製備之鹽。在本發明之一些態樣中，該鹽係半富馬酸鹽，其中一個富馬酸分子與兩個考比替尼分子形成鹽。因此，針對每一當量考比替尼使用約0.50、約0.51、約0.52或約0.53、或約0.51至約0.5當量富馬酸，以形成半富馬酸鹽。

考比替尼半富馬酸鹽之晶型可以藉由各種方法製備，包括(但不限於)例如，從適宜溶劑混合物結晶或再結晶；昇華；從熔融物生長；從另一相固態轉變；從超臨界流體結晶；及噴塗。用於溶劑混合物之晶型之結晶或再結晶之技術包括(但不限於)例如，溶劑蒸發；降低溶劑混合物之溫度；化合物及/或其鹽之超飽和溶劑混合物之接晶種；化合物及/或其鹽之超飽和溶劑混合物之接晶種；冷凍乾燥溶劑混合物；及向溶劑混合物添加反溶劑(抗衡溶劑)。可使用高通量結晶 技術來製備晶型，包括多晶型。

在本發明之一些態樣中，為製備考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型，將考比替尼溶解於溶劑中；將富馬酸溶解於溶劑中；將考比替尼溶液與富馬酸溶液合併，以形成結晶考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型；及收集晶體。在本發明之一些態樣中，溶劑係極性溶劑。端視富馬酸及/或考比替尼在特定溶劑中之溶解度，可能有必要溫和加熱(40-80℃)，以確保完全溶解。例如，可將富馬酸溶解於質子溶劑中，如醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇等)，單獨或呈與另一種其他溶劑或與水之混合物。或者，可將富馬酸溶解於非質子溶劑中，諸如四氫呋喃、二氯甲烷等。類似地，可將考比替尼溶解於二氯甲烷或極性溶劑中，諸如醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇等)，單獨或呈與另一種其他溶劑或與水之混合物。然後將富馬酸之溶液添加至考比替尼之溶液，並容許所得混合物靜置，直至形成沉澱物。在一些情形下，為加速形成晶體，將所得混合物冷卻或添加晶種。在其他情形下，使用抗溶劑(諸如非極性烴溶劑，如庚烷等)來加速形成晶體。

在本發明之一些其他態樣中，為製備考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型，將考比替尼溶解於第一溶劑中形成第一混合物；將富馬酸溶解於第二溶劑中形成第二混合物；將該第一及該第二混合物合併，同時冷卻，形成呈沉澱物之晶體；並收集結晶考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型之晶體。如先前態樣中一樣，使用的溶劑為極性溶劑。在一特定實施例中，該第一及該第二溶劑係相同，且係異丙醇及水之混合物。在一個實施例中，異丙醇對水之比率為9：1。在另一個實施例中，異丙醇對水之比率為4：1。在另一個實施例中，異丙醇對水之比率為85：15。通常，針對每一重量當量之考比替尼，使用約7至11重量當量之第一溶劑，並針對每一重量當量之富馬酸，使用2.0至3.0重量當量之第二溶劑。更特定言之，針對每一重量當量之考比替尼使用約 8至10重量當量之第一溶劑，並針對每一重量當量之富馬酸使用2.4至2.7重量當量之第二溶劑。

在一些特定態樣中，過濾(例如通過活性碳)考比替尼溶液，隨後在約40至90℃，更佳60至85℃及更佳75至80℃之溫度下伴隨溫和加熱與富馬酸溶液緩慢合併。在一些情形下，可將晶種添加至考比替尼及富馬酸含於丙醇/水溶劑之混合物中。為完成結晶過程，可將混合物冷卻至約20℃。可藉由過濾或離心單離所得晶體。

在本發明之一些其他態樣中，為製備考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型，將考比替尼溶解於第一溶劑中形成第一混合物；將富馬酸溶解於第二溶劑中形成第二混合物；將該第一及該第二混合物合併，其中藉由沉澱形成結晶考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型。在一些此類態樣中，該過程另外包括向該混合物添加考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型之晶種。

在本發明之還有其他態樣中，為製備考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型，在65至80℃溫和加熱下將非晶型考比替尼半富馬酸鹽溶解於溶劑中，並冷卻以形成晶體。在一個實施例中，可將考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型晶種添加至混合物中。在另一個實施例中，可將混合物冷卻至約20℃。在任何此種態樣中，可藉由過濾或離心單離所得晶體。

在本發明之一些態樣中，(S)-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯基][3-羥基-3-(哌啶-2-基)氮雜環丁烷-1-基-甲酮之結晶半富馬酸鹽(指定為A型)之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個或五個選自固態¹³C核磁共振(NMR)光譜中之175.3、173.6、117.5、155.5及153.5(±0.2)ppm之峰。在本發明之一些其他態樣中，該鹽之特徵在於具有一個、兩個、三個、四個或五個選自x-射線繞射圖(CuKα λ=1.5418Å)中之4.6、12.1、13.2、13.6及14.5±0.2°(2θ)之峰。在一些其他態樣中，該鹽之特徵在於具有實質上如圖15中所描繪之在d₆ DMSO中之¹H NMR光譜。在其他態樣中，鈣鹽之特徵在於具有實質上如圖16中所描繪之在d₆ DMSO中之¹³C NMR光譜。在其他態樣中，該鹽之特徵在於具有實質上如圖17中所描繪之固態¹³C NMR光譜。NMR測量可以適當地在Bruker Avance 600及400MHz光譜儀上完成，其中600MHz機器可以配備5mm,TCI,z-梯度CryoProbe，且400MHz機器可以配備5mm,BBFO,z-梯度探針。針對所有質子檢測實驗，可以藉由將6mg考比替尼之結晶富馬酸鹽(指定為A型)溶解於0.75mL DMSO-d6(D，99.8%)中，製備樣品。就¹³C-NMR及¹⁹F-NMR而言，可將62mg溶解於0.75mL DMSO-d6中。

在還有其他態樣中，該鹽之特徵在於具有實質上與圖18中所示之圖一致之x-射線粉末繞射(XRPD)圖。XRPD測量可以使用安裝於環中之單個晶體完成，且在環境溫度下測量。可以在配備有具有同步輻射之DECTRIS Pilatus 6M偵測器之Swiss光源光束線X10SA上收集資料，並用程式XDS處理資料。可以用ShelXTL(Bruker AXS,Karlsruhe)解析及精修晶體結構。在一些此類態樣中，可以在環境條件下以透射幾何用STOE STADI P繞射儀(Cu K α輻射[1.54Å]，主單色器，矽條偵測器，角範圍3°至42° 2-θ，約30分鐘總測量時間)記錄XRD圖。

在其他態樣中，該鹽之特徵在於具有實質上與圖19一致之差示掃描量熱(DSC)溫譜圖。可以利用Mettler-Toledo儀器(DSC820/821e/1；FRS05感測器)記錄DSC溫譜圖，其中可將約2至6mg樣品置於鋁盤中，並用鋁蓋密封。蓋子在加熱前自動穿孔，並在氮氣下以10K/min之速率將樣品加熱至最高250℃。

在其他態樣中，該鹽之特徵在於具有約等於以下之單位晶格參數：(1)晶系：四角形；(2)空間群：P43212；(3)晶體慣態：板狀；(4)單位晶格尺寸：a=7.8825Å，b=7.8825Å，c=76.846Å，α=90°， β=90°，γ=90°；(5)溫度：293K；(6)晶格體積4774.7Å；(7)晶格中之分子：8；及(8)密度：1.637g/cm³。

基於迄今為止之實驗證據，已發現，活性藥物粒度分佈(「PSD」)可以通過影響錠劑壓縮期間之可加工性(摻合物流動性、錠劑重量及主壓縮力可變性)及錠劑外觀影響劑量錠劑之含量及均勻性。特定言之，已發現，PSD影響對加工設備之黏著力及使流動性可變。

已發現，具有小D[v，0.5]之活性藥物導致錠劑外觀缺陷，其可以影響患者順從性。基於迄今為止之實驗證據，已發現，約25μm之活性藥物D[v，0.5]之下限與控制碾壓間隙尺寸及力(如本文較詳細描述)組合及進一步與錠劑壓縮單元操作期間之主壓縮力(如本文較詳細描述)之組合容許膜衣錠劑具有可接受的外觀。已進一步發現，相對於藥品可加工性及錠劑外觀之積極趨勢係由活性藥物粒度增加造成。基於迄今為止之實驗證據，將活性藥物粒度增加至約100μm之由D[v，0.9]定義之粒度，導致相對於藥品可加工性至外觀之積極趨勢。然而，據信，可接受的藥品可加工性及錠劑外觀可以在約150μm、約200μm、約250μm、約300μm、約350μm、約400μm、約450μm或約500μm之D[v，0.9]下實現。如本文所使用，D[v，0.5]表示複數個顆粒之樣品之50%處於其以下之顆粒之尺寸值。或者說，D[v，0.5]係指中值粒徑。D[v，0.9]表示複數個顆粒之樣品之90%處於其以下之顆粒之尺寸值。

根據本發明，D[v，0.5]為約25μm、約30μm、約35μm、約40μm、約45μm、約50μm、約55μm、約60μm、或約65μm及其範圍，諸如約25μm至約65μm、27μm至約65μm、約40μm至約65μm、約25μm至約50μm、27μm至約50μm、約25μm至約40μm、約30μm至約40μm、或32μm至38μm。

另外根據本發明，D[v，0.9]為約45μm、約50μm、約55μm、 約60μm、約65μm、約70μm、約75μm、約80μm、約85μm、約90μm、或約95μm、約100μm、約150μm、約200μm、約250μm、約300μm、約350μm、約400μm、約450μm或約500μm及其範圍，諸如約45μm至約500μm、約45μm至約400μm、約45μm至約300μm、約45μm至約200μm、約45μm至約100μm、44μm至約100μm、約50μm至約60μm、49μm至56μm、約65μm至約100μm、約45μm至約80μm、44μm至77μm、約75μm至約100μm、或77μm至約100μm。

活性藥物粒度可適當地藉由此項技術中已知之雷射繞射法測量。在一些此類方法中，MasterSizer 2000或MasterSizer 3000雷射繞射儀器(Malvern Instruments)、Hydro 2000S、Hydro 2000S⁺或Hydro MV(Malvern Instruments)分散單元及含5g/L Span85之正庚烷溶液之分散介質適用於測量粒度分佈。儀器軟體根據夫朗和斐(Fraunhofer)理論計算累積尺寸下曲線。累積尺寸下曲線Q3(X)指示小於粒徑X之粒子(基於總量計)之標準化比例(表示為體積/體積百分比)。

填充劑

本發明錠劑包含填充劑。將填充劑用於直接壓縮(壓錠)藉由乾式製粒製備之本發明顆粒，且構成本發明錠劑之主要組分。填充劑係此項技術中已知，且包括(例如但不限於)糖及糖醇、纖維素及其他填充劑。適宜糖及糖醇之非限制性實例包括葡聚糖(dextrate)、糊精、右旋糖、乳糖、麥芽糊精、甘露醇、異麥芽糖醇(isomalt)、山梨醇、蔗糖、糖球、木糖醇、果糖、乳糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麥芽糖、纖維二糖、海藻糖及蜜三糖。纖維素之非限制性實例包括微晶纖維素(「MCC」)及矽化MCC。其他填充劑之非限制性實例包括碳酸鈣、硫酸鈣、矽酸鈣、甲殼素、殼聚糖、磷酸氫鈣二水合物、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油、高嶺土、矽 酸鎂鋁、碳酸鎂、氧化鎂、聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、粉末狀纖維素、預糊化澱粉、氯化鈉、澱粉、滑石粉以及磷酸氫鈣及磷酸鈣。在本發明之一些態樣中，填充劑係乳糖、MCC、矽化MCC、磷酸氫鈣、甘露醇、異麥芽糖醇、預糊化澱粉及其組合。

