CN108135854A - 含有药物的立即释放片剂和用于形成片剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开总体上涉及含有为丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的药物、填充剂和崩解剂的快速释放药物剂量单位片剂，以及用于形成所述片剂的方法。更具体地，本公开涉及含有考比替尼、至少一种填充剂、至少一种润滑剂和至少一种崩解剂的药物剂量单位片剂，以及用于由干法制粒而形成的颗粒制备所述片剂的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年6月30日提交的美国临时申请号62/186,556的优先权权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文
背景
本发明的领域总体上涉及含有药物和赋形剂的药物剂量单位片剂，以及用于形成片剂的方法。
在本公开的一些方面，药物是丝裂原活化蛋白激酶MEK1和MEK2的抑制剂。此类MEK抑制剂被指定用于治疗患有具有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者。在本公开的一些特定方面，药物是考比替尼(cobimetinib)([3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]{3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}甲酮)及其盐。在本公开的又其它特定方面，药物是(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]{3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基}甲酮的结晶半富马酸盐，命名为形式A。
立即释放的压缩片剂(例如，囊片)是用于递送药物活性药物的有效形式。压缩片剂通常涉及多个步骤以便将药物活性剂掺入到所述形式中，因为只有某些材料(赋形剂)可适合于压缩。活性药物和赋形剂必须具有恰当的压缩特征诸如流动和可压缩性，以便在压片机保持可操作性、保持形状和形式而不破损，并且在适当的时间范围内溶解在胃肠道中。
问题在于，药物、填充剂和崩解剂(赋予快速释放特性)的一些组合具有差的压缩特征，从而呈现出通过干法制粒和片剂压缩方法制备的片剂的机械强度和溶解问题。
因此，存在对含有药物、填充剂和崩解剂的改进的片剂组合物以及相关制备方法的需求，所述方法使片剂具有：(1)抵抗破损、破碎和磨损的足够硬度；以及(2)立即释放片剂所需的充分的溶解和崩解特征。
发明概述
在本公开的一些方面，提供一种用于制备药物剂量单位片芯的方法。所述方法包括将粒状药物活性药物、粒内填充剂、粒内崩解剂和粒内润滑剂共混以形成预混物，其中粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μ至约50μm、或约30μ至约40μm。通过施加约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm、或约2kN/cm至约4kN/cm的辊压实力来压实预混物。将压实的预混物进行研磨并筛选以形成颗粒。在本公开的一些特定方面，预混物在间隙宽度为约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm、或约4mm至约5mm的至少两个旋转辊之间被压实以形成带状物，并且带状物被研磨并筛选以形成颗粒。通过施加约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN的制片压缩力将颗粒制片，以形成药物剂量单位片芯。
在本公开的一些其它方面，提供一种药物剂量单位片芯。所述片芯包含：(1)约5重量％或更多的粒状药物活性药物；(2)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、或约1.5重量％至约2重量％的润滑剂；(3)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％的崩解剂；(4)基于药物剂量单位片芯重量，含量为约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％的填充剂；以及(5)任选地，多至10重量％的粘合剂。
在本公开的其它方面，提供一种药物剂量单位片芯。所述片芯包含：(1)18.5重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)45.6重量％的微晶纤维素；(3)30.4重量％的一水乳糖；(4)4重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及(5)1.5重量％的硬脂酸镁。
在本公开的其它方面，提供一种包衣的药物剂量单位片芯。所述包衣片剂包含：(1)17.79重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)43.85重量％的微晶纤维素；(3)29.23重量％的一水乳糖；(4)3.84重量％的交联羧甲基纤维素钠；(5)1.45重量％的硬脂酸镁；以及(6)3.85重量％的薄膜包衣。
在本公开的其它方面，提供一种用于制备包衣的药物剂量单位片剂的方法。所述方法包括以下步骤：(1)将粒状填充剂组分、第一粒状崩解剂组分和粒状活性药物组分在共混器中合并，并且将所述组分掺混以形成初级预混物；(2)将粒状第一润滑剂组分与初级预混物在共混器中合并，并且将所述第一润滑剂组分和初级预混物掺混以形成成品预混物；(3)将成品预混物干法制粒以形成颗粒；(4)将颗粒和第二粒状崩解剂组分在共混器中合并，并且将所述颗粒和崩解剂组分掺混以形成初级终混物；(5)将第二粒状润滑剂组分和初级终混物在共混器中合并，并且将所述第二润滑剂组分和初级终混物掺混以形成成品终混物；(6)将终混物制片以形成片芯；以及(7)对片芯进行包衣。在本公开的一些方面，将薄膜包衣固体混合物悬浮在水中以形成包衣混合物浆料，并且将片芯用包衣混合物浆料包衣以形成包衣的药物剂量单位片剂。
在本公开的再其它方面，提供一种药物产品。所述产品包含：(1)包含考比替尼的第一片剂；以及(2)包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺(维罗非尼(vemurafenib))或其药学上可接受的盐的第二片剂。第一片剂和第二片剂组成用于同时或依次用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的组合制剂。在28天周期的第1-21天施用一个或多个第一片剂以提供总剂量为60mg的考比替尼，并且在28天周期的每天中每天两次施用一个或多个第二片剂以提供总剂量为960mg的维罗非尼。
在本公开的又其它方面，上述药物产品用于制造用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的药剂。
在本公开的其它方面，提供一种试剂盒。所述试剂盒包含：(1)包含考比替尼的第一片剂；以及(2)包含维罗非尼或其药学上可接受的盐的第二片剂。
附图简述
图1描绘本公开的第一制片方法。
图2描绘本公开的第二制片方法。
图3是半富马酸考比替尼与微晶纤维素等级PH-101和PH-105组合的压实曲线的图示。
图4是本公开的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在0.1M HCl中的溶解曲线的图示。
图5是本公开的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。
