JP6914202B2 - 薬物を含有する即放性錠剤及び錠剤の形成プロセス - Google Patents
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Description
本出願は、2015年6月30日出願の米国仮出願第62/186,556号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
活性薬物
本開示の錠剤組成物は、約5重量%以上、例えば、5重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、または約35重量%など、及びそれらの範囲、例えば、約5重量%〜約35重量%、約10重量%〜約30重量%、または約15重量%〜約25重量%などの活性薬物を含む。本開示のいくつかの態様では、活性薬物は、コビメチニブ遊離塩基またはその塩である。いくつかの他の態様では、活性薬物はコビメチニブヘミフマレートである。コビメチニブヘミフマレートは、無水物、結晶性であり、単一の多形形態Aで存在することが既知であり、約233〜241℃の高い融点及び低い吸湿性を呈する。コビメチニブ、調製方法、及び治療的使用は、国際公開第WO2007/044515号、同第WO2007/044615号、同第WO2014/027056号、及び同第WO2014/059422号に開示されており、それらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。
表A
FaSSIF=絶食時人工腸液;FeSSIF=摂食時人工腸液。
スキーム1
本開示の錠剤は充填剤を含む。充填剤は、乾式造粒により調製された本開示の細粒の直接圧縮(打錠)に使用され、本錠剤の主な構成成分を構成する。充填剤は当該技術分野で既知であり、例えば、糖類及び糖アルコール、セルロース、及び他の充填剤を含むが、これらに限定されない。好適な糖類及び糖アルコールの非限定的な例としては、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、スクロース、糖球、キシリトール、フルクトース、ラクチトール、エリスリトール、マルチトール、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、マルトース、セロビオース、トレハロース、及びラフィノースが挙げられる。セルロースの非限定的な例としては、結晶セルロース(「MCC」)及びケイ化MCCが挙げられる。他の充填剤の例としては、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、キチン、キトサン、リン酸水素カルシウム二水和物、パルミトステアリン酸グリセリン、水素化植物油、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、デンプン、タルク、及び二及び三塩基リン酸カルシウムが挙げられる。本開示のいくつかの態様では、充填剤は、ラクトース、MCC、ケイ化MCC、二塩基リン酸カルシウム、マンニトール、イソマルト、アルファ化デンプン、及びこれらの組み合わせである。
崩壊剤は、錠剤の迅速な崩壊を確実にするために使用される。これは、水性媒体と接触したときの迅速な膨張を通して達成される。崩壊剤は、造粒前にプレブレンドに好適に添加されてもよく、それにより細粒内崩壊剤を形成する。加えて、崩壊剤は、打錠前に造粒したプレブレンドと組み合わされてもよく、それにより細粒外崩壊剤を形成する。崩壊剤は、当該技術分野において既知である。非限定的な例としては、ナトリウムカルボキシメチルデンプン(グリコール酸ナトリウムデンプン)などの加工デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムなどの変性セルロース、架橋アルギン酸、ゲランガム及びキサンタンガムなどのガム、ケイ酸カルシウムが挙げられる。本開示のいくつかの態様では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、及びこれらの組み合わせである。本開示のいくつかの態様では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、及びこれらの組み合わせである。