在一些特定態樣中，填充劑係乳糖(例如乳糖一水合物)、MCC、及其組合。基於迄今為止之實驗結果，已發現，乳糖一水合物負載及其對MCC之比率可影響製粒中存在之細粉之量，從而影響錠劑抗碎強度及可加工性。在本發明之一些態樣中，總填充劑含量及乳糖對MCC之比率控制在實驗測定之比率下，以優化活性藥物及由此形成之錠劑之機械性質。MCC在壓縮時經歷塑性變形。調配物中之MCC與較易碎的賦形劑乳糖一水合物以優化比率組合，其有助於管理活性藥物之機械性質。乳糖對MCC之比率為約4：1、約3.5：1、約3：1、約2.5：1、約2：1、約1.5：1、約1：1、約1：1.25或約1：1.5及其範圍，諸如約1：1.5至約4：1、約1.25至約4：1、約1：1至約4：1、約1：1至約3：1、約1.5：1至約3：1或約2：1至約2.5：1。MCC之非限制性實例包括可自FMC Biopolymer獲得之Avicel®級PH-101、PH-102、PH-105及PH-200。在一些特定態樣中，MCC係級PH-101，具有0.26至0.31之容積密度，不超過350之聚合度，及不超過1重量%+60網目(250微米)及不超過30重量%+200網目(75微米)之粒度(空氣噴射)，已證實可以相比於其他級(諸如PH-105)一定程度上改良可壓縮性。參見圖3，其描繪兩種分別含Avicel® PH-101及Avicel® PH-105之本發明考比替尼調配物之可壓實性測試之實驗結果，其中該等結果表明，透過使用Avicel® PH-101，錠劑可壓實性得到改良。另外，據信，MCC級PH-101與其他MCC級相比時改良流動性及提供更低休止角。

基於錠劑核心重量計之總填充劑含量為約60重量%、約61重量%、約62重量%、約63重量%、約64重量%、約65重量%、約66重量 %、約67重量%、約68重量%、約69重量%、約70重量%、約71重量%、約72重量%、約73重量%、約74重量%、約75重量%、約76重量%、約77重量%或約78重量%及其範圍，諸如約60重量%至約78重量%、約65重量%至約78重量%、約65重量%至約77重量%、約70重量%至約78重量%、約70重量%至約77重量%、或約71重量%至約75重量%。

崩解劑

使用崩解劑來確保錠劑快速崩解。此係透過在與水性介質接觸時快速膨脹達成。可在製粒前將崩解劑適當地添加至預摻合物，從而形成顆粒內崩解劑。此外，崩解劑可在壓錠前與粒化預摻合物合併，從而形成顆粒外崩解劑。崩解劑係此項技術中所已知。非限制性實例包括：改質澱粉，諸如羧甲基纖維素澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)；交聯聚乙烯吡咯啶酮，諸如交聯聚維酮；改質纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素鈉；交聯海藻酸；膠，諸如結藍膠及黃原膠；矽酸鈣。在本發明之一些態樣中，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。在本發明之一些態樣中，崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉及其組合。

基於錠劑核心重量計之總錠劑崩解劑負載可為約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、或約7重量%及其範圍，諸如約1重量%至約7重量%、約2重量%至約7重量%、約2重量%至約6重量%、約2重量%至約5重量%、約3重量%至約6重量%或約3重量%至約5重量%。總錠劑顆粒內崩解劑負載可為約0.1重量%、約0.25重量%、約0.5重量%、約0.75重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、或約3重量%及其範圍，諸如約0.1重量%至約3重量%、約0.25重量%至約2.5重量%、約0.25重量%至約2重量%、約0.25重量%至約1.5重量%、約0.25重量%至約1重量%、約0.5 重量%至約3重量%、約0.5重量%至約2重量%、約0.5重量%至約1.5重量%、約1重量%至約3重量%、或約1.5重量%至約2.5重量%。總錠劑顆粒外崩解劑負載可為約0.5重量%、約1重量%、約1.25重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、或約3重量%及其範圍，諸如約0.5重量%至約3重量%、約1重量%至約3重量%、約1.25重量%至約3重量%、約1.25重量%至約2.5重量%、約1.25重量%至約2重量%、約1.25重量%至約1.5重量%、約1.5重量%至約3重量%、或約1.5重量%至約2.5重量%。或者說，在本發明針對顆粒內及顆粒外崩解劑組合之態樣中，該顆粒內崩解劑對顆粒外崩解劑之重量比為約1：5、約1：3、約1：1或約2：1。基於迄今為止之實驗結果，據信，較高崩解劑含量產生崩解時間相對較短及錠劑硬度下降之錠劑。

潤滑劑

將潤滑劑添加至壓錠用組合物，以減少製造設備表面與錠劑組合物中有機固體表面間之摩擦力，促進從壓錠機中射出，影響乾式製粒及壓錠方法之動力學，及影響錠劑之機械性質。可在製粒前將潤滑劑適當地添加至預摻合物，從而形成顆粒內潤滑劑。此外，潤滑劑可在壓錠前與粒化預摻合物合併，從而形成顆粒外潤滑劑。潤滑劑係此項技術中所已知。非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、氫化植物油、聚乙二醇(4000-6000)及月桂基硫酸鈉。在本發明之一些態樣中，潤滑劑係硬脂酸鎂、硬脂醯富馬酸鈉及其組合。

基於錠劑核心計之總錠劑潤滑劑負載可為約0.5重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%或約5重量%及其範圍，諸如約0.5重量%至約5重量%、約0.5重量%至約4重量%、約0.5重量%至約3重量%、約1重量%至約5重量%、約1重量%至約4重量%、約1重量%至約3重量 %、約1重量%至約2.5重量%、或約1.5重量%至約2重量%。總錠劑顆粒內潤滑劑負載可為約0.1重量%、約0.15重量%、約0.2重量%、約0.25重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.75重量%、或約1重量%及其範圍，諸如約0.1重量%至約1重量%、約0.2重量%至約0.75重量%或約0.25重量%至約5重量%。總錠劑顆粒外潤滑劑負載可為約0.5重量%、約0.75重量%、約1重量%、約1.25重量%、約1.5重量%、約1.75重量%、約2重量%、約2.25重量%或約2.5重量%及其範圍，諸如約0.5重量%至約2.5重量%、約0.75重量%至約2.25重量%、約0.75重量%至約2重量%、約1重量%至約1.75重量%或約1.25重量%至約1.5重量%。在一些特定態樣中，潤滑劑係以介於0.25%至0.50%範圍之含量於顆粒內存在，並以介於1.25%至1.50%範圍之含量於顆粒外存在，總負載為1.5%至2.0%。

錠劑塗佈

本發明錠劑(錠劑核心)較佳經膜衣塗佈，以提供主要無味且無臭，且易於吞服之錠劑。另外，膜衣防止在包裝期間形成灰塵，並在運輸期間確保穩健性。市售塗佈組合物適用於本發明之目的，且包括Opadry® YS-1-7003、Opadry® YS-1-18202、Opadry® II White 85F18422。在各種塗佈態樣之任一態樣中，錠劑核心之表面塗佈約2重量%至約6重量%、約3重量%至約5重量%或約4重量%至約5重量%之膜衣，均基於錠劑核心重量計。在本發明之一些態樣中，膜衣包含：約30重量%至約50重量%、約35重量%至約45重量%或38重量%至42重量%之塗佈劑(例如聚乙烯醇)；約20重量%至約30重量%或23.8重量%至26.3重量%之顏料(例如二氧化鈦)；約15重量%至約25重量%或19.2重量%至21.2重量%之增塑劑(例如Macrogol/PEG3350)；及約10重量%至約20重量%或14.1重量%至15.5重量%之抗結塊劑(例如滑石粉)。

可選組分

本發明錠劑核心可以視情況包含黏結劑以促進顆粒及錠劑之黏合及內聚，並起到改良硬度之功能。黏結劑係此項技術中所已知。非限制性實例包括部分預糊化澱粉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)、共聚維酮及聚維酮。在一些態樣中，黏結劑係共聚維酮、聚維酮、HMP、預糊化澱粉及其組合。在一些其他態樣中，黏結劑係共聚維酮。黏結劑通常作為顆粒內組分以基於錠劑重量計約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%或約10重量%、上至約10重量%、上至約8重量%、上至約6重量%及其範圍，諸如約1重量%至約10重量%、約1重量%至約8重量%、約1重量%至約7重量%、約1重量%至約6重量%或約1重量%至約5重量%之總含量存在。

其他可選的錠劑核心組分包括滑石粉(抗黏劑/助流劑)、發煙二氧化矽(抗黏劑/助流劑)、檸檬酸(pH調節劑)及酒石酸(pH調節劑)。

錠劑製造方法

本發明之錠劑製造方法使用標準及習知醫藥操作，諸如過篩、摻合、乾式製粒、壓縮及塗膜。

在圖1中描繪之一個本發明方法中，填充劑、崩解劑、潤滑劑及黏結劑(可選-未描繪在圖1中)經過篩，並與活性藥物在摻合機中合併，以形成預摻合物。在一些可選態樣中，填充劑及崩解劑經過篩，與活性藥物合併，並摻合第一摻合時段，然後添加過篩潤滑劑，並摻合第二摻合時段，形成預摻合物。預摻合物中之填充劑、崩解劑及潤滑劑被稱為顆粒內。然後藉由碾壓加工預摻合物，然後研磨並過篩形成顆粒。顆粒與其他過篩潤滑劑及過篩填充劑合併，並摻合形成壓錠摻合物。在一些可選態樣中，顆粒與過篩崩解劑合併，並摻合第一時段，然後添加過篩潤滑劑，並摻合第二摻合時段，形成壓錠摻合物。 與顆粒合併之崩解劑及潤滑劑被稱為顆粒外。利用此項技術中已知的任何合適壓錠裝置壓縮壓錠摻合物，以形成錠劑核心。錠劑核心經膜衣塗佈，形成錠劑成品。

在圖2中描繪之一特定本發明方法中，顆粒內填充劑(例如，乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉及/或微晶纖維素)及崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉及/或羥基乙酸澱粉鈉)經過篩並與活性藥物合併，並在第一預摻合步驟中混合(摻合)。第一摻合材料與過篩潤滑劑(例如，硬脂酸鎂及/或富馬酸鈉)合併，並在第二預摻合步驟中混合(摻合)，形成預摻合物。藉由碾壓使預摻合物粒化，研磨並過篩形成顆粒。顆粒與過篩顆粒外填充劑合併，並在第一最終摻合步驟中混合(摻合)。第一摻合材料與過篩顆粒外潤滑劑合併，並在第二最終摻合步驟中混合(摻合)，形成壓錠摻合物。利用此項技術中已知的任何合適壓錠裝置壓縮壓錠摻合物，以形成錠劑核心。固體膜衣材料與水性載劑合併並懸浮。錠劑核心經膜衣懸浮液塗佈，形成錠劑成品。

預摻合

預摻合設計用於在碾壓前提供實質上均勻的顆粒內組分。提供基本上均勻摻合物之預摻合設備及相關加工參數係熟習此項技術者所已知，且據信不具有狹窄臨界。合適的摻合物係此項技術中所已知，且通常用於醫藥產業中用於均勻混合兩種或更多種組分之任何裝置，包括V-形摻合機、雙圓錐摻合機、二元(容器)摻合機及滾筒摻合機。組合摻合機體積、摻合機填充劑、旋轉速度及旋轉時間可以由熟習此項技術者基於常規實驗適當確定，以達成組分之基本上均勻的混合物。摻合機體積適當地為50L、100L、200L、250L或更大。摻合機填充劑之選擇容許對流及三維材料運動，且適當地為約25%、約30%、約35%、約40%、約50%、約60%或約70%及其範圍，諸如約30%至約60%、約45%至約65%、32%至53%或32%至40%。摻合時間 適當地為5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min或更長時間。旋轉速度適當地為例如2rpm、3rpm、4rpm、5rpm、6rpm、7rpm、8rpm、9rpm或10rpm。