图6是本公开的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。
图7是本公开的三个批次的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。
图8是本公开的三种单独配方的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。
图9是本公开的两种单独配方的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。
图10是本公开的用不同主压缩力制片的三种配方的半富马酸考比替尼薄膜包衣片剂在pH 4.5醋酸盐缓冲液中的溶解曲线的图示。
图11示出本公开的第三制片方法。
图12A是使用粒度D[v，0.5]为29μm的活性药物制造的片剂的片剂重量变化与含量均匀度的比较图；图12B是使用粒度D[v，0.5]为38μm的活性药物制造的片剂的片剂重量变化与含量均匀度的比较图；并且图12C是使用粒度D[v，0.5]为47μm的活性药物制造的片剂的片剂重量变化与含量均匀度的比较图。
图13描绘辊压实力和活性药物粒度分布对流动性的影响的三维表面图以及辊压实力和间隙大小对流动性的影响的三维表面图。
图14是主压缩力相对于片芯硬度、磨损、崩解和溶解的散点图。
图15是半富马酸考比替尼多晶型物形式A在d6 DMSO中的1H NMR光谱。
图16是半富马酸考比替尼多晶型物形式A在d6 DMSO中的13C NMR光谱。
图17是半富马酸考比替尼多晶型物形式A的固态13C NMR光谱。
图18是半富马酸考比替尼多晶型物形式A的x-射线粉末衍射图。
图19是半富马酸考比替尼多晶型物形式A的差示扫描量热法热谱图。
发明详述
根据本公开的一些方面，如本文所述，提供包含至少5重量百分比(“重量％”)的活性药物、填充剂、崩解剂和润滑剂的药物剂型片剂，其中片剂表现出快速的溶解速率、快速的崩解时间、抵抗包装和储存期间的片剂破碎或碎裂的足够硬度以及抵抗包衣期间的溶蚀或破碎的足够耐磨性。根据本公开的一些其它方面，如本文所述，提供一种用于由颗粒制备包含活性药物的药物剂型片剂的方法。
在本公开的一些方面，活性药物是考比替尼。在说明书中特别提到活性药物考比替尼，然而，本文所公开的组合物、配方和方法适用于并涵盖除考比替尼之外的活性药物。
图1中描绘本公开的一种方法。如图所示，填充剂1、崩解剂2和润滑剂3通过穿过筛网10而粉碎(delumped)，以形成粉碎的预混物材料15。将粉碎的预混物材料15与活性药物16在共混装置20中合并，并且掺混以形成预混物25。预混物25在制粒装置30中制粒(例如，通过制粒、研磨和筛选)以形成颗粒35。填充剂1、崩解剂2和润滑剂3作为粒内组分存在于颗粒35中。崩解剂和润滑剂3通过穿过筛网40而粉碎以形成在共混设备50中与颗粒35合并的粉碎材料45，并且掺混以形成终混物55。将终混物55在制片装置60中制片以形成片芯65。将片芯65在薄膜包衣装置70中用包衣混合物71包衣以形成包衣片剂75。
如本文所用，粒内是指在制粒之前添加的组分，使得组分掺入颗粒内。如本文进一步所用，粒外是指在压缩之前(诸如在压片机中)与颗粒组合的组分。
图2中描绘本公开的另一种方法。如所描绘，填充剂1和崩解剂2A通过穿过筛网10A而粉碎，以形成添加到共混器装置20A的物流15A。将活性药物16添加到共混器装置20A。然后将物流15A和活性药物16掺混以形成初级预混物21。润滑剂3A通过穿过筛网10B而粉碎，以形成在共混器装置20B中与初级预混物21合并的物流15B。然后将物流15B和第一预混物21掺混以形成预混物25。在本公开的一些方面，筛网10A和筛网10B是相同装置，并且在本公开的其它方面，筛网10A和筛网10B是不同装置。在本公开的又另外方面，共混器20A和共混器20B是相同装置，并且在本公开的其它方面，共混器20A和共混器20B是不同装置。将预混物25在制粒机装置30中干法制粒(例如，通过制粒、研磨和筛选)以形成颗粒35。崩解剂2B通过穿过筛网40A而粉碎，以形成在共混器装置50A中与颗粒35合并的物流45A。然后将物流45A和颗粒35掺混以形成初级终混物51。润滑剂3B通过穿过筛网40B而粉碎，以形成在共混器装置50B中与初级终混物51合并的物流45B。然后将物流45B和初级终混物51掺混以形成终混物55。在本公开的一些方面，崩解剂2A和崩解剂2B是相同的化合物，并且在本公开的其它方面，崩解剂2A和崩解剂2B是不同的化合物。在本公开的一些另外方面，润滑剂3A和润滑剂3B是相同的化合物，并且在本公开的其它方面，润滑剂3A和润滑剂3B是不同的化合物。在本公开的一些方面，筛网40A和筛网40B是相同的装置，并且在本公开的其它方面，筛网40A和筛网40B是不同的装置。在一些方面，筛网10A和筛网40A是相同的筛网，并且筛网10B和筛网40B是相同的筛网。在本公开的又另外方面，共混器50A和共混器50B是相同的装置，并且在本公开的其它方面，共混器50A和共混器50B是不同的装置。将终混物55在制片装置60中制片以形成片芯65。将薄膜包衣固体混合物91与水92合并并悬浮在悬浮装置90中以形成薄膜包衣混合物71。将片芯65在薄膜包衣装置70中用包衣混合物71包衣以形成包衣片剂75。然后将包衣片剂在包装装置100中包装在容器101中。
本公开的一个特定制造方面在图11中描绘，并且包括预共混、制粒/研磨和筛选、最终共混、制片以及包衣步骤。
参见图11，预混物以两个步骤形成。在第一步骤中，筛选粒内一水乳糖、粒内交联羧甲基纤维素钠和粒内微晶纤维素进行粉碎，并将其装入共混器。粉碎可通过本领域技术人员已知的方法进行，诸如使用振动筛或内嵌筛来使材料通过1.0mm目筛网。然后将半富马酸考比替尼形式A装入共混器，并将共混器内容物以6rpm的共混速度掺混30分钟。合适的共混器和共混器负载量如本文其它地方更详细描述。在第二步骤中，通过0.5mm目筛网筛选粒内硬脂酸镁进行粉碎并将其装入共混器，并且将内容物以6rpm的共混速度掺混8分钟以产生预混物。在一些此类方面，制造适合于生产420,000个片剂的预混物批次，其中预混物包含22.982kg微晶纤维素、15.322kg一水乳糖、1.008kg交联羧甲基纤维素钠和0.126kg硬脂酸镁。
再次参见图11，如本文其它地方更详细描述，将预混物通过辊压实进行干法制粒、研磨并通过1mm筛网筛选。在一些此类方面，对于粒度D[v，0.5]小于38μm的活性药物，辊压实力设定为2kN/cm，并且间隙大小为5mm。在一些其它此类方面，对于粒度D[v，0.5]为至少38μm的活性药物，辊压实力设定为2kN/cm至4kN/cm，并且间隙大小为4mm至5mm。
再次参见图11，终混物以两个步骤形成。在第一步骤中，如上所述通过1.0mm筛网筛选粒外交联羧甲基纤维素钠进行粉碎，并将其在共混器中与颗粒合并。将共混器内容物以6rpm的共混速度掺混10分钟。在第二步骤中，通过0.5mm筛网筛选粒外硬脂酸镁进行粉碎并将其装入共混器，并且将内容物以6rpm掺混8分钟以产生终混物。在其中制造适合于生产420,000个片剂的终混物批次的方面，粒外交联羧甲基纤维素钠的量为1.008kg，并且粒外硬脂酸镁的量为0.63kg。
再次参见图11，终混物在压机(诸如旋转式压片机)中以14kN至19kN的主压缩力压缩以形成片芯。使用本领域中已知的锅包衣装置通过喷涂包衣混悬液来对片芯进行包衣。在一些此类方面，其中制造适合于生产420,000个片剂的终混物批次，包衣混悬液包含0.806kg聚乙烯醇、0.504kg二氧化钛、0.407kg聚乙二醇(Macrogol)/PEG 3350、0.298kg滑石粉和合适量的纯净水以形成包衣混悬液。在一些其它此类方面，包衣组合物是Opadry IIWhite 85F18422。除适合于制备420,000个片剂的那些之外的批次大小可用相同比率的成分制备。
片剂组分说明
活性药物