滑沢剤は、製造装置の表面と錠剤組成物の有機固体の表面との間の摩擦を低減し、打錠機からの放出を促進し、乾式造粒及び打錠プロセスの動態に影響を与え、かつ錠剤の機械的特性に影響を与えるために、打錠の組成物に添加される。滑沢剤は、造粒前にプレブレンドに好適に添加されてもよく、それにより細粒内滑沢剤を形成する。加えて、滑沢剤は、打錠前に造粒したプレブレンドと組み合わされてもよく、それにより細粒外滑沢剤を形成する。滑沢剤は当該技術分野で既知である。非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、ポリエチレングリコール(4000〜6000)、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。本開示のいくつかの態様では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせである。
本開示の錠剤(錠剤コア)は、好ましくは、主に無味及び無色であり、嚥下し易い錠剤を提供するために、フィルムコーティングでコーティングされる。さらに、フィルムコーティングは、包装中の粉塵の形成を防止し、輸送中の堅牢性を確実にする。市販のコーティング組成物は、本開示の目的に適しており、Opadry(登録商標)YS−1−7003、Opadry(登録商標)YS−1−18202、Opadry(登録商標)II White 85F18422を含む。様々なコーティング態様のいずれかでは、錠剤コアの表面はテーブルコアの重量に基づき、約2重量%〜約6重量%、約3重量%〜約5重量%、または約4重量%〜約5重量%のフィルムコーティングでコーティングされる。本開示のいくつかの態様では、フィルムコーティングは、約30重量%〜約50重量%、約35重量%〜約45重量%、または38重量%〜42重量%のコーティング剤(例えば、ポリビニルアルコール)、約20重量%〜約30重量%または23.8重量%〜26.3重量%の顔料(例えば、二酸化チタン)、約15重量%〜約25重量%または19.2重量%〜21.2重量%の可塑剤(例えば、マクロゴール/PEG3350)、及び約10重量%〜約20重量%または14.1重量%〜15.5重量%の固化防止剤(例えば、タルク)を含む。
本開示の錠剤コアは、任意に、細粒及び錠剤の結合及び凝集性を促進し、硬度を改善するように機能する結合剤を含み得る。結合剤は、当該技術分野において既知である。非限定的な例としては、部分的に、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)、コポビドン、及びポビドンが挙げられる。いくつかの態様では、結合剤は、コポビドン、ポビドン、HMP、アルファ化デンプン、及びこれらの組み合わせである。いくつかのさらなる態様では、結合剤はコポビドンである。結合剤は、一般に、錠剤重量に基づく総含量で、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%、最大約10重量%、最大約8重量%、最大約6重量%、及それらの範囲、例えば、1重量%〜約10重量%、約1重量%〜約8重量%、約1重量%〜約7重量%、約1重量%〜約6重量%、または約1重量%〜約5重量%の細粒内構成成分として存在する。
本開示の打錠製造プロセスは、篩過、ブレンド、乾式造粒、圧縮、及びフィルムコーティングなどの標準的かつ従来の薬学的作業を利用する。
プレブレンドは、ローラー圧密前に、細粒内構成成分の実質的な均質性をもたらすように設計される。本質的に均質なブレンドを提供するプレブレンド装置及び関連プロセスのパラメータは、当業者に既知であり、あまり重要であるとは考えられない。好適なブレンダーは当該技術分野で既知であり、V字型ブレンダー、二重円錐ブレンダー、ビン(容器)ブレンダー、及び回転ドラムブレンダーを含む、2つ以上の構成成分を均一に混合するために製薬業界において典型的に用いられる任意の装置である。組み合わせブレンダー体積、ブレンダー充填、回転速度、及び回転時間は、本質的に均質な構成成分の混合を達成するために、日常的な実験に基づいて、当業者により好適に決定され得る。ブレンダー体積は、好適に、50L、100L、200L、250L、または250L以上である。ブレンダー充填の選択は、対流及び3次元の材料の移動を可能にし、好適に、約25%、約30%、約35%、約40%、約50%、約60%、または約70%、及びそれらの範囲、例えば、約30%〜約60%、約45%〜約65%、32%〜53%、または32%〜40%である。ブレンド時間は、好適に、5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、または60分以上である。回転速度は、好適に、例えば、2rpm、3rpm、4rpm、5rpm、6rpm、7rpm、8rpm、9rpm、または10rpmである。