填充劑、潤滑劑及崩解劑通常在摻合前藉由過篩去塊。過篩方法係熟習此項技術者所已知。

在本發明之一特定預摻合物態樣之一實例中，填充劑(例如，乳糖一水合物及MCC)及崩解劑(例如，交聯羧甲基纖維素鈉)係藉由過篩去塊，並與活性藥物(例如考比替尼半富馬酸鹽)在摻合機中合併，且摻合機內容物以固定旋轉速度(例如6rpm)摻合一段摻合時間(例如30分鐘)。潤滑劑(例如硬脂酸鎂)係藉由過篩去塊，並添加至含混合填充劑、崩解劑及活性藥物之摻合機中。摻合機內容物以固定旋轉速度(例如6rpm)摻合一段摻合時間(例如8分鐘)，以形成預摻合物。

在本發明之一預摻合物態樣之另一實例中，活性藥物(例如考比替尼半富馬酸鹽)與去塊崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)摻合一段摻合時間(例如5分鐘，以6rpm)。將可選去塊黏結劑(例如共聚維酮)添加至摻合機中，並摻合內容物一段摻合時間(例如15分鐘，以6rpm)。將去塊填充劑(例如乳糖及MCC)添加至摻合機中，並摻合內容物一段摻合時間(例如15分鐘，以6rpm)。將去塊潤滑劑(例如硬脂酸鎂)添加至摻合機中，並摻合內容物一段摻合時間(例如2分鐘)。

製粒及粒度分級(Sizing)

可以利用熟習此項技術者已知之任何適宜方法達成製粒及粒度分級。在本發明之一些特定態樣中，製粒及粒度分級包括乾式製粒、研磨及過篩(篩分)。在本發明之一些其他態樣中，乾式製粒係碾壓。

製粒及粒度分級改良活性藥物及賦形劑之混合物之流動及壓縮特性。碾壓係一個過程，其中使預摻合物粉末粒子黏在一起，得到較大的粒狀多粒子實體。碾壓通常包括三個單元的操作，包括饋送系 統、壓實單元及研磨/篩分單元。在壓實單元中，藉由施加碾壓力(表示為kN/cm)將預摻合物壓實在對轉輥之間，以形成壓實材料之成形塊體，諸如帶狀物或片狀物。將輥間之距離定義為間隙寬度。壓實材料之成形帶狀物在尺寸減小單元中藉由研磨加工以形成顆粒，經篩選產生複數個具有期望粒度分佈之顆粒。

碾壓及研磨設備可從許多製造商購得，包括Gerteis、Fitzpatrick®、Freund-Vector。此設備通常提供控制碾壓力、間隙寬度、輥速度及饋送速率。輥表面可係光滑、帶滾花，或者一個輥表面可係光滑，且另一個輥表面可帶滾花。在各種態樣之任一態樣中，將預摻合物加入碾壓機饋送漏斗。碾壓係以特定力及間隙尺寸進行，且該過程較佳在控制間隙下進行。形成之帶狀物通過篩研磨，產生顆粒。在本發明之一些態樣中，篩係與研磨機成一體的。

不受任何特定理論之約束，相信由此形成之帶狀物及顆粒之性質受到碾壓及研磨變數組合之影響，該等變數包括碾壓力、間隙寬度、材料質量通量、篩尺寸及預摻合物之一致性及組成。另外據信，所形成帶狀物之性質(受到間隙尺寸、碾壓力等之影響)影響錠劑外觀，尤其係因為沖頭成膜/黏合連造成。另外據信，碾壓變量可影響顆粒粒度分佈、顆粒密度(因而影響可壓縮性)及顆粒流動性。據信，碾壓間隙尺寸對最終摻合物粒子之內聚性具有影響，較小間隙尺寸得到較易於黏合連之顆粒。另外據信，較小間隙尺寸可導致在錠劑壓縮期間在沖頭上形成膜，並產生具有外觀缺陷之錠劑。據信，碾壓力影響預摻合物在製粒期間之緻密化，以影響顆粒性質，及影響所得錠劑之活體外溶解。實驗證據表明，減小碾壓力產生具有更佳流動性之最終摻合物，從而導致主壓縮力及錠劑重量之變化減小，及增加對劑量單位之一致性之控制。研磨篩尺寸影響顆粒粒度分佈，其可影響流動性，且可影響劑量單位之一致性。例如，在一些條件下，流動性不佳 可導致在壓錠饋送漏斗及/或饋送期間分凝。另外，流動性不佳亦可影響壓錠模具填充隨附錠劑重量變化。據信，在其中崩解劑存在於顆粒內及顆粒外之錠劑實施例中，錠劑的崩解通常不受顆粒粒度之影響。

據信，碾壓力與間隙尺寸之組合影響帶狀物/顆粒密度，特別係當間隙減小時，且影響所得錠劑之活體外溶解。亦觀察到，間隙尺寸連同碾壓力影響錠劑壓縮期間最終摻合物之黏合連傾向，及產生具有外觀缺陷之錠劑。增加間隙尺寸及減小碾壓力產生具有較低黏合連傾向之最終摻合物，及導致改良錠劑外觀。

在本發明之各種態樣之任一者中，間隙尺寸為約2mm、約3mm、約4mm或約5mm及其範圍，諸如約2mm至約5mm、約2mm至約4mm、約3mm至約5mm或約4mm至約5mm。基於迄今為止之實驗證據，此等間隙尺寸通常足以減少黏合連。碾壓力為約1kN/cm、約2kN/cm、約3kN/cm、約4kN/cm、約5kN/cm、約6kN/cm、約7kN/cm或約8kN/cm及其範圍，諸如約1kN/cm至約8kN/cm、約2kN/cm至約5kN/cm或約2kN/cm至約4kN/cm。基於迄今為止之實驗證據，已發現，本發明之碾壓參數容許充分補償在預摻合物負載下之活性藥物性質，及控制顆粒性質，以達成最佳錠劑壓縮過程。

在本發明之各種態樣之任一者中，研磨篩尺寸為0.5mm、0.75mm、1.0mm、1.25mm、1.5mm、1.75mm、2.0mm、2.25mm或2.5mm及其範圍，諸如約0.5mm至約2.5mm、約0.5mm至約2.0mm、約0.5mm至約1.5mm、約0.5mm至約1.25mm、約0.75mm至約2.5mm、約0.75mm至約2.0mm、約0.75mm至約1.5mm、約0.75mm至約1.25mm。在本發明之一些特定態樣中，使用1.0mm研磨篩。

帶狀物間隙處密度(定義為單位操作時間之帶狀物通量除以單位時間之計算體積)係碾壓參數組合之作用結果，且據信與顆粒性質及 錠劑壓縮期間之可加工性相關。帶狀物間隙處密度適當地為約0.85g/mL、約0.9g/mL、約0.95g/mL、約1.0g/mL、約1.05g/mL、約1.1g/mL約1.15g/mL、約1.2g/mL、約1.25g/mL或約1.3g/mL及其範圍，諸如約0.85g/mL至約1.3g/mL、約0.9g/mL至約1.25g/mL、約0.95g/mL至約1.2g/mL。在本發明之一些態樣中，選擇並控制約0.85g/mL至約95g/mL或約0.9g/mL至約0.95g/mL之低帶狀物間隙處密度。在本發明之一些其他態樣中，選擇並控制約0.95g/mL至約1.1g/mL、約0.95g/mL至約1.05g/mL、約1g/mL至約1.10g/mL或約1g/mL至約1.05g/mL之中心點帶狀物間隙處密度。在本發明之其他態樣中，選擇並控制約1.1g/mL至約1.3g/mL、約1.1g/mL至約1.25g/mL、約1.1g/mL至約1.2g/mL、約1.1g/mL至約1.15g/mL、約1.15g/mL至約1.3g/mL、約1.15g/mL至約1.25g/mL、或約1.15g/mL至約1.2g/mL之高帶狀物間隙處密度。

在本發明之一些特定態樣中，就PSD D[v，0.5]為約25μm至約40μm或27μm至37μm之活性藥物而言，可適當地使用2kN/cm之碾壓力及5mm之間隙尺寸用於製粒。在本發明之一些其他特定態樣中，就PSD D[v，0.5]為約40μm至約65μm或38μm至65μm之活性藥物而言，可適當地使用2至4kN/cm之碾壓力及4至5mm之間隙尺寸用於製粒。

最終摻合

在最終摻合步驟中，將藉由碾壓及研磨形成之顆粒加入摻合機中，並將崩解劑(例如交聯羧甲基纖維素鈉)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)之任何顆粒外部分添加至摻合機，以形成混合物。最終摻合步驟提供任何外部崩解劑及潤滑劑之基本上均勻分佈，且在錠劑壓縮期間提供可接受之可加工性。上文描述合適的摻合機及相關加工變量。

在一些態樣中，崩解劑在添加至摻合機之前去塊，且崩解劑與 顆粒在第一組摻合條件(例如持續10分鐘，以6rpm)下摻合。在第二最終摻合步驟中，使潤滑劑去塊，並添加至摻合機，並在第二組摻合條件(例如持續約8分鐘，以6rpm)下摻合。

在本發明之各種態樣之任一者中，最終摻合物容積密度為約0.4g/mL、約0.45g/mL、約0.5g/mL、約0.55g/mL、約0.6g/mL、約0.65g/mL、約0.7g/mL或約0.75g/mL及其範圍，諸如約0.4g/mL至約0.75g/mL、約0.45g/mL至約0.7g/mL、或0.51g/mL至0.63g/mL。最終摻合物較佳易於流動或自由流動，且具有至少4之流函數係數。

壓錠

在壓錠步驟中，壓錠模具填充最終摻合物材料，並壓縮混合物，形成射出之錠劑核心。合適的壓錠機係此項技術中所已知，且可從市面上例如Riva-Piccola、Fette、Bosch Packaging Technology、GEA及Natoli Engineering Company購得。通常，每個錠劑係藉由在由硬化鋼製成之模具內擠壓顆粒製得。該模具係盤形，具有貫穿其中心切出之孔。藉由兩個硬化鋼沖頭在模具中心壓縮粉末，兩個沖頭適配該模具之頂部及底部中，從而形成錠劑。可以分兩個階段完成錠劑壓縮，第一預壓縮階段涉及向下壓緊粉末，並稍微壓縮摻合物，然後施加主壓縮力形成錠劑。壓縮後，錠劑從模具射出。

主壓縮力影響錠劑特性，諸如硬度及外觀。另外，主壓縮力影響最終摻合物在壓縮期間對錠劑工具之黏合連，力增加導致黏合連減少，且因此，較少錠劑具有外觀缺陷。另外，最終摻合物之可壓縮性可以影響所得錠劑核心之品質(諸如，存在或缺少缺陷)。壓縮加工參數如壓縮力及運行時間亦可產生影響。最終摻合物材料屬性及壓縮加工參數亦可對錠劑重量可變性及含量產生影響。另外，輸入最終摻合物材料屬性及壓縮加工參數之變化可對錠劑重量可變性產生影響，該錠劑重量可變性與劑量單位之一致性直接相關。此外，錠劑核心之品 質屬性如硬度、易碎性及孔隙度與溶解度有關，且受壓縮加工參數之影響。