本公开的片剂组合物包含约5重量％或更多的活性药物，诸如约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、或约35重量％，及其范围诸如约5重量％至约35重量％、约10重量％至约30重量％、或约15重量％至约25重量％。在本公开的一些方面，活性药物是考比替尼游离碱或其盐。在一些其它方面，活性药物是半富马酸考比替尼。半富马酸考比替尼是无水的、结晶的，已知以单一的多晶型形式A存在，并且表现出约233至241℃的高熔点和低吸湿性。考比替尼、制备方法和治疗性用途公开于国际公布号WO2007/044515、WO 2007/044615、WO 2014/027056和WO 2014/059422中，所述公布各自以引用的方式并入本文。
考比替尼被认为是一种高溶解度、中等至高渗透性的化合物，具有符合生物药剂学分类系统(BCS)1类的体内吸收/药代动力学特征。半富马酸考比替尼活性药物在37℃下在生理pH范围内的一系列缓冲液中的24小时溶解度结果呈现于下表A中。当最高剂量强度在1至7.5的pH范围内可溶于＜250mL水中时，活性药物被认为是高度可溶的。
表A
| pH | 缓冲液 | 溶解度(mg/ml) | 测量的pH |
| 中性 | 水 | 0.72 | 7.5 |
| 6.5 | FaSSIF | 0.48 | 6.4 |
| 5.0 | FeSSIF | 4.13 | 5.0 |
| 1.1 | 0.1M HCl | 48.21 | 1.9 |
| 4.5 | 50mM醋酸盐 | 1.08 | 4.5 |
| 6.8 | 50mM磷酸盐 | 0.78 | 6.8 |
| 7.5 | 50mM磷酸盐 | 0.73 | 7.5 |
FaSSIF＝模拟禁食状态的肠液；FeSSIF＝模拟进食状态的肠液。
方案1中的化合物(I)考比替尼可如WO 2014/059422中所描述和如方案1中大致描绘来制备。可商购获得的(3S，5R，8aS)-3-苯基-六氢-噁唑并[3，2-a]吡啶-甲腈(VII)与可商购获得的叔丁基-3-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸酯(VIIa)在碱的存在下反应以提供化合物(VI)。在酸存在下，用氢化物还原剂诸如氰基硼氢化钠处理化合物(VI)，随后用氢氧化钠水溶液处理，以提供化合物(V)。使用酸使化合物(V)去保护而产生化合物(IV)，化合物(IV)在催化量的吡啶存在下偶合到酰氯(Iva)以提供化合物(III)。化合物(III)氢化产生哌啶衍生物化合物(II)。最后，化合物(II)与2-氟-4-碘苯胺(IIa)偶合产生考比替尼。
方案1
已知考比替尼的各种盐，包括由苯甲酸、丙二酸、富马酸、扁桃酸、醋酸和乳清酸制备的盐。在本公开的一些方面，所述盐是半富马酸盐，其中一分子富马酸与两分子考比替尼形成盐。因此，对于每一当量的考比替尼，使用约0.50、约0.51、约0.52、或约0.53、或约0.51至约0.5当量的富马酸来形成半富马酸盐。
可通过多种方法制备半富马酸考比替尼的结晶形式，所述方法包括但不限于例如：从合适的溶剂混合物中结晶或重结晶；升华；从熔体中生长；从另一个相进行固态转变；从超临界流体中结晶；以及喷射喷涂。用于溶剂混合物的结晶形式的结晶或重结晶的技术包括但不限于例如：蒸发溶剂；降低溶剂混合物的温度；化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物的晶种引晶；对化合物和/或其盐的过饱和溶剂混合物进行晶种引晶；冷冻干燥溶剂混合物；以及向溶剂混合物添加抗溶剂(反溶剂)。高通量结晶技术可用于制备包括多晶型物的结晶形式。
在本公开的用于制备半富马酸考比替尼多晶型物形式A的一些方面，将考比替尼溶解在溶剂中；将富马酸溶解在溶剂中；将考比替尼溶液与富马酸溶液合并以形成结晶的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；并且收集晶体。在本公开的一些方面，溶剂是极性溶剂。根据富马酸和/或考比替尼在特定溶剂中的溶解度，可能需要温和加热(40-80℃)以确保完全溶解。例如，可将富马酸单独或作为与更多一种其它溶剂或水的混合物而溶解在质子溶剂诸如醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等)中。可替代地，可将富马酸溶解在非质子溶剂诸如四氢呋喃、二氯甲烷等中。类似地，可将考比替尼单独或作为与更多一种其它溶剂或水的混合物而溶解在二氯甲烷或极性溶剂诸如醇(例如，甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇等)中。然后将富马酸的溶液添加到考比替尼的溶液，并且使所得混合物静置直至形成沉淀物。在一些情况下，为了加快晶体形成，使所得混合物冷却或添加晶种。在其它情况下，使用抗溶剂诸如非极性烃溶剂(诸如庚烷等)来加快晶体形成。
在本公开的用于制备半富马酸考比替尼多晶型物形式A的一些其它方面，将考比替尼溶解在第一溶剂中以形成第一混合物；将富马酸溶解在第二溶剂中以形成第二混合物；在冷却的情况下将第一混合物和第二混合物合并以形成呈沉淀物形式的晶体；并且收集结晶的半富马酸考比替尼多晶型物形式A的晶体。如先前的方面一样，所采用的溶剂是极性溶剂。在特定实施方案中，第一溶剂和第二溶剂是相同的，并且是异丙醇和水的混合物。在一个实施方案中，异丙醇与水的比率为9∶1。在另一个实施方案中，异丙醇与水的比率为4∶1。在另一个实施方案中，异丙醇与水的比率为85∶15。通常，对于每一重量当量的考比替尼，使用大约7至11重量当量的第一溶剂，并且对于每一重量当量的富马酸，使用2.0至3.0重量当量的第二溶剂。更具体地，对于每一重量当量的考比替尼，使用大约8至10重量当量的第一溶剂，并且对于每一重量当量的富马酸，使用2.4至2.7重量当量的第二溶剂。
在一些特定方面，过滤考比替尼溶液(例如，通过活性炭)，然后将其在约40-90℃(更优选地为60-85℃；并且更优选地为75-80℃)的温度下温和加热的情况下与富马酸溶液缓慢合并。在一些情况下，可将晶种添加到考比替尼和富马酸在丙醇/水溶剂的混合物中。为了完成结晶过程，可将混合物冷却至大约20℃。所得晶体可通过过滤或离心进行分离。
在本公开的用于制备半富马酸考比替尼多晶型物形式A的一些另外方面，将考比替尼溶解在第一溶剂中以形成第一混合物；将富马酸溶解在第二溶剂中以形成第二混合物；将第一混合物和第二混合物合并，其中结晶的半富马酸考比替尼多晶型物形式A通过沉淀而形成。在一些此类方面，所述方法还包括将半富马酸考比替尼多晶型物形式A的晶种添加到混合物。
在本公开的用于制备半富马酸考比替尼多晶型物形式A的又另外方面，将无定形的半富马酸考比替尼在65-80℃下温和加热的情况下溶解在溶剂中并冷却以形成晶体。在一个实施方案中，可将半富马酸考比替尼多晶型物形式A晶种添加到混合物。在另一个实施方案中，可将混合物冷却至大约20℃。在任何此类方面，所得晶体可通过过滤或离心进行分离。
在本公开的一些方面，(S)-[3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯氨基)苯基][3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基-甲酮的结晶半富马酸盐(命名为形式A)的特征在于固态13C核磁共振(NMR)光谱中选自175.3、173.6、117.5、155.5和153.5±0.2ppm的一个、两个、三个、四个或五个峰。在本公开的一些其它方面，所述盐的特征在于x-射线衍射图 中选自4.6、12.1、13.2、13.6和14.5±0.2°2θ的一个、两个、三个、四个或五个峰。在一些其它方面，所述盐的特征在于d6 DMSO中的基本上如图15所描绘的1H NMR光谱。在再其它方面，所述盐的特征在于d6DMOS中的基本上如图16所描绘的13C NMR光谱。在又其它方面，所述盐的特征在于基本上如图17所描绘的固态13C NMR光谱。NMR测量可适当地在Bruker Avance 600MHz光谱仪和400MHz光谱仪上进行，其中600MHz机器可配备有5mm、TCI，z-梯度冷冻探头，并且400MHz机器可配备有5mm、BBFO、z-梯度探头。样品可通过将6mg结晶的考比替尼的富马酸盐(命名为形式A)溶解在0.75mL DMSO-d6(D，99.8％)中来制备以用于所有质子检测实验。对于13C-NMR和19F-NMR，可将62mg溶解在0.75mL DMSO-d6中。