造粒及びサイズ分類は、当業者に既知の任意の好適な手段を使用して達成され得る。本開示のいくつかの特定の態様では、造粒及びサイズ分類は、乾式造粒、粉砕、及び篩過(篩)を含む。本開示のいくつかの他の態様では、乾式造粒はローラー圧密である。
最終ブレンドステップでは、ローラー圧密及び粉砕により形成された細粒はブレンダーに充填され、崩壊剤(例えば、クロスカルメロースナトリウム)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)の任意の細粒外部がブレンダーに添加されて、混合物を形成する。最終ブレンドステップは、任意の外部崩壊剤及び滑沢剤の本質的に均質な分布を提供し、錠剤圧縮中の許容可能な加工性を提供する。好適なブレンダー及び関連プロセス可変要素は上述されている。
打錠ステップでは、打錠ダイモールドが最終ブレンド材料で充填され、混合物が圧縮されて放出される錠剤コアを形成する。好適な打錠機は当該技術分野で既知であり、例えば、Riva−Piccola、Fette、Bosch Packaging Technology、GEA及びNatoli Engineering Companyから市販されている。一般に、各錠剤は、硬化鋼で構成されるダイ内部で細粒を押圧することによって作製される。ダイはディスク形状であり、その中心を貫通する穴を有する。粉末は、ダイの上部及び底部に収まる2つの硬化鋼パンチによりダイの中心で圧縮され、それにより錠剤を形成する。錠剤圧縮は2段階で行うことができ、第1の予備圧縮段階は、粉末を突き固め、錠剤形成のための主要圧縮力を適用する前にブレンドをわずかに圧密することを伴う。錠剤は、圧縮後にダイから放出される。
錠剤コアは、錠剤が本質的に無味及び無臭であり、嚥下し易いことを確実にするためにフィルムコーティングされる。フィルムコーティングは、包装中の粉塵の形成を防止し、輸送中の堅牢性を確実にする。フィルムコーティングは、好適に、パンコーティングなど、当該技術分野で既知の方法により行われ得る。好適なコーティング装置はGlatt GC1000Sを含むがこれに限定されない。
表C
表F
表G
コビメチニブ及びベムラフェニブの組み合わせは、BRAFV600突然変異陽性進行黒色腫の悪化のリスクまたは死亡を半分に低減することを示し、ベムラフェニブ単独での6.2ヶ月と比較して、薬物組み合わせの無増悪生存期間中央値は9.9ヶ月である(Larkin,et al.,Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF−Mutated Melanoma,New England Journal of Medicine,371:1867−1876,2014)。
実施例1は、錠剤中の結合剤レベル、細粒内及び細粒外崩壊剤レベル、及び滑沢剤レベルの定量作用を評価し、実験設計を下の表1.1に示す。
表1.1
a中心点条件はD[v,0.5]=10.7μmの活性薬物で繰り返された
表1.3
表1.4A
表1.4B
実施例2は、下の表2.1に示されるように、充填剤構成成分の比率(ラクトース一水和物対MCC)、ローラー圧密ギャップサイズ、及びローラー圧密力を評価した。質量での40:60、50:50、60:40、36:64、及び64:36のラクトース一水和物対MCCの比率が評価された。本開示の目的のため、これらの比率は、ラクトース一水和物−MCCミックス中のラクトース一水和物%を表す単一の数値、したがって、36%、40%、50%、60%、及び64%のラクトース一水和物として表現された。
表2.1
表2.3
表2.4
a硬度(Norm)=正規化硬度=硬度対圧縮力の比率。
少なくとも実施例1及び2に基づいて試作品錠剤がパイロット規模の試験において調製され、この試作品製剤は、下の表3.1(試作品1)及び3.2(試作品2及び3)に開示される。
表3.1
aコビメチニブヘミフマレートの量は、活性薬物の効力により調整され、20mgの遊離塩基に対応する。
b結晶セルロースPH−101、または等価物。
c結晶セルロースの量は、実際の活性薬物の量に基づき調整される。
表3.2
a結晶セルロース PH−101
b市販の同等のフィルムコーティング混合物を使用することができる(例えば、Opadry II White 85F18422)。