在本發明之一些態樣中，壓縮力為約5kN、約6kN、約7kN、約8kN、約9kN、約10kN、約11kN、約12kN、約13kN、約14kN、約15kN、約16kN、約17kN、約18kN、約19kN或約20kN及其範圍，諸如約5kN至約20kN、約14kN至約19kN、約14kN至約18kN、或約8kN至約13kN。在本發明之一些態樣中，可以約14kN至約18kN之壓縮力形成含約60mg活性藥物之錠劑。在本發明之其他態樣中，可以約8kN至約13kN之壓縮力形成含約20mg活性藥物之錠劑。

塗膜

錠劑核心經膜衣塗佈以確保錠劑基本上無味且無臭，且易於吞服。膜衣亦防止在包裝期間形成灰塵，並在運輸期間確保穩健性。膜衣塗佈可以適當地藉由此項技術中已知之方法完成，諸如藉由盤式塗佈完成。適宜的塗佈設備包括(但不限於)Glatt GC1000S。

在本發明之一些態樣中，將錠劑核心加入塗佈盤，並溫熱至目標溫度。將塗佈懸浮液製備成目標固體含量。錠劑在目標溫度範圍內時，以設計用於達到約3重量%、約4重量%或約5重量%之預定增重之目標速率旋轉滾筒及噴塗。出口空氣溫度維持在一定範圍內以確保在整個塗佈過程中獲得目標產品溫度。完成噴塗後，乾燥經包衣之錠劑，並冷卻，然後排出膜衣錠劑。塗佈懸浮液之固體含量適當地為約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%或約20重量%及其範圍，諸如約12重量%至約20重量%、或約14重量%至約20重量%。每kg錠劑核心之塗料噴塗速率適當地為約0.8、約1、約1.5、約1.9、約2、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4或約2.5及其範圍，諸如約0.8至約2.5、或約1至約 2.1。塗佈溫度適當地為約35℃、約39℃、約40℃、約45℃、約47℃、約48℃、約49℃、約50℃或約55℃及其範圍，諸如約35℃至約50℃、或約39℃至約47℃。盤旋轉速度適當地為約2rpm、約4rpm、約5rpm、約8rpm、約10rpm、約12rpm、約15rpm或約20rpm及其範圍，諸如約2至約20rpm、約4至約15rpm、或約8至約12rpm。入口空氣體積隨著批次大小變化，且適當地為約300m³/h、約450m³/h、約600m³/h、約750m³/h、約1000m³/h、約1250m³/h、或約1500m³/h及其範圍，諸如約300至約1500m³/h、約450至約1200m³/h、或約1000至約1250m³/h。

錠劑核心及經包衣之錠劑

在本發明之一些態樣中，錠劑核心包含如表B中所示之組分及濃度範圍，以重量%計。

在本發明之一些態樣中，錠劑核心包含如表C中所示之組分及濃度範圍，以重量%計，此基於含20mg活性藥物之錠劑計。在一些其他態樣中，錠劑包含40mg或60mg活性藥物。就含不同於20mg(例如40mg或60mg)活性藥物之錠劑而言，維持下文針對20mg錠劑所揭示之各種組分之比率。

在本發明之一些態樣中，錠劑核心包含如表D中所示之組分及濃度範圍，以重量%計，此基於含20mg活性藥物之錠劑計。

在本發明之一些特定態樣中，錠劑核心包含如表E中所示之組分及濃度，以重量%計，此基於含20mg活性藥物之錠劑計。

在本發明之一些特定態樣中，經包衣之錠劑核心包含如表F中所示之組分及濃度，以重量%計，此基於含20mg活性藥物之錠劑計。表G中指示膜衣組合物之組分及濃度(以重量%計)。

本發明錠劑及錠劑核心之特徵在於具有表H中所列規格。

癌症藥物

已顯示，考比替尼與維羅非尼之組合可使BRAF^V600突變陽性晚期黑色素瘤惡化或死亡之風險減半，其中該藥物組合之無進展存活期中值為9.9個月，與之相比，只有維羅非尼為6.2個月(Larkin等人，Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma,New England Journal of Medicine,371：1867-1876,2014)。

在一些態樣中，本發明係關於本發明MEK抑制劑錠劑與BRAF抑制劑之組合之用途，其用於治療癌症。更特定言之，在一些態樣中，本發明係關於本發明MEK抑制劑錠劑與BRAF抑制劑之組合之用途，其用於罹患具有BRAF^V600突變之不可切除或轉移性黑色素瘤患者之治療性治療。此組合療法揭示在國際公開案號WO 2014/027056 A1(以引用的方式併入本文中)中。

維羅非尼(丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺)被FDA批准用於治療患有BRAF^V600E突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤之患者，該突變使用cobas® 4800 BRAF^V600突變測試測得(參見ZELBORAF®[維羅非尼]包裝插頁)。當與達卡巴嗪(dacarbazine)相比時，維羅非尼使死亡風險降低63%，且使疾病進展或死亡風險下降74%(Chapman等人，NEJM(2011)364(26)：2507-16)。此外，維羅非尼治療一貫地導致大於50%之反應率及14至16個月之中值OS(Flaherty等人，NEJM(2010)363：809-819；Chapman等人，id.；Sosman等人，NEJM(2012)366(8)：707)。在一態樣中，ZELBORAF®在28天週期之第1至28天一天兩次地以960mg之劑量投與。

預期考比替尼將以COTELLIC^TM銷售，且在一態樣中，每個COTELLIC^TM劑量由三個一起口服之20mg(60mg)錠劑組成，每天一次，連續21天(第1至21天-治療期)；接著COTELLIC^TM治療中斷開7天(第22至28天-治療間歇)。

在一個組合治療態樣中，提供一種治療(例如治療性治療)患有BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤之患者之方法，該方法包括對該患者投與：(i)在28天週期之第1至21天以60mg(例如三個20mg錠劑)之劑量的考比替尼錠劑(例如COTELLIC^TM)；及(ii)在28天週期之第1至28天每天兩次地以960mg(例如四個240mg錠劑)之劑量的維羅非尼錠劑(例如ZELBORAF®)。在一些此類態樣中，考比替尼及維羅非尼錠劑係依次投與。在一些此類態樣中，考比替尼及維羅非尼錠劑係同時投與。在一些其他此類態樣中，BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤先前未經過治療。

本發明之一些其他態樣中提供套組，該等套組包含(i)考比替尼錠劑(例如COTELLIC^TM)；及(ii)維羅非尼(例如ZELBORAF®)；其用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤，其中考比替尼在28天週期之第1至21天以60mg(例如三個20mg錠劑)之劑量投與，且其中維羅非尼(例如ZELBORAF®)在28天週期之每天一天兩次地以960mg(例如四個240mg錠劑)之劑量投與。該套組可另外包含包裝插頁，其指示醫藥組合物之組合係與維羅非尼組合用於治療(例如治療性治療)患有BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤之患者，其中考比替尼在28天週期之第1至21天以60mg之劑量投與，且維羅非尼在28天週期之1至28天每天兩次地以960mg(例如四個240mg錠劑)之劑量投與。治療可以例如增加患者之存活期，降低患者癌症復發風險，增加對治療之反應持續時間及/或增加患者存活之可能性。在一些態樣中，不可切除或轉移性黑色素瘤先前未經過治療(亦即，先前針對不可切除或轉移性黑色素瘤之治療)。在其他態樣中，患者的不可切除或轉移性黑色素瘤先前經治療過(在一些實施例中，先前未經BRAF抑制劑治療)。在一些其他態樣中，含考比替尼之第一組合物及含維羅非尼之第二組合物係作為單一投藥形式提供。

實例

本文描述各種測試及分析方法。

藉由相同逆相液體層析(逆相高效液體層析、逆相快速解析液體層析、超高效液體層析)法進行身份(identity)、分析及分解產物之測定。一種此類方法使用不鏽鋼100 x 4.6mm管柱，其具有C18，3.5μm固定相(例如Waters SunFire)。可使用以下工作條件：40℃之管柱溫度；在240mm下進行紫外線檢測；0.02%三氟乙酸水溶液之移動相A；及0.02%三氟乙酸的水/乙腈10/90(v/v)溶液之移動相B。

劑量單位之一致性(「UDU」)係根據通則「Uniformity of Dosage Units」、USP<905>與Ph.Eur.2.9.40及JP 6.02協作進行測定。含量一致性測試係藉由逆相高效液體層析(RP-HPLC)/逆相快速解析液體層析(RP-RRLC)以C18(一種具有C18、3.5μm固定相之不鏽鋼150 x 4.6mm管柱(例如Waters Symmetry))進行。可使用以下工作條件：40℃之管柱溫度；在240mm下進行紫外線檢測；0.03%甲酸水溶液之移動相A；且0.01%甲酸的乙腈溶液之移動相B。

利用USP<711>中所述通則「Dissolution,」與Ph.Eur.「Dissolution」、Ph.Eur.2.9.3「Dissolution Test for Solid Dosage Forms」及JP 6.10「Dissolution Test」進行溶解測試。可使用以下方法：50rpm；50mmol/L乙酸鹽緩衝液，pH 4.5；37℃；及在278nm下進行UV檢測。

豪斯納(Hausner)比率及卡爾(Carr)指數係此項技術中已知與流動性相關之指標。豪斯納比率之計算方法為公式H=ρ _T /ρ _B ，其中ρ _B 係粉末之自由沉降容積密度，且ρ _T 係粉末之振實容積密度。豪斯納比率大於1.25通常視為流動性差之指示。豪斯納比率(H)與卡爾指數(C)之關係由公式H=100/(100-C)表示。

錠劑硬度測試係此項技術中所已知，且係錠劑之斷裂點及結構 完整性之量度。在一個壓縮測試方法中，在測試裝置中以漸增力壓縮對齊之錠劑，連續施加該力，直至錠劑破裂，從而指示硬度。

易碎度測試係此項技術中所已知，且係錠劑在轉移過程中碎成較小片之可能性之量度。該方法涉及在固定時間內用具有擋板之回轉輪反復投下錠劑樣品，然後檢查是否有任何錠劑破裂，及錠劑初始質量被削去多少百分比。

實例1

實例1評估錠劑內黏結劑水平、顆粒內及顆粒外崩解劑水平及潤滑劑水平之定量效果，其中下表1.1中指示實驗設計。

^a針對D[v，0.5]=10.7μm之活性藥物重複中心點條件

實例1之方案詳述在下表1.2中。

評估最終摻合步驟中產生之顆粒之結果Y1至Y3(流動性質及PSD[細品%，粗品%])，且亦提交利用壓縮模擬器評估之機械性質。利用Piccola旋轉壓錠機進一步將其加工成錠劑，並評估所得錠劑之結果Y4至Y15。表1.3中提供顆粒之結果，且表1.4A及1.4B中提供錠劑之結 果。如本文全篇所使用，「模式」係指實驗設計表中由參考如-1、0、+1及A指定之可變值。例如，表1.1以-1、0及+1而言表示黏結劑之濃度(表示為「A」，以%計)、崩解劑之濃度(表示為「B」，以%計)、顆粒內潤滑劑對顆粒外潤滑劑之比率(表示為「C」)及乳糖填充劑對MCC填充劑之比率(表示為「D」)之值。作為一實例，黏結劑(A)之-1係指0重量%，崩解劑(B)之+1係指5重量%，顆粒內：顆粒外潤滑劑比率(C)之+1係指0.5：1.5，且乳糖：MCC比率之-1係指0：1。轉向表1.3，模式- + + -係指A B C D之值分別為0重量%、5重量%、0.5：1.5及0：1。可以類似地構造其他模式。