在再其它方面，所述盐的特征在于基本上与图18所示的图案一致的x-射线粉末衍射(XRPD)图。XRPD测量可使用安装在环路中的单晶进行，并在环境温度下测量。数据可在配备有具有同步辐射的DECTRIS Pilatus 6M检测器的瑞士光源束线X10SA(Swiss LightSource beamline X10SA)上收集，并且用程序XDS处理数据。晶体结构可用ShelXTL(BrukerAXS，Karlsruhe)解析和精修(refine)。在一些此类方面，可在环境条件下用STOE STADI P衍射仪(Cu Kα辐射 ，基色单色器(primary monochromator)，硅条检测器，角度范围为3°至42°2-θ，总测量时间为大约30分钟)以透射几何形状记录XRD图。
在又其它方面，所述盐的特征在于基本上与图19一致的差示扫描量热法(DSC)热谱图。可使用Mettler-Toledo仪器(DSC820/821e/l；FRS05传感器)记录DSC热谱图，其中约2-6mg样品可放置在铝锅中并用铝盖密封。在加热之前自动将盖刺穿，并且将样品在氮气下以10K/min的速率加热至最大值250℃。
在再其它方面，所述盐的特征在于晶胞参数大约等于以下项：(1)晶系：四角形；(2)空间群：P43212；(3)晶体习性：板状；(4)晶胞尺寸：，，，α＝90°，β＝90°，γ＝90°；(5)温度：293K；(6)晶胞体积；(7)晶胞中的分子数：8；以及(8)密度：1.637g/cm3。
基于迄今为止的实验证据，已经发现活性药物粒度分布(“PSD”)可通过影响片剂压缩期间的可加工性(共混物流动性、片剂重量和主压缩力可变性)和片剂外观来影响剂量片剂的含量和均匀度。具体地，已经发现PSD影响加工设备的粘性以及变化的流动特性。
已经发现D[v，0.5]小的活性药物导致片剂外观缺陷，这可对患者依从性有影响。基于迄今为止的实验证据，已经发现，约25μm的活性药物D[v，0.5]的下限与控制辊压实间隙大小和力组合(如本文更详细描述)以及与片剂压缩单元操作期间的主压缩力进一步组合(如本文更详细描述)允许薄膜包衣片剂的可接受的外观。进一步发现，关于药物产品可加工性和片剂外观的积极趋势由活性药物粒度的增加引起。基于迄今为止的实验证据，将活性药物粒度增加至由约100μm的D[v，0.9]限定的粒度产生关于药物产品可加工性至外观的积极趋势。然而，认为可在约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、或约500μm的D[v，0.9]下实现可接受的药物产品可加工性和片剂外观。如本文所用，D[v，0.5]表示多个颗粒的样品的50％比其低的粒度值。换句话说，D[v，0.5]是指中位粒径。D[v，0.9]表示多个颗粒的样品的90％比其低的粒度值。
根据本公开，D[v，0.5]为约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、或约65μm，及其范围诸如约25μm至约65μm、27μm至约65μm、约40μm至约65μm、约25μm至约50μm、27μm至约50μm、约25μm至约40μm、约30μm至约40μm、或32μm至38μm。
进一步根据本公开，D[v，0.9]为约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、或约95μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、或约500μm，及其范围诸如约45μm至约500μm、约45μm至约400μm、约45μm至约300μm、约45μm至约200μm、约45μm至约100μm、44μm至约100μm、约50μm至约60μm、49μm至56μm、约65μm至约100μm、约45μm至约80μm、44μm至77μm、约75μm至约100μm、或77μm至约100μm。
活性药物粒度可适当地通过本领域中已知的激光衍射方法进行测量。在一些此类方法中，MasterSizer 2000或MasterSizer 3000激光衍射仪器(Malvern Instruments)、Hydro 2000S、Hydro 2000S+或Hydro MV(Malvern Instruments)分散单元和包含5g/LSpan85的正庚烷溶液的分散介质适合于测量粒度分布。仪器软件根据Fraunhofer理论计算累积筛下物图(cumulative undersize plot)。累积筛下物图Q3(X)指示小于粒径X的颗粒(基于总量)的标准化比例(作为体积/体积百分比)。
填充剂
本公开的片剂包含填充剂。填充剂用于对本公开的通过干法制粒制备的颗粒进行直接压缩(制片)，并且构成本发明片剂的主要组分。填充剂在本领域中是已知的，并且包括例如但不限于糖和糖醇、纤维素以及其它填充剂。合适的糖和糖醇的非限制性实例包括葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、乳糖、麦芽糖糊精、甘露醇、异麦芽酮糖醇、山梨醇、蔗糖、糖球、木糖醇、果糖、乳糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、麦芽糖、纤维二糖、海藻糖和棉子糖。纤维素的非限制性实例包括微晶纤维素(“MCC”)和硅化MCC。其它填充剂的非限制性实例包括碳酸钙、硫酸钙、硅酸钙、甲壳质、壳聚糖、二水磷酸氢钙、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、硅酸镁铝、碳酸镁、氧化镁、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、氯化钠、淀粉、滑石粉和磷酸氢钙和磷酸三钙。在本公开的一些方面，填充剂是乳糖、MCC、硅化MCC、磷酸氢钙、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、预胶化淀粉及其组合。
在一些特定方面，填充剂是乳糖(例如，一水乳糖)、MCC及其组合。基于迄今为止的实验结果，已经发现，一水乳糖负载量及其与MCC的比率可对制粒中存在的细粒量有影响，因此影响片剂的压碎强度和可加工性。在本公开的一些方面，以实验确定的比率控制总填充剂含量和乳糖与MCC的比率，以优化活性药物和由其形成的片剂的机械特性。MCC在压缩时经历塑性变形。配方中的MCC以优化的比率与更易碎的赋形剂一水乳糖混合，这有助于管理活性药物的机械特性。乳糖与MCC的比率为约4∶1、约3.5∶1、约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1、约1∶1、约1∶1.25、或约1∶1.5，及其范围诸如约1∶1.5至约4∶1、约1.25至约4∶1、约1∶1至约4∶1、约1∶1至约3∶1、约1.5∶1至约3∶1、或约2∶1至约2.5∶1。MCC的非限制性实例包括可得自FMC Biopolymer的等级PH-101、PH-102、PH-105和PH-200。在一些特定方面，MCC是堆积密度为0.26至0.31、聚合度不大于350以及粒度(空气喷射)不大于1重量％+60目(250微米)且不大于30重量％+200目(75微米)的等级PH-101，已经表明其与其它等级(诸如PH-105)相比提供一些改进的可压实性。参见图3，其描绘本公开的分别含有 PH-101和 PH-105的两种考比替尼制剂的可压实性测试的实验结果，其中结果指示片剂的可压实性通过使用 PH-101而得到改善。进一步认为，与其它MCC等级相比，MCC等级PH-101提供改善的流动和较低的休止角。