相対的生物学的利用能の研究は、カプセル中の粉末として製剤化された活性薬物(「PiC」)(4×5mg、遊離塩基として18mgのコビメチニブと等しい)の相対的生物学的利用能を、試作品2のフィルムコーティングされた錠剤製剤(20mg)の生物学的利用能と比較した。データは表4.1に提示され、表中、「AUC」は血漿濃度下面積対時間曲線を指し、「CI」は信頼区間を指し、「CV」は変動係数を指し、「PiC」はカプセル中の活性薬物粉末を指し、参照=PiCであり、試験=試作品錠剤である。統計的分析は、用量正規化結果で行われた。絶食状態で、試作品錠剤の投与後のコビメチニブの曝露は、PiC製剤の投与後と比較可能であった。データは、製剤の変更(錠剤中の賦形剤の存在対PiC製剤中の賦形剤なし)がコビメチニブの薬物動態に作用がなかったことを示す。
表4.1
USP Apparatus II(回転パドル)またはUSP Apparatus I(回転バスケット)、及び37℃の900mLの示される媒質を使用して表5.1に示される条件のマトリックスに従い、試作品3のコビメチニブ20mg及び60mgのフィルムコーティングされた錠剤のインビトロ性能を評価した。
表5.1
11μm〜47μmの粒径(D[v,0.5])の範囲を有する活性薬物を使用して実施例3の試作品錠剤3の方法に従い製造された、コビメチニブ20mg錠剤の3つのバッチに関して生成された溶解プロットを調査した。下の表6.1を参照されたい。
表6.1
pH4.5(50rpmパドル)及び37℃の900mLのUSP酢酸緩衝液に溶解された、崩壊剤及び滑沢剤の量、ならびに充填剤の種類及び量を変えて製造された実施例3の試作品錠剤3の方法に従い製造されたコビメチニブ60mg錠剤の3つのバッチに関する溶解プロットが生成された。錠剤組成物は下の表7.1に開示される。
表7.1
滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
20mg錠剤の溶解に対する圧縮力の影響が製造プロセス開発実験中に7〜19kNの範囲にわたって研究された。提案された製造プロセス及び7kN、14kN、及び19kNの圧縮で製造されたコア錠剤の溶解曲線は図10に報告される。データは、異なる圧縮力で製造された錠剤の溶解プロファイルの初期の部分(およそ0〜15分)にわずかな傾きが存在することを示す(肉眼的な変化)。これらの相違は15〜30分後には明らかではない。
試作品錠剤3に対応する錠剤は、図11に示される本開示のプロセスに従い、(1)ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、コビメチニブヘミフマレート、及び細粒内ステアリン酸マグネシウムを含むブレブレンドを形成すること、(2)ローラー圧密及び粉砕して細粒を形成すること、(3)細粒を、細粒外クロスカルメロースナトリウム及び細粒外ステアリン酸マグネシウムとブレンドすること、(4)打錠すること、ならびに(5)Opadry IIでフィルムコーティングすることを含む、様々な粒子のコビメチニブヘミフマレートから形成された。第1の錠剤群(錠剤9Aと称される)は、29μmの粒径D[v.0.5]を有するコビメチニブヘミフマレートから、ならびに2.0kN/cmのローラー圧密力、4.0mmのギャップサイズ、及び19kNの打錠圧縮力で形成された。第2の錠剤群(錠剤9Bと称される)は、38μmの粒径D[v.0.5]を有するコビメチニブヘミフマレートから、ならびに3.5kN/cmのローラー圧密力、3.0mmのギャップサイズ、及び19kNの打錠圧縮力で形成された。第3の錠剤群(錠剤9Cと称される)は、47μmの粒径D[v.0.5]を有するコビメチニブヘミフマレートから、ならびに2.0kN/cmのローラー圧密力、4.0mmのギャップサイズ、及び19kNの打錠圧縮力で形成された。各錠剤群の錠剤に関して、錠剤重量が測定され、活性薬物含量が高圧液体クロマトグラフィーにより決定された。
崩壊時間(秒)、15分後の溶解%、主要圧縮力のばらつき(相対的標準偏差[RSD]%)、及び錠剤硬度(N)の錠剤コア属性に対するローラー圧密設定の作用を評価するために、試作品錠剤3に対応する錠剤に関して、一連のパイロット規模のローラー圧密及び錠剤圧縮実験が一定のプレブレンド及び最終ブレンドプロセス条件で行われた。篩過ローラー圧密及び打錠圧縮の可変要素は下の表10Aに要約される。
表10A
これらの実験及びスケールアップの観察後、様々なパイロット規模の実験が行われ、10kN及び18.5kNの主要圧縮力で形成された試作品錠剤3に対応する錠剤コアが5kN/cmのローラー圧密力、3mmのローラー圧密ギャップサイズ、及び2kNの前圧縮力を使用して研究された。実験は、10kNの主要圧縮力が約46%の許容可能なコアをもたらし、18.5kNの主要圧縮力が約98%の許容可能なコアをもたらしたことを示した。