統計評估揭示針對20mg及60mg劑量強度之因素之相同效果。製造兩種強度所使用之顆粒相同，且因此針對20mg及60mg錠劑之結論有效。

對於含評估之最細活性藥物批次(D[v，0.5]1.5μm)之組合物，觀察到一些對加工設備之黏合連。

在37℃下，利用USP裝置II，在75rpm下之旋轉槳，在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中研究溶解性。已顯示，乾燥黏結劑對「5分鐘」溶解有影響。考比替尼在5分鐘後溶解之百分比隨著黏結劑增加而下降。在15分鐘後之溶解測試中，此等效果較少區別，溶解率值大於80%。

硬度值在表1.3中以標準化值提供，計算方法為錠劑硬度(抗碎強度)對用於壓縮調配物之力之比率。測得乳糖對MCC比率影響錠劑硬 度，乳糖增加導致既定壓縮力下之硬度下降。乾燥黏結劑不顯著影響錠劑硬度。

乳糖對MCC比率影響細品%。增加乳糖一水合物水平導致顆粒之細品%下降。

測定每次製粒之容積密度及振實密度，並用於計算豪斯納比率，其指示流動性。潤滑劑濃度係影響豪斯納比率之唯一顯著因素。將硬脂酸鎂水平從1.5%(總)增加至2.0%(總)使豪斯納比率略微增加，指示更差的流動性。在1.5%硬脂酸鎂(0.25%顆粒內及1.25%顆粒外)下，產生具有可接受物理性質及令人滿意的錠劑射出力之錠劑。

獨立於壓縮錠劑之壓縮力，所有錠劑均顯示可接受的易碎度(對於錠劑硬度在5.4至7.4kP之範圍內之20mg錠劑及錠劑硬度在9.9至15.4kP之範圍內之60mg錠劑，重量損失

0.2%)。一個例外係單批60mg，其中單一錠劑在易碎度測試結束時裂開，得到5.2%之易碎度結果(離群值)。壓縮成具有類似標準化硬度之20mg錠劑之相同調配物/顆粒顯示極佳易碎度及0.04%重量損失。在所研究範圍內之調配物變數對錠劑易碎度未顯示任何統計上顯著影響。

實例1中產生之顆粒在各種壓力下在Presster壓縮模擬器上接受壓縮15ms及75ms之停留時間，使用圓形平面工具製造9.5mm直徑之圓柱形錠劑。在射出後，立即利用質構儀(texture analyzer)(速度：0.01mm/s)使錠劑沿直徑破碎，並將結果用來繪製壓實壓力對抗張強度(MPa)之曲線，以測定可壓錠性及可壓實性。顆粒由於調配物變化及賦形劑性質而呈現可變壓縮性質。總體可壓縮性及可壓實性對壓錠速度不敏感。當以典型操作壓力壓縮用於生產固體口服劑型時，研究中所有測試調配物之顆粒產生具有可接受抗張強度(

2MPa)之錠劑。

實例2

實例2評估填充劑組分之比率(乳糖一水合物對MCC)、碾壓間隙尺寸及碾壓力，如下表2.1中所示。評估40：60、50：50、60：40、36：64及64：36(以質量計)之乳糖一水合物對MCC比率。出於本發明之目的，此等比率稱為單一數值，代表乳糖一水合物-MCC混合物中之乳糖一水合物%，因此係36%、40%、50%、60%及64%乳糖一水合物。

顆粒內及顆粒外崩解劑及潤滑劑水平係固定，且使用粒度分佈為D[v，0.5]4.7μm及D[v，0.9]20.2μm之單批活性藥物。用粒度分佈為D[v，0.5]10.7μm及D[v，0.9]25.2μm之第二批活性藥物重複實驗。

此外，使用帶狀物固體分率(RSF)(相對密度)作為加工參數來減少與碾壓相關聯之參數之數量(其係變量組合(諸如，例如，碾壓間隙尺寸及力)之結果)。

如實例1一樣，評估所得顆粒之反應Y₁至Y₄。亦利用Piccola旋轉壓錠機進一步將其加工成錠劑，並評估所得錠劑之結果Y₅至Y₁₀。

實驗2之方案詳述在下表2.2中。

評估最終摻合步驟中產生之顆粒之結果Y1至Y4。利用Piccola旋轉壓錠機進一步將其加工成錠劑，並評估所得錠劑之結果Y5至Y10。表2.3中提供顆粒之結果，且表2.4中提供錠劑之結果。

^a硬度(Norm)=標準化硬度=硬度對壓縮力之比率。

卡爾指數及豪斯納比率均顯示類似趨勢，且增加RSF得到略微更佳流動性(卡爾指數及豪斯納比率較低)。調配物中乳糖一水合物之量對流動性無影響。

錠劑硬度隨著RSF增加而降低，但不受調配物中乳糖一水合物之量之影響。

所有研究的因素對易碎度具有可忽略之影響，且在所有研究條件下產生之錠劑具有<0.10%重量損失。

在37℃下，利用USP裝置II，在75rpm下旋轉槳，在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中研究溶解性。在此研究階段及對於此等調配物之檢查，此等溶解條件被視為最佳。隨著RSF增加，5分鐘後之溶解率值(%)降低，且隨著調配物中之乳糖一水合物水平增加，5分鐘後之溶解率值(%)亦降低。此等值與錠劑崩解時間具有良好相關性，表明此較緩慢之5分鐘後溶解可能由於含較高乳糖一水合物含量之調配物之較緩慢崩解時間造成。此等效果在15分鐘後並不明顯，其中所有批次之溶解率均>85%。

增加RSF導致較少細品顆粒，而且得到具有較低硬度(抗碎強度)之錠劑及較低5分鐘後之溶解率%。

增加調配物中存在之乳糖一水合物對細品%或錠劑硬度沒有顯著影響，但得到較低5分鐘後溶解率值。此等較低溶解率結果與較高乳糖一水合物含量下之較緩慢崩解時間具有良好相關性，且(不受任何特定理論之約束)據信最可能係由於其造成。

具有較小粒度之活性藥物導致顆粒中存在之細品之量略微增加。此增加不會不利地影響流動性，卡爾指數或豪斯納比率值或者在所研究範圍內之錠劑壓縮期間係顯然的。

實例3

基於實例1及2，至少在試驗規模測試中製備原型錠劑，其中下表3.1(原型1)及3.2(原型2及3)中揭示原型調配物。

^a根據活性藥物之效力調整考比替尼半富馬酸鹽之量，且對應於20mg游離鹼。

^b微晶纖維素PH-101或等效物。

^c基於活性藥物之實際量調整微晶纖維素之量。

^a微晶纖維素PH-101

^b可使用市售等效膜衣塗佈混合物(例如Opadry II White 85F18422)。

實例4

相對生物利用率研究比較調配為膠囊中之粉末(「PiC」)(4 x 5mg，相當於18mg考比替尼游離鹼)之活性藥物與原型2膜衣塗佈之錠劑調配物(20mg)之相對生物利用率。數據提供於表4.1中，其中「AUC」係指血漿濃度對時間曲線下面積；「CI」係指置信區間；「CV」係指變異係數；「PiC」係指膠囊中之活性藥物粉末；參考=PiC；且測試=原型錠劑。基於劑量標準化結果進行統計分析。在禁食狀態下，比較投與原型錠劑後與投與PiC調配物後之考比替尼曝露。數據指示，調配物變化(錠劑中存在賦形劑對PiC調配物中無賦形劑)對考比替尼藥代動力學無影響。

重複相對生物利用率研究，比較調配為膠囊中之粉末(「PiC」)(4 x 5mg，相當於18mg考比替尼游離鹼)之活性藥物與原型3膜衣塗佈之錠劑調配物(20mg)之相對生物利用率。在禁食狀態下，比較建議之市售膜衣塗佈之錠劑調配物與PiC之曝露。就錠劑對PiC比較而言，AUC0-∞之幾何平均值比率之90%置信區間在80%至125%內，而Cmax之對應置信區間暗示市售錠劑比PiC具有略微更高吸收率。總之，此等結果指示，考比替尼口服生物利用率未被調配物形式原型2至原型3之變化而改變。

實例5

根據表5.1中所示條件矩陣，在37℃下使用USP裝置II、旋轉槳或USP裝置I、旋轉籃及900mL所述介質評估原型3考比替尼20mg及60mg膜衣塗佈之錠劑之活體外性能。

兩種強度之個別及平均溶解結果類似；因此，圖4(0.1M HCl(水溶液)之溶解%對時間之曲線)、圖5(USP乙酸鹽緩衝液，pH 4.5)及圖6(磷酸鹽緩衝液)中提供建議之市售僅20mg錠劑強度之數據。

利用旋轉槳(USP裝置II)攪動在USP乙酸鹽緩衝液中溶解，開始測試與約20分鐘間顯示上升曲線(profile)，在上至30分鐘時達到平穩期，利用50rpm及75rpm之攪動速度。溶解曲線(curve)顯示類似曲線，在75rpm下僅略微更快速溶解，且在兩種條件下具有低錠劑對錠劑可變性(在整個曲線內標準偏差為3%-5%)。利用籃式裝置(USP裝置I)在75rpm下之溶解明顯比利用槳式裝置更緩慢，在30分鐘時達到約80%，且在45分鐘時達到約85%，而未達到平穩期。在100rpm旋轉及籃式裝置下，溶解略微更快，在30分鐘時達到約95%，但仍在增加，且比使用槳之可變性更大。從45min至60min應用無限測試。

就20mg錠劑而言，利用槳以50rpm之攪動速度，在習知USP磷酸鹽緩衝液(KH₂PO₄，50mM)pH 6.8中之溶解緩慢，且在60分鐘後未完全。使用pH類似於FaSSIF pH 6.5(模擬禁食狀態的腸液)之其他介質得到快速溶解曲線(15分鐘後>85%)。FaSSIF係複雜介質，且因為預 期考比替尼之曝露不受溶解度或滲透性之限制，所以與在pH 4.5乙酸鹽緩衝液中觀察到一致性性能相比，預期在pH 6.8下沒有進一步品質控制附加值。

就20mg錠劑而言，利用槳以50rpm之攪動速度，在習知USP磷酸鹽緩衝液(KH₂PO₄，50mM)pH 6.8中之溶解緩慢，且在60分鐘後未完全。使用pH類似於FaSSIF pH 6.5(模擬禁食狀態的腸液)之其他介質得到快速溶解曲線(15分鐘後>85%)。因為FaSSIF係複雜介質，且因為預期考比替尼之曝露不受溶解度或滲透性之限制。

實例6

生成根據實例3之方法製造之三個批次之考比替尼20mg錠劑的溶解曲線圖，研究使用粒度(D[v，0.5])範圍在11μm與47μm之間之活性藥物之原型錠劑3。參見下表6.1。

圖7描繪批次6A至6C在900mL USP乙酸鹽緩衝液pH 4.5(50rpm槳)且在37℃下之溶解曲線圖，且指示錠劑對活性藥物粒度分佈之變化不敏感。

實例7

生成根據實例3之方法製造之三個批次之考比替尼60mg錠劑之溶解曲線圖，在37℃下將用不同量之崩解劑及潤滑劑及不同類型及量之填充劑製造之原型錠劑3溶解於900mL USP乙酸鹽緩衝液pH 4.5(50rpm槳)中。下表7.1中揭示錠劑組成。

表7.1

潤滑劑係硬脂酸鎂

圖8中描繪錠劑7A至7C在USP乙酸鹽緩衝劑pH 4.5(50rpm槳)中之溶解曲線，且圖9中描繪實例3之原型錠劑2及3在900mL USP乙酸鹽緩衝液(pH 4.5(50rpm槳))中及37℃下之溶解曲線。