基于片芯重量，总填充剂含量为约60重量％、约61重量％、约62重量％、约63重量％、约64重量％、约65重量％、约66重量％、约67重量％、约68重量％、约69重量％、约70重量％、约71重量％、约72重量％、约73重量％、约74重量％、约75重量％、约76重量％、约77重量％、或约78重量％，及其范围诸如约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约78重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％。
崩解剂
崩解剂用于确保片剂的快速崩解。这是通过与水性介质接触时迅速膨胀来实现的。崩解剂可在制粒之前适当地添加到预混物，从而形成粒内崩解剂。另外，崩解剂可在制片之前与制粒的预混物合并，从而形成粒外崩解剂。崩解剂在本领域中是已知的。非限制性实例包括：改性淀粉，诸如羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)；交联聚乙烯吡咯烷酮，诸如交聚维酮；改性纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠；交联海藻酸；树胶，诸如结冷胶和黄原胶；硅酸钙。在本公开的一些方面，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠及其组合。在本公开的一些方面，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠及其组合。
基于片芯重量，总片剂崩解剂负载量可以为约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、或约7重量％，及其范围诸如约1重量％至约7重量％、约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％。总片剂粒内崩解剂负载量可以为约0.1重量％、约0.25重量％、约0.5重量％、约0.75重量％、约1重量％、约1.5重量％、约2重量％、约2.5重量％、或约3重量％，及其范围诸如约0.1重量％至约3重量％、约0.25重量％至约2.5重量％、约0.25重量％至约2重量％、约0.25重量％至约1.5重量％、约0.25重量％至约1重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.5重量％至约2重量％、约0.5重量％至约1.5重量％、约1重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％。总片剂粒外崩解剂负载量可以为约0.5重量％、约1重量％、约1.25重量％、约1.5重量％、约2重量％、约2.5重量％、或约3重量％，及其范围诸如约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1.25重量％至约3重量％、约1.25重量％至约2.5重量％、约1.25重量％至约2重量％、约1.25重量％至约1.5重量％、约1.5重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％。换句话说，在本公开涉及粒内和粒外崩解剂组合的方面，粒内崩解剂与粒外崩解剂的重量比为约1∶5、约1∶3、约1∶1或约2∶1。基于迄今为止的实验结果，认为较高的崩解剂水平产生崩解时间相对较短和片剂硬度降低的片剂。
润滑剂
将润滑剂添加到用于制片的组合物，以便减少制造设备表面与片剂组合物中有机固体表面之间的摩擦，促进从压片机中的喷出，影响干法制粒和制片过程的动力学，并且影响片剂的机械特性。润滑剂可在制粒之前适当地添加到预混物，从而形成粒内润滑剂。另外，润滑剂可在制片之前与制粒的预混物合并，从而形成粒外润滑剂。润滑剂在本领域中是已知的。非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇(4000-6000)和月桂基硫酸钠。在本公开的一些方面，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其组合。
基于片芯，总片剂润滑剂负载量可以为约0.5重量％、约1重量％、约1.5重量％、约2重量％、约2.5重量％、约3重量％、约3.5重量％、约4重量％、约4.5重量％、或约5重量％，及其范围诸如约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约4重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、或约1.5重量％至约2重量％。总片剂粒内润滑剂负载量可以为约0.1重量％、约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.75重量％、或约1重量％，及其范围诸如约0.1重量％至约1重量％、约0.2重量％至约0.75重量％、或约0.25重量％至约5重量％。总片剂粒外润滑剂负载量可以为约0.5重量％、约0.75重量％、约1重量％、约1.25重量％、约1.5重量％、约1.75重量％、约2重量％、约2.25重量％、或约2.5重量％，及其范围诸如约0.5重量％至约2.5重量％、约0.75重量％至约2.25重量％、约0.75重量％至约2重量％、约1重量％至约1.75重量％、或约1.25重量％至约1.5重量％。在一些特定方面，润滑剂以范围为0.25％至0.50％的水平存在于粒内，并且以范围为1.25％至1.50％的水平存在于粒外，总负载量为1.5％至2.0％。
片剂包衣
本公开的片剂(片芯)优选地用薄膜包衣进行包衣，以提供显著无味和无臭的且易于吞咽的片剂。此外，薄膜包衣在包装期间防止灰尘形成，并且在运输期间确保稳定性(robustness)。商业包衣组合物适合于本公开的目的，并且包括 YS-1-7003、 YS-1-18202、 II White 85F18422。在各种包衣方面中的任何一种中，片芯的表面用基于片芯的重量约2重量％至约6重量％、约3重量％至约5重量％、或约4重量％至约5重量％的薄膜包衣进行包衣。在本公开的一些方面，薄膜包衣包含：约30重量％至约50重量％、约35重量％至约45重量％、或38重量％至42重量％的包衣剂(例如，聚乙烯醇)；约20重量％至约30重量％、或23.8重量％至26.3重量％的色素(例如，二氧化钛)；约15重量％至约25重量％、或19.2重量％至21.2重量％的增塑剂(例如，聚乙二醇/PEG3350)；以及约10重量％至约20重量％、或14.1重量％至15.5重量％的抗结块剂(例如，滑石粉)。
任选的组分
本公开的片芯可任选地包含粘合剂，以促进颗粒和片剂的粘合和粘结性并起到改善硬度的作用。粘合剂在本领域中是已知的。非限制性实例包括部分预胶化淀粉、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、共聚维酮和聚维酮。在一些方面，粘合剂是共聚维酮、聚维酮、HMP、预胶化淀粉及其组合。在一些另外方面，粘合剂是共聚维酮。粘合剂通常作为粒内组分存在，基于片剂重量，粘合剂的总含量为约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、或约10重量％、多至约10重量％、多至约8重量％、多至约6重量％，及其范围诸如约1重量％至约10重量％、约1重量％至约8重量％、约1重量％至约7重量％、约1重量％至约6重量％、或约1重量％至约5重量％。