実施例12では、試作品錠剤3に対応する錠剤の最終ブレンド及び錠剤コアに対する活性薬物の粒径分布、ローラー圧密力、及びローラー圧密ギャップサイズの作用が評価された。プレブレンドは、6rpmで30分の第1のブレンド条件及び6rpmで8分の第2のブレンド条件で、Bohle 100Lのビンブレンダー中で行われた。一方が平滑で、一方が刻み付きのローラーを有するGerteis Mini−Pactorローラー圧密機が1.0mmスクリーンを有する一体型粉砕機と併せて使用された。最終ブレンドは、6rpmで10分の第1のブレンド条件及び6rpmで8分の第2のブレンド条件で、Bohle 100Lのビンブレンダー中で行われた。錠剤圧縮は20ステーションKorsch XL200 WIP回転打錠機で行われた。14〜19kN(中心点16.5kN)の範囲わたる主要圧縮力が評価された。評価された錠剤コアの属性は、活性薬物の均一性、アッセイ、15及び30分での溶解、崩壊時間、硬度(破砕強度)、摩耗、錠剤重量のばらつき(重量範囲で)、主要圧縮力のばらつき、及び視覚的外観を含んだ。粒径分布、かさ密度、比表面積(BET)、及び流動性の追加の最終ブレンドの属性も監視され、キャップでのリボン密度とのそれらの相関が調査された。篩過ローラー圧密及び打錠圧縮の可変要素は下の表12Aに要約される。加えて、錠剤硬度、摩耗、崩壊時間、及びインビボ溶解性能に対する影響を検査するために、少量の各最終ブレンドが7kNの大幅に低減された錠剤圧縮力で圧縮された。
表12A
表12B
表12C
試作品錠剤3に対応する錠剤の商業規模の打錠バッチは、3〜5mmの範囲のローラー圧密ギャップサイズ、2〜5kN/cmの範囲のローラー圧密力、及び14〜19kNの打錠主要圧縮力で行われた。ギャップサイズの範囲は、物理的外観に対するギャップサイズの観察された作用により、前のパイロット規模の実験的評価(すなわち、2〜4mm)と比較したときよりも高かった。圧縮は、2つの中心点を有する最終ブレンドの各バッチで行われ、合計11のバッチの錠剤コアを生産するために追加で1回実行された。実験は、最大420,000個の錠剤コアを生産するために、50.4kgの最終ブレンドの規模で行われた。バッチは、様々なローラー圧密力及びギャップサイズにより、0.92(低緻密化)、1.03(中心点)、及び1.14g/mL(高緻密化)の標的のギャップでの密度値で生産された。全てのバッチを生産するために、38μmの粒径(D[v,0.5])を有する活性薬物が使用された。実験は、ローラー圧密に一体型粉砕機を備えるGerteis Mini−Pactorを使用し、圧縮に21ステーションFette 1090i WIP回転打錠機を使用する、意図される商業用装置で行われた。
表13B
表13C
表13D
前の実施例では、加工性及び薬物製品の属性に対する活性薬物の粒径の影響は、パイロット規模(コアに関して105,000単位)で検査された。これらの実験中に生成された結果は、より小さい粒径を有する活性薬物が処理中により大きいばらつきを示したことを示す。したがって、観察された作用及びその規模を確認するために、さらなる試験が試作品錠剤3に対応する錠剤のより小さいD[v,0.5]を有する活性薬物を用いて、商業規模(420 000単位、意図される商業用製造装置を使用する)で行われた。これらのバッチの概要は、表14Aに提示され、表中、「PSD」は活性薬物の粒径分布(D[v,0.5]μm)を指し、「RCF」はローラー圧密力(kN/cm)を指し、「ギャップサイズ」はローラー圧密ギャップサイズ(mm)を指し、「ギャップでの密度」は実際のギャップでの密度(g/mL)を指し、「MCF」は主要圧縮力(kN)を指し、「速度」はバッチ0032が部分的に45rpm及び60rpmで錠剤に圧縮された、rpmでのローター速度を指す。
表14A
フィルムコーティング実験は、試作品錠剤3に対応する錠剤コアの2つのバッチからの錠剤コアを使用して、50,000個の錠剤(6.0kgの錠剤コア)のパイロット規模で行われた。コーティング実験の設計は下の表15Aに詳述される。
表15A
表15
実施例16において評価されたコーティングパラメータは最適化され、商業用装置を使用し、試作品錠剤3に対応する錠剤を使用して、意図される商業用製造規模で確認された。実施例15で評価されたコアのkg当たり1.25〜2.08g/分の噴霧速度[kgコア当たりのg/分]は、外観に対するより緩徐な噴霧速度の正の作用を利用するために、規模拡大のためにわずかに変更された。初期の実現可能性バッチは、「乾燥条件」(噴霧速度kg当たり1.0g/分、製品温度47℃)下で開始して処理され、バッチの後半は「湿潤条件」(噴霧速度kg当たり1.9g/分、製品温度39℃)下で処理された。噴霧乾燥(粉塵形成により示される)または錠剤の付着(非常に湿っている条件の指標)のいずれも観察されず、提案された範囲は規模において実現可能であると考えられた。