實例8

在製造方法研發實驗期間研究7至19kN範圍內之壓縮力對20mg錠劑之影響。圖10中記錄用建議之製造方法及7kN、14kN及19kN之壓縮力製造之核心錠劑之溶解曲線。數據表明，用不同壓縮力製造之錠劑之溶解曲線之早期部分(在約0與15分鐘之間)中存在略微趨勢(就總變化而言)。此等差異在15至30分鐘後並不明顯。

實例9

根據圖11中所描繪之本發明方法由不同粒子之考比替尼半富馬酸鹽形成對應原型錠劑3之錠劑，且該方法包括(1)形成包含乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、考比替尼半富馬酸鹽及顆粒內硬脂酸鎂之預摻合物，(2)碾壓及研磨以形成顆粒，(3)摻合顆粒及顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉及顆粒外硬脂酸鎂，(4)壓錠，及(5)用Opadry II塗膜衣。由粒度D[v，0.5]為29μm之考比替尼半富馬酸鹽，且以2.0kN/cm之碾壓力，4.0mm之間隙尺寸及19kN之錠劑壓縮力形成第一組錠劑(指定錠劑9A)。由粒度D[v.0.5]為38μm之考比替尼半富馬酸鹽，且以3.5kN/cm之碾壓力，3.0mm之間隙尺寸及19kN之錠劑壓縮力形成第二組錠劑(指定錠劑9B)。由粒度D[v.0.5]為47μm之考比替尼半富馬酸鹽，且以2.0kN/cm之碾壓力，4.0mm之間隙尺寸 及19kN之錠劑壓縮力形成第三組錠劑(指定錠劑9C)。就各組錠劑之錠劑而言，測量錠劑重量，並藉由高壓液體層析測定活性藥物含量。

圖12A、圖12B及圖12C中展示結果。曲線圖顯示，錠劑重量與活性藥物含量間具有良好相關性，證實在預摻合之正常操作條件下操作(在透過後續製造步驟加工後)時，活性藥物含量具有一致性。

實例10

針對對應原型錠劑3之錠劑，以固定預摻合及最終摻合加工條件進行一系列試驗規模碾壓及錠劑壓縮實驗，以評估碾壓設定對錠劑核心屬性：崩解時間(s)、15分鐘後之溶解率%、主壓縮力可變性(相對標準偏差[RSD]%)及錠劑硬度(N)之影響。篩選碾壓及錠劑壓縮變量概述於下表10A中。

實驗顯示，錠劑硬度及主壓縮力之可變性受到轉速及主壓縮力(「MCF」)(數據未顯示)之影響。增加轉速及增加主壓縮力得到錠劑硬度略微更高之錠劑。隨著轉速增加且主壓縮力減小，主壓縮力可變性略微增加。進料框速度似乎對在所研究範圍內之任何屬性均無影響。錠劑硬度與錠劑崩解時間或15分鐘後之溶解率%之間並無相關性。

實例11

根據此等實驗及規模擴大之觀察結果，進行一系列試驗規模實驗，其中在10kN及18.5kN主壓縮力下形成對應原型錠劑3之錠劑核心，利用5kN/cm碾壓力、3mm碾壓間隙尺寸及2kN預壓縮力研究。實驗顯示，10kN主壓縮力得到約46%可接受核心，且18.5kN之主壓縮力得到約98%可接受核心。

實驗結果證實例10就主要效果而言之結論。從此等實驗亦明顯可知，較低預壓縮力及特別係較高主壓縮力減少黏合連傾向，得到較少沖頭成膜及較高比例之可接受核心。

實例12

在實例12中，評估活性藥物粒度分佈、碾壓力及碾壓間隙尺寸對於對應於原型錠劑3之錠劑之最終摻合物及錠劑核心之影響。在Bohle 100L二元摻合機中完成預摻合，第一摻合條件為30分鐘及6rpm，第二摻合條件為8分鐘及6rpm。將具有一個光滑輥及一個帶滾花輥之Gerteis Mini-Pactor碾壓機與具有1.0mm篩之整合研磨組合使用。在Bohle 100L二元摻合機中完成最終摻合，第一摻合條件為10分鐘及6rpm，第二摻合條件為8分鐘及6rpm。在20-站Korsch XL200 WIP旋轉壓錠機上完成錠劑壓縮。評估14至19kN(中心點16.5kN)範圍內之主壓縮力。所評估的錠劑核心屬性包括活性藥物一致性、分析、在15及30分鐘時之溶解率、崩解時間、硬度(抗碎強度)、磨損率、錠劑重量可變性(以重量範圍計)、主壓縮力之可變性及視覺外觀。亦監測其他最終摻合物屬性：粒度分佈、容積密度、比表面積(BET)及流動性，並研究其與帶狀物間隙處密度之相關性。篩選碾壓及錠劑壓縮變量概述於下表12A中。此外，在7kN之顯著減小的錠劑壓縮力下壓縮少部分之每種最終摻合物，以檢查對錠劑硬度、磨損率、崩解時間及活體內溶解性能之影響。

表12B中提供最終摻合物結果，其中碾壓力(「RCF」)係以kN/cm計，間隙尺寸係以mm計，帶狀物間隙處密度係以g/mL計，活性藥物粒度分佈(「PSD」)係以D[v，0.5]μm計，最終摻合物PSD係以D[v，0.5]μm計，由Brunauer-Emmett-Teller(「BET」)理論確定之最終摻合物比表面積係以m²/g計，且最終摻合物流函數係數(「FFC」)係在1000Pa下。

碾壓力及間隙尺寸對間隙處密度具有影響。評估為D[v，0.5]之最終摻合物粒度分佈受到碾壓力(數值正效應)及間隙尺寸(數值負效應)及其相互作用之影響。僅就容積密度而言，碾壓力具有一定影 響。

利用環形剪切單元，在1000Pa之壓力下測量最終摻合物(R2=0.99)之流動性，表示為流函數係數。影響流動性之主要因素似乎係碾壓力(p=0.0001)，其中增加力得到流動性較差(較低FFC)之最終摻合物。活性藥物粒度(其中較小粒度D[v，0.5]得到較差流動性；p=0.0013)及與碾壓力之相互作用(p=0.0203)、及碾壓力與間隙尺寸之相互作用(p=0.0060)亦影響流動性。總之，帶狀物間隙處密度與最終摻合物性質間之相關性顯示兩種不同效果：(1)較高帶狀物間隙處密度與較大最終摻合物PSD D[v，0.5]及較高容積密度相關，預期係由於碾壓期間之較高緻密程度造成；(2)較高帶狀物間隙處密度與較差流動性相關，此觀察結果與預期相反；及(3)較高碾壓力及較低活性藥物粒度削弱最終摻合物之流動性及模具填充之一致性，導致所得MCF具有更大變化，其中變化隨著MCF增加而略有減小(p=0.0035)。圖13中描繪碾壓力及活性藥物粒度分佈關於流動性之三維表面曲線圖及碾壓力及間隙尺寸關於流動性之三維表面曲線圖。

表12C中提供最終錠劑核心結果，其中「MCF」係指主壓縮力(kN)；「CU」係指含量一致性(RSD%)；分析(%)係指活性藥物分析；「Diss.15min」係指15分鐘後之溶解%；「Disint.時間」係指平均崩解時間，以秒計；「Hard.」係指平均硬度(N)；「Abra.」係指磨損率(%)；「Wt Rg」係指重量範圍(mg)，且係最大錠劑重量減去最小錠劑重量；「Wt Var」係指重量變化(%RSD)；「Var MCF」係指MCF變化；且「Vis App」係指視覺外觀(良品%)。

MCF變化可以與錠劑重量範圍(R2=0.83)及含量一致性(R2=0.81)有關，類似地與碾壓力及活性藥物PSD之效果有關。計算經過分選的錠劑之個別含量值之RSD%。在較低碾壓力下及使用具有較大粒度之活性藥物提高含量一致性(較低RSD%)。所有結果都小於4%RSD。

先前實例中提供的數據暗示，摻合物之可接受均勻性及因此含量一致性主要與錠劑重量之可變性有關。此結論與實例12結果之統計評估一致，顯示含量一致性(RSD%)、MCF變化與錠劑重量範圍之間之相互作用。

就在14kN下壓縮之錠劑而言，平均錠劑硬度在52N與61N之範圍內，就在16.5kN下壓縮之錠劑而言，平均錠劑硬度在58N與63N之範圍內，且就在19kN下壓縮之錠劑而言，平均錠劑硬度在52N與63N之範圍內。此與在14kN以上變得幾乎平坦之調配物之力-硬度曲線之形狀一致。在7kN之減小壓縮力下壓製之錠劑具有降低硬度，在 40至50N之範圍內。錠劑硬度與磨損率、崩解時間及溶解率有關，如圖14中所呈現(其中NLT意指不小於，且NMT係指不超過)；僅在7kN下壓縮之核心硬度略微降低時見到此等變量略微變化。圖14證實，在7kN MCF下壓製之錠劑獲得可接受的磨損性能、崩解時間及溶解率，所得值遠離失效邊緣。

利用改良版本之藥典易碎度測試來測試磨損率，其中滾筒具有複數個擋板(板)；約100g錠劑核心以100rpm總共旋轉1250轉。此測試被視為比藥典易碎度測試更嚴格的錠劑抵抗磨損之能力之測試，且用於評估錠劑核心在盤式塗佈機中進行塗佈操作之合適性。在所有測試條件下，發現磨損率<0.6%。此同樣適用於在7kN之顯著減小的壓縮力下壓縮之錠劑，其中磨損率僅略微增加(參考圖14)。針對活性藥物PSD及碾壓力與間隙尺寸間之相互作用觀察到對磨損率具有統計上顯著但可忽略之效果(R2=0.76)。

在任何檢測條件下，崩解時間不超過213秒之平均值(n=6)。對於在7kN之低壓縮力下壓縮之錠劑，崩解時間顯著減少。發現碾壓力對崩解具有正效應(R2=0.68)。

碾壓力及主壓縮力之微小影響在15分鐘後溶解變得明顯，隨著碾壓力及壓縮力增加導致溶解%略微下降，在91%至98%範圍內溶解。15及30分鐘後之溶解值在

80%之範圍內，在所有檢測條件下，15分鐘後之最小值為91%，且30分鐘後之最小值為92%。對於在7kN之減小壓縮力下壓縮之錠劑，溶解未受到顯著影響。

藉由檢查整個壓縮過程中在10個時間點收集之320個錠劑核心之樣品來評估外觀。無論何時核心蓋上出現凹痕，錠劑核心表面之外觀被評定為不可接受，與凹痕尺寸無關。凹痕由於沖頭成膜出現；最終摻合物(主要係活性藥物)與沖頭之黏合連/分解，其隨時間而增加，導致錠劑表面上出現凹印。

數據表明，碾壓間隙尺寸係對錠劑外觀最有影響的因素(R2=0.94)，由優良核心之百分比衡量。增加間隙尺寸大大減少沖頭成膜/黏合連，因此觀察到較少凹痕。此外，間隙尺寸與碾壓力之相互作用具有影響。就主壓縮力而言，評估14kN至19kN之範圍，其中較高MCF降低沖頭成膜/黏合連傾向。

總之，基於實驗結果，碾壓及錠劑壓縮操作可以如下影響錠劑核心之可加工性及品質屬性。第一，碾壓力及活性藥物粒度對所得最終摻合物之流動性具有影響。較高碾壓力及較小活性藥物粒度得到具有較低FFC值之最終摻合物(流動性較差)。第二，碾壓力及活性藥物PSD對錠劑重量變化(表示為重量範圍)、錠劑壓縮期間之主壓縮力之可變性及含量一致性具有影響。隨著碾壓力增加及活性藥物粒度降低，錠劑重量範圍及MCF可變性增加，而含量一致性下降，其與最終摻合物之較差流動性有關。第三，碾壓間隙尺寸對沖頭在錠劑壓縮期間之黏合連/成膜以及錠劑外觀具有影響。較小間隙尺寸得到內聚性較大之顆粒，導致沖頭成膜增加，及較多數量之具有不良外觀的錠劑(凹痕數量增加)。最後，雖然壓錠期間之主壓縮力對崩解具有影響，在14至19kN範圍及在7kN之主壓縮力下壓製錠劑以研究具有較低硬度之錠劑，但全部均顯示可接受的磨損率、崩解性及活體外溶解性能。