其它任选的片芯组分包括滑石粉(抗粘附剂/助流剂)、煅制二氧化硅(抗粘附剂/助流剂)、柠檬酸(pH调节剂)和酒石酸(pH调节剂)
片剂制造方法
本公开的片剂制造方法使用标准和常规的制药操作，诸如筛选、共混、干法制粒、压缩和薄膜包衣。
在图1所描绘的本公开的一个方法中，将填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂(任选的-图1中未描绘出)进行筛选并与活性药物在共混器中合并以形成预混物。在一些任选的方面，将填充剂和崩解剂进行筛选、与活性药物合并并共混持续第一共混周期，随后添加筛选的润滑剂并以第二共混周期共混以形成预混物。预混物中的填充剂、崩解剂和润滑剂被称为粒内的。然后通过辊压实、随后研磨和筛选来加工预混物以形成颗粒。将颗粒与另外的筛选的润滑剂和筛选的填充剂合并并共混以形成制片共混物。在一些任选的方面，将颗粒与筛选的崩解剂合并并共混持续第一周期，随后添加筛选的润滑剂并以第二共混周期共混以形成制片共混物。与颗粒合并的崩解剂和润滑剂被称为粒外的。使用本领域中已知的任何合适的制片装置压缩制片共混物以形成片芯。片芯用薄膜包衣进行包衣以形成成品片剂。
在图2所描绘的本公开的一个特定方法中，将粒内填充剂(例如，一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和/或微晶纤维素)和崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠和/或羟基乙酸淀粉钠)进行筛选并与活性药物合并，并且在第一预共混步骤中掺混(共混)。将第一共混物材料与筛选的润滑剂(例如，硬脂酸镁和/或富马酸钠)合并，并且在第二预共混步骤中掺混(共混)以形成预混物。通过辊压实、研磨和筛选来对预混物进行制粒以形成颗粒。将颗粒与筛选的粒外填充剂合并并在第一最终共混步骤中掺混(共混)。将第一共混物材料与筛选的粒外润滑剂合并，并在第二最终共混步骤中掺混(共混)以形成制片共混物。使用本领域中已知的任何合适的制片装置压缩制片共混物以形成片芯。将固体薄膜包衣材料与水性载体合并并悬浮。片芯用薄膜包衣混悬液进行包衣以形成成品片剂。
预共混
预共混被设计来在辊压实之前提供粒内组分的基本均匀性。提供基本上均匀的共混物的预共混设备和相关的过程参数是本领域技术人员已知的，并且不被认为是非常关键的。本领域中已知合适的共混器，并且制药工业中通常用于均匀掺混两种或更多种组分的任何装置包括V形共混器、双锥共混器、箱式(容器)共混器和转筒式共混器。基于常规实验，本领域技术人员可适当地确定组合共混器体积、共混器填充量、旋转速度和旋转时间，以实现组分的基本上均匀的掺混。共混器体积适当地为50L、100L、200L、250L或更大。共混器填充量的选择允许对流和三维材料移动，并且适当地为约25％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、或约70％，及其范围诸如约30％至约60％、约45％至约65％、32％至53％、或32％至40％。共混时间适当地为5min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min或更多。旋转速率适当地为例如2rpm、3rpm、4rpm、5rpm、6rpm、7rpm、8rpm、9rpm或10rpm。
填充剂、润滑剂和崩解剂通常在共混之前通过筛选而粉碎。筛选方法是本领域技术人员已知的。
在本公开的一个特定预混物方面的实例中，将填充剂(例如，一水乳糖和MCC)和崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)通过筛选而粉碎并与活性药物(例如，半富马酸考比替尼)在共混器中合并，并且将共混器内容物以固定的旋转速度(例如，6rpm)共混一定共混时间(例如，30分钟)。将润滑剂(例如，硬脂酸镁)通过筛选而粉碎，并且添加到含有掺混的填充剂、崩解剂和活性药物的共混器。将共混器内容物以固定的旋转速度(例如，6rpm)共混一定共混时间(例如，8分钟)以形成预混物。
在本公开的一个预混物方面的另一个实例中，将活性药物(例如，半富马酸考比替尼)与粉碎的崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)共混持续一定共混时间(例如，以6rpm共混5分钟)。将任选的粉碎的粘合剂(例如，共聚维酮)添加到共混器，并将内容物共混持续一定共混时间(例如，以6rpm下共混15分钟)。将粉碎的填充剂(例如，乳糖和MCC)添加到共混器，并将内容物共混持续一定共混时间(例如，以6rpm共混15分钟)。将粉碎的润滑剂(例如，硬脂酸镁)添加到共混器，并将内容物共混持续一定共混时间(例如，2分钟)。
制粒和整粒
可使用本领域技术人员已知的任何合适的方法来实现制粒和整粒。在本公开的一些特定方面，制粒和整粒包括干法制粒、研磨和筛选(筛分)。在本公开的一些其它方面，干法制粒是辊压实。
制粒和整粒改善活性药物和赋形剂的掺混物的流动和压缩特征。辊压实是其中使预混物粉末颗粒粘附在一起、从而产生更大的粒状多颗粒实体的方法。辊压实通常包括三个单元操作，包括进料系统、压实单元和研磨/筛分单元。在压实单元中，通过施加辊压实力(以kN/cm表示)来使预混物在反转辊之间进行压实，以形成压实材料的成形块，诸如带状物或片状物。辊之间的距离定义为间隙宽度。所形成的压实材料带状物在粒径减小单元(sizerduction unit)中通过研磨进行加工以形成颗粒，筛选所述颗粒以产生具有期望粒度分布的多个颗粒。
辊压实和研磨设备可从包括Gerteis、Freund-Vector的许多制造商商购获得。这种设备通常提供对辊压实力、间隙宽度、辊速度和进料速率的控制。辊表面可以是光滑的、滚花的，或者一个辊表面可以是光滑的并且另一个辊表面可以是滚花的。在各个方面的任一方面，将预混物装入辊压实机进料斗。辊压实在指定的力和间隙大小下进行，并且所述方法优选地在间隙控制下进行。所形成的带状物通过筛网研磨以产生颗粒。在本公开的一些方面，筛网与研磨机成一整体。
在不受任何特定理论约束的情况下，认为由此形成的带状物和颗粒的特性受到辊压实和研磨变量的组合的影响，所述变量包括辊压实力、间隙宽度、材料质量通量、筛网尺寸以及预混物的均匀度和组成。进一步认为，除了其它影响，由于冲头成膜/粘着，所形成的带状物的特性(受间隙大小、辊压实力等的影响)影响片剂外观。进一步认为，辊压实变量可影响颗粒粒度分布、颗粒密度(因此影响可压缩性)和颗粒流动。认为辊压实间隙大小对终混物颗粒的粘结性有影响，其中较小的间隙大小产生具有较大粘着倾向的颗粒。进一步认为，较小的间隙大小可导致片剂压缩期间冲头上的成膜和具有外观缺陷的片剂的产生。认为辊压实力影响制粒期间预混物的致密化，影响颗粒特性，并影响所得片剂的体外溶解。实验证据指示，降低辊压实力产生具有较好流动性的终混物，从而导致主压缩力和片剂重量的变化性减小以及对剂量单位均匀度的控制增加。研磨筛网尺寸影响颗粒粒度分布，其可影响流动性并且可影响剂量单位的均匀度。例如，在一些条件下，流动差可造成制片进料斗中和/或进料期间的分离。此外，流动差也可影响制片模具填充，伴随着片剂重量变化。在其中崩解剂存在于粒内和粒外的片剂实施方案中，认为片剂崩解通常不受颗粒粒度的影响。
认为辊压实力和间隙大小的组合尤其是在间隙减小时影响带状物/颗粒密度，并影响所得片剂的体外溶解。还观察到间隙大小以及辊压实力影响片剂压缩期间终混物的粘着倾向和具有外观缺陷的片剂的产生。增加间隙大小和降低辊压实力产生具有较低粘着倾向的终混物并导致片剂外观改善。