表16A
Claims (23)
- 薬学的投薬単位錠剤コアの調製プロセスであって、
(1)コビメチニブヘミフマレート多形形態Aである粒子状薬学的薬物活性成分、細粒内充填剤、細粒内崩壊剤、及び細粒内滑沢剤をブレンドしてプレブレンドを形成することであって、前記粒子状薬学的薬物活性成分が、約25μm〜約65μm、約25μ〜約50μm、または約30μ〜約40μmの粒径D[v,0.5]を有する、前記形成することと、
(2)約1kN/cm〜約8kN/cm、約2kN/cm〜約5kN/cm、または約2kN/cm〜約4kN/cmの圧密力を印加することによって、前記プレブレンドを圧密することと、
(3)前記圧密されたプレブレンドを粉砕及び篩過して細粒を形成することと、
(4)約5kN〜約20kN、約14kN〜約19kN、約14kN〜約18kN、または約8kN〜約13kNの打錠圧縮力を印加することによって細粒を打錠して、前記薬学的投薬単位錠剤コアを形成することと、を含む、プロセス。 - 前記プレブレンドが、約2mm〜約5mm、約2mm〜約4mm、約3mm〜約5mm、または約4mm〜約5mmのギャップ幅を有する少なくとも2つの回転ロール間で圧縮されて、リボンを形成し、前記リボンが、粉砕及び篩過されて、細粒を形成する、請求項1に記載のプロセス。
- 前記薬学的薬物活性成分が、約45μm〜約500μm、約45μm〜約400μm、約45μm〜約300μm、約45μm〜約200μm、約45μm〜約100μm、約50μm〜約60μm、約65μm〜約100μm、約45μm〜約80μm、約75μm〜約100μmの粒径D[v,0.9]を有する、請求項1または請求項2に記載のプロセス。
- 前記薬学的投薬単位錠剤コアの表面にフィルムコーティング剤を塗布することをさらに含む、請求項1〜3のいずれかに記載のプロセス。
- 前記リボンが、
(1)約0.85g/mL〜約0.95g/mL及び約0.9g/mL〜約0.95g/mL、
(2)約0.95g/mL〜約1.1g/mL、約0.95g/mL〜約1.05g/mL、約1g/mL〜約1.10g/mL、及び約1g/mL〜約1.05g/mL、ならびに
(3)約1.1g/mL〜約1.3g/mL、約1.1g/mL〜約1.25g/mL、約1.1g/mL〜約1.2g/mL、約1.1g/mL〜約1.15g/mL、約1.15g/mL〜約1.3g/mL、約1.15g/mL〜約1.25g/mL、及び約1.15g/mL〜約1.2g/mL、
から選択されるギャップでの密度を有する、請求項2〜4のいずれか1項に記載のプロセス。 - 打錠前に前記細粒と細粒外崩壊剤及び細粒外滑沢剤とをブレンドして最終ブレンドを形成することをさらに含み、前記最終ブレンドが打錠される、請求項1〜5のいずれか1項に記載のプロセス。
- 薬学的投薬単位錠剤コア重量に基づく総滑沢剤含量が、約0.5重量%〜約5重量%、約0.5重量%〜約3重量%、約1重量%〜約3重量%、約1重量%〜約2.5重量%、または約1.5重量%〜約2重量%である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のプロセス。
- (1)錠剤コア重量に基づく前記細粒内滑沢剤の含量が、約0.1重量%〜約1重量%、約0.2重量%〜約0.75重量%、または約0.25重量%〜約5重量%であり、
(2)錠剤コア重量に基づく細粒外滑沢剤の含量が、約0.5重量%〜約2.5重量%、約0.75重量%〜約2.25重量%、約0.75重量%〜約2重量%、約1重量%〜約1.75重量%、または約1.25重量%〜約1.5重量%である、請求項6または請求項7に記載のプロセス。 - 薬学的投薬単位錠剤コア重量に基づく総崩壊剤含量が、約2重量%〜約7重量%、約2重量%〜約6重量%、約2重量%〜約5重量%、約3重量%〜約6重量%、または約3重量%〜約5重量%である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記薬学的投薬単位錠剤コアが、細粒内崩壊剤及び細粒外崩壊剤を含み、
(1)錠剤コア重量に基づく前記細粒内崩壊剤の含量が、約0.1重量%〜約3重量%、約0.25重量%〜約2.5重量%、約0.25重量%〜約2重量%、約0.25重量%〜約1.5重量%、約0.25重量%〜約1重量%、約0.5重量%〜約3重量%、約0.5重量%〜約2重量%、約0.5重量%〜約1.5重量%、約1重量%〜約3重量%、または約1.5重量%〜約2.5重量%であり、