實例13

對應於原型錠劑3之錠劑之商業規模壓錠批次在3至5mm範圍內之碾壓間隙尺寸下，在2至5kN/cm範圍之碾壓力下及在14至19kN之壓錠主壓縮力下完成。間隙尺寸範圍高於先前的試驗規模實驗評估結果(亦即，2至4mm)，此係由於觀察到間隙尺寸對物理外觀之影響。對具有兩個中點之最終摻合物之每個批次進行壓縮，且額外進行一次，以產生總共11批次之錠劑核心。以50.4kg最終摻合物之規模進行 實驗，產生多至420,000個錠劑核心。在0.92(低緻密性)、1.03(中點)及1.14g/mL(高緻密性)之目標間隙處密度值下，藉由改變碾壓力及間隙尺寸生產批次。使用粒度(D[v，0.5])為38μm之活性藥物生產所有批次。在預期商業設備上利用Gerteis Mini-Pactor用於整合研磨之碾壓，並利用21-站Fette 1090i WIP旋轉壓錠機用於壓縮進行實驗。

對於源自最終摻合物之活性藥物粒度分佈D[v，0.5]、容積密度、比表面積及流動性結果，評估標準最小平方線性模型。此模型包括主項帶狀物間隙處密度且無相互作用項。就完成碾壓及錠劑壓縮兩者後所得之結果，藉由因素主壓縮力及轉速以及三種因素之對應相互作用項拓展此模型。

篩選碾壓及錠劑壓縮變量概述於下表13A中。

下表13B中呈現最終摻合物性質之實驗結果，其中「RCF」係指碾壓力(kN/cm)；「間隙」係指輥間隙尺寸(mm)；「PSD」係指最終摻合物粒度分佈(D[v，0.5])；「密度」係指最終摻合物密度(g/mL)，「BET」係指最終摻合物比表面積，藉由Brunauer-Emmett-Teller理論確定；且「FCC」係指1000Pa下之最終摻合物流函數係數。

流動性受到帶狀物間隙處密度影響，隨著密度增加(增加碾壓力及減小碾壓間隙尺寸)得到具有較差流動性之最終摻合物(較低FFC)。間隙尺寸之下限之偏移(從先前試驗規模實例中之2mm變成3mm)在較高緻密範圍下得到具有較細PSD及較佳流動性(較高FFC值)之最終摻合物。在所有研究之參數組合下，流函數係數大於至少4之目標值，最小值為4.9。

實例13之結果與先前試驗規模實例一致，且帶狀物間隙處密度與最終摻合物性質間之相同相關性係明顯。帶狀物間隙處密度對最終摻合物PSD(D[v，0.5])以及容積密度及BET具有影響。如先前試驗規模實例中所證實，較高帶狀物間隙處密度得到具有較大PSD、較高容積密度及增加的表面積(BET)之最終摻合物。

實驗數據另外顯示，帶狀物間隙處密度、主壓縮力及轉速對MCF之可變性具有影響(R2=0.96)。若顆粒具有較低密度(較低間隙處密度)，MCF之可變性較小。因為帶狀物間隙處密度主要受到碾壓力之影響，此與先前試驗規模實例一致，其中碾壓力顯示對MCF之可變性具有顯著影響。可變性亦在高MCF及壓錠機之較慢轉速下下降。與先前試驗規模實例相比，MCF之變化在實例13中減小，且在所有研究參數組合下，MCF可變性不超過6.6%。

表13C及13D中呈現最終錠劑核心結果。表13C中呈現加工參數，其中：「RCF」係指碾壓力(kN/cm)；「間隙」係指間隙尺寸(mm)；「密度」係指間隙處密度(g/mL)；「速度」係指轉速(rpm)；且「MCF」係指主壓縮力(kN)。表13D中記錄實驗結果，其中：「CU」係指含量一致性(RSD%)；分析(%)係指活性藥物分析；「Diss.15min」係指15分鐘後之溶解%；「Disint.時間」係指平均崩解時間，以秒計；「Hard.」係指平均硬度(N)；「Abra.」係指磨損率(%)；「Wt Rg」係指重量範圍(mg)，且係最大錠劑重量減去最小錠劑重量；「Wt Var」係指重量變化(%RSD)；「Var MCF」係指MCF變化；且「Vis App」係指210,000片錠劑之視覺外觀(良品%)。

錠劑重量及含量一致性針對錠劑重量RSD顯示不超過1.4%之低RSD值，且針對含量一致性RSD顯示不超過2.4%之低RSD值，其證實所有研究參數組合具有加工穩健性。測試錠劑在111.0至129.0mg(120.0mg之標稱壓縮重量之±7.5%)之個別錠劑重量容許極限內。對於在所有條件下製造之錠劑，最大單一錠劑重量與最小單一錠劑重量間之差異在5.1至10.5mg之範圍內。利用與先前試驗規模實例中相同之方法評估含量一致性及個別值之RSD%。

帶狀物間隙處密度與主壓縮力之相互作用以及MCF與轉速之相互作用對含量一致性之RSD%具有影響。

錠劑批次在所有測試條件下之分析係在標稱量之95.0%至105.0%之可接受範圍內，介於97.6%至101.0%之範圍內。

實例13之數據與先前試驗規模實例之結果及調配物之力-硬度曲線之形狀一致。未指示有在研究範圍內影響錠劑硬度之顯著因素。就在14kN下壓縮之錠劑而言，平均錠劑硬度在61與64N之範圍內，就在16.5kN下壓縮之錠劑而言，平均錠劑硬度在60N與68N之範圍內，且就在19kN下壓縮之錠劑而言，平均錠劑硬度在57N與72N之範圍內。數據支持對基於45N(最小)之平均錠劑核心硬度之錠劑核心使用過程中控制硬度測試，以確保過程及產品品質控制。

利用用於測試先前試驗規模實例之樣品之相同方法，測試磨損率。在所有檢測條件下生產之錠劑核心之磨損率結果均較低，最大損失為0.32%。

與先前試驗規模實例之結果一致，實驗結果數據顯示所有測試條件下生產之錠劑核心具有可接受崩解性，且崩解時間不超過214秒之平均值(n=6)。發現帶狀物間隙處密度對崩解具有正效應(R2=0.96)。溶解性不受實例13中所評估之任何因素影響。

利用先前試驗規模實例之方法，對批次大小為210,000錠之320片錠劑核心及批次為420,000錠之640片錠劑核心進行外觀測試。沒有凹痕之錠劑核心之數量記為優良核心之百分比。除一個批次外，對於所有批次，實例13之結果(以商業規模，且在預期商業製造設備上)顯示100%之評估錠劑具有可接受的外觀(沒有錠劑黏合連之跡象)。顯示少量錠劑黏合連之單一批次係在預期最糟之條件(亦即，基於先前試驗規模實例之結果，預期產生最多外觀缺陷之條件)下製造，且具有最小間隙尺寸(3.0mm)、最高碾壓力(5.0kN/cm)及最低MCF(14kN)。此批次具有91%具有可接受外觀的錠劑核心，對於針對全規模批次大小(420,000錠)所測試之640個錠劑核心。

對實例13之結果進行統計評估。所有結果之平均值遠離失效邊緣。此外，所有批次之所有結果範圍(亦即所有個別值)滿足可接受標準設置。在實例13中所有研究組合下，產生具有可接受品質之藥品。

已發現對錠劑核心之可加工性及品質屬性之以下影響。第一，證實帶狀物間隙處密度對所得最終摻合物性質流動性、PSD、容積密度及BET之影響。隨著帶狀物緻密性增加，產生具有較低FFC值(較差流動性)之最終摻合物。第二，帶狀物間隙處密度、壓錠機之主壓縮力及轉速對MCF之可變性具有影響。已證實，就碾壓期間緻密性較低(較低間隙處密度)之最終摻合物而言，主壓縮力可變性較低，其與最終摻合物之流動性改良有關。在主壓縮力增加及轉速降低時，可變性略微下降。間隙尺寸從3偏移至5mm(與之相比，先前試驗規模實例中為2至4mm)，得到流動性較佳之最終摻合物，相比於先前試驗規 模實例，MCF可變性總體下降。同樣適用於核心重量可變性，其顯示與主壓縮力之可變性相關。第三，錠劑壓縮轉速僅對MCF之可變性具有顯著影響，幅度較小。對錠劑核心屬性(例如硬度)無影響。因此，可以得出結論，預期轉速在評估範圍內變化對藥品品質屬性無影響。

總之，實例13商業規模試驗證實先前試驗規模實例之結果，在於碾壓期間降低緻密度產生在壓錠期間表現較佳之顆粒(較佳流動性、MCF之可變性較小及錠劑重量可變性較小)。核心之外觀良好；僅有單個在預期最差條件(最高緻密性及最低MCF)下生產之批次出現任何凹痕(所有其他生產批次產生100%無凹痕之錠劑核心)。崩解迅速，且溶解不受研究的任何因素影響。

實例14

在先前實例中，亦在試驗規模(105,000單位核心)下檢查活性藥物粒度對可加工性及藥品屬性之影響。在此等實驗期間產生之結果證實，具有較小粒度之活性藥物在加工期間顯示更大可變性。因此，對於對應原型錠劑3之錠劑而言，以商業規模(420 000單位，利用預期商業製造設備)，用具有較小D[v，0.5]之活性藥物進行進一步試驗，以證實觀察到之效果及其幅度。表14A中呈現此等批次之概述，其中「PSD」係指活性藥物粒度分佈(D[v，0.5]μm)；「RCF」係指碾壓力(kN/cm)，「間隙尺寸」係指碾壓間隙尺寸(mm)；「間隙處密度」係指實際間隙處密度(g/mL)；「MCF」係指主壓縮力(kN)；且「速度」係指轉速，以rpm計，其中批次0032部分以45rpm及60rpm壓成錠劑。

表14B中呈現實驗結果，其中結果分析方法與先前實例相同。

實驗結果證實，具有較小粒度分佈(D[v，0.5])之活性藥物導致錠劑重量變化及主壓縮力變化及劑量單位之一致性增加。在碾壓期間在較高緻密性條件(較高碾壓力及/或較小間隙尺寸)下觀察到此效果。然而，較低緻密性條件不顯示此影響。根據一個理論，且不受任何特定理論之約束，此等效果與最終摻合物之流動性有關。實驗結果證實，增加碾壓力及較小活性藥物粒度對所得最終摻合物之流動性具有負面影響。

當利用在碾壓(5kN/cm)期間在較高緻密條件下生產之顆粒時，較小活性藥物粒度導致錠劑壓縮期間之黏合連/成膜增加。具有較小D[v，0.5]之活性藥物得到較多數量具有不良外觀之錠劑(凹痕數量增加)。較高碾壓力對錠劑核心外觀之此種影響對於5mm之間隙尺寸而言亦係明顯。

當針對商業可接受標準測試批次時，在碾壓(2kN/cm，5mm)期間以減小緻密性製造之所有膜衣錠劑之外觀均係可接受，與使用之活性藥物粒度(D[v，0.5]27至38μm)無關。