在本公开的各个方面的任一方面，间隙大小为约2mm、约3mm、约4mm、或约5mm，及其范围诸如约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm、或约4mm至约5mm。根据迄今为止的实验证据，此类间隙大小通常足以减少粘着。辊压实力为约1kN/cm、约2kN/cm、约3kN/cm、约4kN/cm、约5kN/cm、约6kN/cm、约7kN/cm、或约8kN/cm，及其范围诸如约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm、或约2kN/cm至约4kN/cm。基于实验证据，已经发现，本公开的辊压实参数允许对预混物负载时的活性药物特性的足够补偿以及对颗粒特性的控制以实现最佳片剂压缩过程。
在本公开的各个方面的任一方面，研磨筛网尺寸为0.5mm、0.75mm、1.0mm、1.25mm、1.5mm、1.75mm、2.0mm、2.25mm、或2.5mm，及其范围诸如约0.5mm至约2.5mm、约0.5mm至约2.0mm、约0.5mm至约1.5mm、约0.5mm至约1.25mm、约0.75mm至约2.5mm、约0.75mm至约2.0mm、约0.75mm至约1.5mm、约0.75mm至约1.25mm。在本公开的一些特定方面，使用1.0mm的研磨筛网。
带状物间隙密度(at-gap density)(定义为每单位操作时间的带状物通量除以所计算的每单位时间的体积)是辊压实参数组合的结果，并且被认为与颗粒特性和片剂压缩期间的可加工性相关。带状物间隙密度适当地为约0.85g/mL、约0.9g/mL、约0.95g/mL、约1.0g/mL、约1.05g/mL、约1.1g/mL、约1.15g/mL、约1.2g/mL、约1.25g/mL、或约1.3g/mL，及其范围诸如约0.85g/mL至约1.3g/mL、约0.9g/mL至约1.25g/mL、约0.95g/mL至约1.2g/mL。在本公开的一些方面，选择并控制约0.85g/mL至约95g/mL、或约0.9g/mL至约0.95g/mL的低带状物间隙密度。在本公开的一些其它方面，选择并控制约0.95g/mL to约1.1g/mL、约0.95g/mL至约1.05g/mL、约1g/mL至约1.10g/mL、或约1g/mL至约1.05g/mL的中心点带状物间隙密度。在本公开的又其它方面，选择并控制约1.1g/mL至约1.3g/mL、约1.1g/mL至约1.25g/mL、约1.1g/mL至约1.2g/mL、约1.1g/mL至约1.15g/mL、约1.15g/mL至约1.3g/mL、约1.15g/mL至约1.25g/mL、或约1.15g/mL至约1.2g/mL的高带状物间隙密度。
在本公开的一些特定方面，对于PSD D[v，0.5]为约25μm至约40μm或27μm至37μm的活性药物，2kN/em的辊压实力和5mm的间隙大小可适当地用于制粒。在本公开的一些其它特定方面，对于PSD D[v，0.5]为约40μm至约65μm或38μm至65μm的活性药物，2至4kN/cm的辊压实力和4至5mm的间隙大小可适当地用于制粒。
最终共混
在最终共混步骤中，将通过辊压实和研磨形成的颗粒装入共混器，并且将崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)和润滑剂(例如，硬脂酸镁)的任何粒外部分添加到共混器以形成掺混物。最终混合步骤提供任何外部崩解剂和润滑剂的基本上均匀的分布，并且提供片剂压缩期间可接受的可加工性。合适的共混器和相关的方法变量在上文有所描述。
在一些方面，崩解剂在添加到共混器之前粉碎，并且在第一组共混条件下(例如，在6rpm下持续10分钟)将崩解剂与颗粒共混。在第二最终共混步骤中，使润滑剂粉碎，并且将其添加到共混器并在第二组共混条件下共混(例如，在6rpm下共混约8分钟)。
在本公开的各个方面的任一方面，终混物堆积密度为约0.4g/mL、约0.45g/mL、约0.5g/mL、约0.55g/mL、约0.6g/mL、约0.65g/mL、约0.7g/mL、或约0.75g/mL，及其范围诸如约0.4g/mL至约0.75g/mL、约0.45g/mL至约0.7g/mL、或0.51g/mL至0.63g/mL。终混物优选地容易或自由流动，并且具有至少4的流动函数系数。
制片
在制片步骤中，用终混材料填充制片模具，并且压缩混合物以形成喷出的片芯。合适的压片机在本领域中是已知的，并且可从例如Riva-Piccola、Fette、Bosch PackagingTechnology、GEA和Natoli Engineering Company商购获得。一般来说，每个片剂都是通过在由硬化钢制成的模具内挤压颗粒而制成的。模具是具有穿过其中心的孔的圆盘形状。粉末在模具的中心由装配到模具的顶部和底部的两个硬化钢冲头压缩，从而形成片剂。片剂压缩可以两个阶段进行，其中第一预压缩阶段包括在施加用于片剂形成的主压缩力之前将粉末向下压紧并略微压实共混物。压缩之后片剂从模具中喷出。
主压缩力影响片剂的特征，诸如硬度和外观。主压缩力进一步影响压缩期间终混物与片剂工具的粘着，其中力增加导致粘着减少，并且因此产生较少的具有外观缺陷的片剂。此外，终混物的可压缩性可影响所得片芯的质量(诸如存在或没有缺陷)。压缩加工参数(诸如压缩力和运行时间)也可具有影响。终混物材料属性和压缩过程参数也可对片剂重量变化性和含量有影响。此外，输入终混物材料属性和压缩加工参数的变化可对片剂重量变化性有影响，这与剂量单位的均匀度直接相关。此外，片芯的质量属性诸如硬度、脆碎度和孔隙率与溶解相关，并且受到压缩加工参数的影响。
在本公开的一些方面，压缩力为约5kN、约6kN、约7kN、约8kN、约9kN、约10kN、约11kN、约12kN、约13kN、约14kN、约15kN、约16kN、约17kN、约18kN、约19kN、或约20kN，及其范围诸如约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN。在本公开的一些方面，包含约60mg活性药物的片剂可在约14kN至约18kN的压缩力下形成。在本公开的其它方面，包含约20mg活性药物的片剂可在约8kN至约13kN的压缩力下形成。
薄膜包衣
对片芯进行薄膜包衣以确保片剂基本无味和无臭，并且容易吞咽。薄膜包衣还在包装期间防止灰尘形成，并且在运输期间确保稳定性。薄膜包衣可适当地通过本领域中已知的方法进行，诸如通过锅包衣。合适的包衣设备包括但不限于Glatt GC1000S。
在本公开的一些方面，将片芯装入包衣锅并温热到目标温度。将包衣混悬液制备到目标固体含量。一旦片剂处于目标温度范围内，圆筒旋转和喷涂以目标速率运行，所述目标速率被设计来实现约3重量％、约4重量％或约5重量％的预定重量增加。出口空气温度保持在一定范围内，以确保在整个包衣过程中获得目标产物温度。一旦喷涂完成，在排出薄膜包衣片剂之前将包衣片剂干燥并冷却。包衣混悬液的固体含量适当地为约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、或约20重量％，及其范围诸如约12重量％至约20重量％、或约14重量％至约20重量％。每kg片芯的包衣喷涂速率适当地为约0.8、约1、约1.5、约1.9、约2、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4、或约2.5，及其范围诸如约0.8至约2.5、或约1至约2.1。包衣温度适当地为约35℃、约39℃、约40℃、约45℃、约47℃、约48℃、约49℃、约50℃、或约55℃，及其范围诸如约35℃至约50℃、或约39℃至约47℃。锅的旋转速度适当地为约2rpm、约4rpm、约5rpm、约8rpm、约10rpm、约12rpm、约15rpm、或约20rpm，及其范围诸如约2至约20rpm、约4至约15rpm、或约8至约12rpm。入口空气体积随批次大小而变化，并且适当地为约300m3/h、约450m3/h、约600m3/h、约750m3/h、约1000m3/h、约1250m3/h、或约1500m3/h，及其范围诸如约300至约1500m3/h、约450至约1200m3/h、或约1000至约1250m3/h。