(2)錠剤コア重量に基づく前記細粒外崩壊剤の含量が、約0.5重量%〜約3重量%、約1重量%〜約3重量%、約1.25重量%〜約3重量%、約1.25重量%〜約2.5重量%、約1.25重量%〜約2重量%、約1.25重量%〜約1.5重量%、約1.5重量%〜約3重量%、または約1.5重量%〜約2.5重量%である、請求項6〜9のいずれか1項に記載のプロセス。 - 前記細粒内崩壊剤と前記細粒外崩壊剤との重量比が、約1:5、約1:3、約1:1、または約2:1である、請求項10に記載のプロセス。
- 薬学的投薬単位錠剤コア重量に基づく総充填剤含量が、約60重量%〜約78重量%、約65重量%〜約78重量%、約65重量%〜約77重量%、約70重量%〜約77重量%、または約71重量%〜約75重量%である、請求項1〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
- 最終ブレンドのかさ密度が、約0.4g/mL〜約0.75g/mL、約0.45g/mL〜約0.7g/mL、または約0.5g/mL〜約0.65g/mLである、請求項6〜12のいずれか1項に記載のプロセス。
- 約0.5mm〜約2.0mm、約0.5mm〜約1.5mm、約0.5mm〜約1.25mm、約0.75mm〜約2.0mm、約0.75mm〜約1.5mm、約0.75mm〜約1.25mm、または約1mmの篩過サイズの、請求項1〜13のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記粒子状薬学的薬物活性成分が、約27μm〜約37μmの粒径D[v,0.5]を有し、ローラー圧縮ギャップ力が、約2kN/cmであり、前記ギャップ幅が、約5mmである、請求項2〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記粒子状薬学的薬物活性成分が、約38μm〜約65μmの粒径D[v,0.5]を有し、ローラー圧縮ギャップ力が、約2kN/cm〜約4kN/cmであり、前記ギャップ幅が、約4mm〜約5mmである、請求項2〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記充填剤が、(1)ラクトース、または(2)ラクトース及び結晶セルロースを含み、ラクトースと結晶セルロースとの重量比が、約1:1.5〜約4:1、約1.25〜約4:1、約1:1〜約4:1、約1:1〜約3:1、約1.5:1〜約3:1、または約2:1〜約2.5:1である、請求項1〜16のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記崩壊剤が、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組み合わせを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせを含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記プレブレンドが、薬学的投薬単位錠剤コア重量に基づいて、約1重量%〜約10重量%、約1重量%〜約7重量%、約1重量%〜約6重量%、または約1重量%〜約5重量%の総結合剤含量で結合剤をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記結合剤が、ポビドン、コポビドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの組み合わせを含む、請求項20に記載のプロセス。
- 前記薬学的投薬単位錠剤コアの重量に基づく前記粒子状薬学的薬物活性成分の含量が、少なくとも5重量%、約15重量%〜約25重量%、または約20重量%である、請求項1〜21のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記薬学的投薬単位錠剤コアが、(1)17.6重量%〜19.4重量%のコビメチニブヘミフマレート多形形態A、(2)43.3重量%〜47.9重量%の結晶セルロース、(3)28.9重量%〜31.9重量%のラクトース一水和物、(4)3.8重量%〜4.2重量%のクロスカルメロースナトリウム、及び(5)1.4重量%〜1.6重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載のプロセス。
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