總之，就粒度D[v，0.5]27μm之活性藥物而言，錠劑外觀及可加工性在商業規模上被證實係可接受(在碾壓期間使用5mm之間隙尺 寸及2kN/cm之力)。實驗證實，活性藥物粒度對最終摻合物之流動性(與碾壓力相互作用)，及因此錠劑製造期間之可變性及藥品之含量一致性有影響。此外，製造全規模批次揭示，除間隙尺寸之已知影響以外，活性藥物粒度及碾壓力對錠劑外觀之影響。

實例15

以50,000錠(6.0kg錠劑核心)之試驗規模，利用來自兩個批次對應於原型錠劑3之錠劑核心之錠劑核心進行塗膜實驗。下表15A中詳述塗佈實驗之設計。

表15B中記錄目標設定及實驗結果，其中：「固體」係指固體含量(%)；「速率」係指目標噴塗速率(g/min)；「Temp」係指目標產品溫度(℃)；「速度」係指實際盤速度(rpm)；「時間」係指實際噴塗時間(min)；「Diss.15」係指15分鐘後之溶解%(%)；「Disint.」係指平均崩解時間(sec)；「App」係指平均外觀得分；且「LOD」係指乾燥失重(%)。

產品溫度對平均崩解時間具有最大影響(n=6)，其中增加溫度導致崩解時間增加。然而，該影響不具有統計顯著性(p=0.156)，且該模型不佳(R2=0.57)，與預期結果一致，因為塗佈過程參數應該對所施加非功能性塗層之崩解或溶解具有低影響至無影響。所有平均崩解時間均在可接受範圍內，不超過300秒(範圍為133至205秒)，其中低固體含量、低噴塗速率(因此最長噴塗時間)及最高產品溫度之組合獲得205秒最長時間。

測量在15分鐘時之平均溶解度(n=6片錠劑)。就活體外溶解性能而言，發現無因素具有統計顯著性(R2=0.43)。在15分鐘時之平均溶解率結果全部在可接受的範圍內(至少80%)，且介於91%與97%之範圍內。

五名個體科學家獨立地評估外觀。給每次DoE之膜衣錠劑之樣品之外觀評級，標度為1至6。外觀得分1係指極佳膜衣外觀，具有光滑且有光澤表面；凹陷具有尖銳精細邊緣。外觀得分2係指膜衣良好，具有相當光滑表面及一些拋光；凹陷具有尖銳邊緣。外觀得分3係指可接受的膜衣外觀，有一些粗糙顯而易見；凹陷不太明顯。外觀得分4係指足夠的膜衣外觀，粗糙顯而易見；凹陷較模糊。外觀得分5係指不良膜衣外觀。負面外觀態樣可包括膜缺陷、橘皮皺跡象及/或模糊凹陷。可以見到一些填充劑。外觀得分6係指極差膜衣外觀。可以見到大範圍膜缺陷及/或橘皮皺。難以識別凹陷。可以見到一些填充劑。在外觀統計模型中，噴塗速率係唯一具有統計顯著性(p=0.0253)之因素(R2=0.78)。塗佈懸浮液之固體含量及塗佈懸浮液之固體含量與產品溫度間之相互作用亦對外觀具有影響，但此等影響測定為不具有統計顯著性。噴塗速率降低及塗佈懸浮液之固體含量下降得到具有改良外觀之錠劑(根據外觀標準評定之較低得分)。

實例16

優化實例16中所評估之塗佈參數，並以預期商業製造規模，利用商業設備及利用對應於原型錠劑3之錠劑確認。針對規模擴大稍偏移實例15所評估之1.25至2.08g/min/kg核心之噴塗速率[g/min/kg核心]，以利用較慢噴塗速率對外觀之正影響。開始在「乾燥條件」(噴塗速率1.0g/min/kg，產品溫度47℃)下加工初始可行性批次，且另一半批次在「濕潤條件」(噴塗速率1.9g/min/kg，產品溫度39℃)下加工。未觀察到錠劑之噴霧乾燥(以形成灰塵指示)或黏合連(條件過於濕潤之指示)，且所建議之範圍在特定規模下視為可行。

入口空氣體積成功地擴大規模至預期商業批次大小，1200m³/h，且噴塗壓力固定在2.0bar。將噴嘴固定在距離核心床20cm處，噴塗角為約90°，可以響應核心床之運動調整角度。盤轉速在整個加工期間從9rpm增加至14rpm，增量為1rpm。在14rpm之最高轉速下，核心床之運動係擾動，且因此對於殘餘的塗膜加工，降低至12rpm。根據實例15中所述標準，此批次之外觀得分為2.7(可接受至良好外觀)。

塗佈可行性批次後，在針對商業規模建議之塗佈參數範圍之最乾點、最濕點及中心點塗佈三個批次。使用在碾壓及錠劑壓縮單元之條件之兩極端及中心點製造之核心。視需要在整個加工過程將盤轉速從8增加至12rpm，按需要根據核心床運動維持約90°之噴塗角。下表16A中詳述生產此等批次所處之條件。表16A中亦呈現外觀得分，且均在可接受範圍內。此等結果證實例15之發現結果，膜衣之光滑度在較低噴塗速率下得到改良。然而，所有批次均滿足所有可接受標準(包括釋放測試)。在商業設施下製造之此等批次之溶解曲線可與試驗規模批次相比擬。

表16A

所有條件均產生具有可接受外觀(得分在2.3至2.8之範圍內)之膜衣錠劑，遠離失效邊緣(得分>4)。證實較低噴塗速率對外觀具有正影響。此外，產品溫度增加導致膜衣錠劑之外觀略微改良。比較以高產品溫度及低或高噴塗速率製造之批次之外觀結果，差異較小。因此，就35至48kg之錠劑核心負載而言，為優化外觀及為優化加工時間，1至1.9g/min/kg核心之噴塗速率、39至47℃之產品溫度、1000至1200m³/h之入口空氣體積、8rpm與14rpm間之盤轉速及14%之塗佈懸浮液固體含量之條件係可接受。

當引介本發明之元件或其實施例時，冠詞「一」、「一個」、「該」欲指存在一或多個該等元件。術語「包含」、「包括」、「含有」及「具有」意欲為包含性且意指亦可存在除所列示元件以外之其他元件。使用指示特定取向之術語(例如「頂部」、「底部、「側面」等)係為了便於描述，且並不要求所述項之任何特定取向。

此書面說明使用實例來揭示本發明，包括最佳模式，且亦使任何熟習此項技術者能夠實施本發明，包括製造及使用任何裝置或系統及實施任何併入之方法。本發明之可取得專利權的範圍係由申請專利範圍界定，且可包括熟習此項技術者想到之其他實例。若此等其他實 例具有與申請專利範圍之字面語言相同之結構元件，或若此等其他實例包括與申請專利範圍之字面語言無實質差異之等效結構元件，則此等其他實例意欲屬於申請專利範圍之範疇內。

1‧‧‧填充劑

2‧‧‧崩解劑

3‧‧‧潤滑劑

10‧‧‧篩

15‧‧‧預摻合物材料

16‧‧‧活性藥物

20‧‧‧摻合機

25‧‧‧預摻合物

30‧‧‧製粒

35‧‧‧顆粒

40‧‧‧篩

45‧‧‧去塊材料

50‧‧‧摻合機

55‧‧‧最終摻合物

60‧‧‧壓錠

65‧‧‧錠劑核心

70‧‧‧塗膜

71‧‧‧塗佈混合物

75‧‧‧錠劑

Claims (17)

1. 一種醫藥劑量單位錠劑核心，該錠劑核心包含：(1)約18.5重量%之考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型，其中A型之特徵在於五個選自x-射線繞射圖(CuKα λ=1.5418Å)中之4.6±0.2°(2θ)、12.1±0.2°(2θ)、13.2±0.2°(2θ)、13.6±0.2°(2θ)及14.5±0.2°(2θ)之峰，及五個選自固態¹³C核磁共振(NMR)光譜中之175.3(±0.2)ppm、173.6(±0.2)ppm、117.5(±0.2)ppm、155.5(±0.2)ppm及153.5(±0.2)ppm之峰中之一或多者；(2)約45.6重量%之微晶纖維素；(3)約30.4重量%之乳糖一水合物；(4)約4重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；及(5)約1.5重量%之硬脂酸鎂。
2. 如請求項1之醫藥劑量單位錠劑核心，其包含：(1)約2重量%之顆粒內交聯羧甲基纖維素鈉及約2重量%之顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉；及(2)約0.25重量%之顆粒內硬脂酸鎂及約1.25重量%之顆粒外硬脂酸鎂。
3. 如請求項1或2之醫藥劑量單位錠劑核心，其中該微晶纖維素係Avicel®PH101。
4. 一種經包衣之醫藥劑量單位錠劑核心，該經包衣之錠劑包含：(1)約17.79重量%之考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型，其中A型之特徵在於五個選自x-射線繞射圖(CuKα λ=1.5418Å)中之4.6±0.2°(2θ)、12.1±0.2°(2θ)、13.2±0.2°(2θ)、13.6±0.2°(2θ)及14.5±0.2°(2θ)之峰，及五個選自固態¹³C核磁共振(NMR)光譜中之175.3(±0.2)ppm、173.6(±0.2)ppm、117.5(±0.2)ppm、155.5(± 0.2)ppm及153.5(±0.2)ppm之峰中之一或多者；(2)約43.85重量%之微晶纖維素；(3)約29.23重量%之乳糖一水合物；(4)約3.84重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；(5)約1.45重量%之硬脂酸鎂；及(6)約3.85重量%之膜衣。
5. 如請求項4之經包衣之醫藥劑量單位錠劑，其包含：(1)約1.92重量%之顆粒內交聯羧甲基纖維素鈉及約1.92重量%之顆粒外交聯羧甲基纖維素鈉；及(2)約0.24重量%之顆粒內硬脂酸鎂及約1.21重量%之顆粒外硬脂酸鎂。
6. 如請求項4或5之經包衣之醫藥劑量單位錠劑，其中該膜衣包含：(1)約40重量%之聚乙烯醇；(2)約25重量%之二氧化鈦；(3)約20.2重量%之macrogol/PEG 3350；及(4)約14.8重量%之滑石粉。
7. 一種醫藥產品，其包含：(1)如請求項4至6中任一項之第一錠劑；及(2)第二錠劑，其包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺(維羅非尼(vemurafenib))或其醫藥上可接受的鹽，其中該第一錠劑及該第二錠劑係用於同時或依次用於治療BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤，其中在28天週期之第1至21天投與一或多片第一錠劑，以提供約60mg考比替尼之總劑量，且 其中在28天週期每天兩次地投與一或多片第二錠劑，以提供約960mg維羅非尼之劑量。
8. 如請求項7之醫藥產品，其中該第一錠劑係與該第二錠劑依次投與。
9. 如請求項7之醫藥產品，其中該第一錠劑係與該第二錠劑同時投與。
10. 如請求項7至9中任一項之醫藥產品，其中該第一錠劑包含約20mg考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型、約40mg考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型或約60mg考比替尼半富馬酸鹽多晶型A型。
11. 如請求項7至9中任一項之醫藥產品，其中該不可切除或轉移性黑色素瘤係BRAF^V600E突變陽性黑色素瘤。
12. 如請求項7至9中任一項之醫藥產品，其中該不可切除或轉移性黑色素瘤係轉移性黑色素瘤。
13. 如請求項7至9中任一項之醫藥產品，其中該BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤先前未經治療。
14. 如請求項7至9中任一項之醫藥產品，其用於製造用於治療BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤之藥劑。
15. 一種套組，其包含：(1)如請求項4至6中任一項之第一錠劑；及(2)第二錠劑，其包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-醯胺(維羅非尼)或其醫藥上可接受的鹽。
16. 如請求項15之套組，其用於治療BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤。
17. 如請求項15之套組，其中該BRAF^V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤先前未經治療。

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