片芯和包衣片剂
在本公开的一些方面，片芯包含如表B中所指示的以重量％计的组分和浓度范围。
表B
在本公开的一些方面，基于含有20mg活性药物的片剂，片芯包含如表C中所指示的以重量％计的组分和浓度范围。在一些其它方面，片剂含有40mg或60mg的活性药物。对于包含除20mg之外(例如40mg或60mg)的活性药物的片剂，保持下文针对20mg片剂公开的各种组分的比率。
表C
在本公开的一些方面，基于含有20mg活性药物的片剂，片芯包含如表D中所指示的以重量％计的组分和浓度范围。
表D
在本公开的一些特定方面，基于含有20mg活性药物的片剂，片芯包含如表E中所指示的以重量％计的组分和浓度。
表E
在本公开的一些特定方面，基于含有20mg活性药物的片剂，包衣片芯包含如表F中所指示的以重量％计的组分和浓度。薄膜包衣组合物的以重量％计的组分和浓度在表G中指出。
表F
表G
| 组分 | 浓度 |
| 聚乙烯醇 | 40％ |
| 二氧化钛 | 25％ |
| 聚乙二醇/PEG 3350 | 20.2％ |
| 滑石粉 | 14.8％ |
本公开的片剂和片芯的特征在于表H中所列出的规格说明。
表H
| 规格说明 | 限度 |
| 含量均匀度(％RSD，n＝30) | ＜4％ |
| 测定(标示量的％) | 95.0-105.0％ |
| 15和30分钟时的溶解(溶解的％，min，n＝6) | ≥80％ |
| 崩解时间(秒，平均，n＝6) | ≤300 |
| 平均硬度(N，n＝6) | 45-85 |
| 磨损(％) | ＜1.0％ |
| 重量变化(％RSD，n＝90) | ≤3％ |
| 重量范围(mg，n＝90) | ≤18 |
| 主压缩力变化(％RSD) | ≤13％ |
癌症药物
已经显示考比替尼和维罗非尼联用使BRAFV600突变阳性的晚期黑素瘤恶化或死亡的风险降低一半，与单独使用维罗非尼的6.2个月的中位无进展生存期相比，药物联用的中位无进展生存期为9.9个月(Larkin等人，Combined Vemurafenib and Cobimetinib inBRAF-Mutated Melanoma，New England Journal of Medicine，371：1867-1876，2014)。
在一些方面，本公开涉及本发明的MEK抑制剂片剂与BRAF抑制剂组合用于治疗癌症的用途。更具体地，在一些方面，本公开涉及本公开的MEK抑制剂片剂与BRAF抑制剂组合用于治疗性治疗患有具有BRAFV600突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者的用途。此类组合疗法公开于国际公布号WO 2014/027056 A1(通过引用并入本文)中。
维罗非尼(丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}酰胺)经FDA批准用于使用4800BRAFV600突变测试(见[维罗非尼]包装说明书)治疗患有BRAFV600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤的患者。在与达卡巴嗪(dacarbazine)比较时，维罗非尼与死亡风险降低63％、疾病进展或死亡风险降低74％相关联(Chapman等人，NEJM(2011)364(26)：2507-16)。此外，维罗非尼治疗导致响应率始终大于50％，并且中位OS为14至16个月(Flaherty等人，NEJM(2010)363：809-819；Chapman等人，同上；Sosman等人，NEJM(2012)366(8)：707)。在一个方面，在28天周期的第1-28天以960mg的剂量每天两次施用
预计考比替尼以COTELLICTM销售，并且在一个方面，每个COTELLICTM剂量由一起经口服用连续21天(第1至21天-治疗周期的)、每日一次的三个20mg(60mg)片剂；随后在COTELLICTM治疗中休息7天(第22-28天-治疗休息)组成。
在一个组合治疗方面，提供一种治疗(例如，治疗性治疗)患有BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的患者的方法，所述方法包括向患者施用：(i)片剂化的考比替尼(例如，COTELLICTM)，在28天周期的第1-21天以60mg的剂量(例如，三个20mg片剂)施用；以及(ii)片剂化的维罗非尼(例如，)，在28天周期的第1-28天以960mg的剂量(例如，四个240mg片剂)每天两次施用。在一些此类方面，依次施用考比替尼和维罗非尼片剂。在一些此类方面，同时施用考比替尼和维罗非尼片剂。在一些其它此类方面，BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤先前未曾治疗过。
在本公开的一些另外方面提供试剂盒，所述试剂盒包括：(i)考比替尼片剂(例如，COTELLICTM)；以及(ii)维罗非尼(例如，)；用于治疗不可切除或转移性黑素瘤，其中在28天周期的第1-21天以60mg的剂量(例如，三个20mg片剂)施用考比替尼，并且其中在28天周期的每天中以960mg的剂量(例如，四个240mg片剂)每天两次施用维罗非尼(例如，)。所述试剂盒还可包括包装说明书，其指示药物组合物的组合用于与维罗非尼组合治疗(例如，治疗性治疗)患有BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的患者，其中在28天周期的第1-21天以60mg的剂量施用考比替尼，并且在28天周期的第1-28天以960mg的剂量(例如，四个240mg片剂)每天两次施用维罗非尼。例如，治疗可增加患者的生存期、降低患者的癌症复发风险、增加对治疗响应的持续时间和/或增加患者的生存可能性。在一些方面，不可切除或转移性黑素瘤先前未曾治疗过(即，先前针对不可切除或转移性黑素瘤进行治疗)。在其它方面，患者的不可切除或转移性黑素瘤先前已经治疗过(在一些实施方案中，在BRAF抑制剂之前未进行治疗)。在一些其它方面，包含考比替尼的第一组合物和包含维罗非尼的第二组合物作为单剂量形式提供。
实施例
本文描述各种测试和分析方法。
通过相同的反相液相色谱法(反相高效液相色谱法、反相快速高分离度液相色谱法、超高效液相色谱法)方法进行身份、测定和降解产物的确定。一种这样的方法使用具有C18、3.5μm固定相的不锈钢100x 4.6mm柱(例如，Waters SunFire)。可使用以下工作条件：柱温为40℃；在240mm处紫外检测；流动相A为0.02％三氟乙酸的水溶液；以及流动相B为0.02％三氟乙酸的水/乙腈10/90(v/v)溶液。
根据与Ph.Eur.2.9.40和JP 6.02协调一致的通用章节USP＜905＞“Uniformityof Dosage Units”进行剂量单位均匀度(“UDU”)的确定。通过具有C18、不锈钢150x 4.6mm柱(具有C18、3.5μm固定相)(例如，Waters Symmetry)的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)/反相快速高分离度液相色谱法(RP-RRLC)进行含量均匀度测试。可使用以下工作条件：柱温为40℃；在240mm处紫外检测；流动相A为0.03％甲酸的水溶液；以及流动相B为0.01％甲酸的乙腈溶液。
使用USP＜711＞中描述的与Ph.Eur.“Dissolution”、Ph.Eur.2.9.3“DissolutionTestfor Solid Dosage Forms”和JP 6.10“Dissolution Test”协调一致的通用章节“Dissolution”进行溶解测试。可使用以下方法：50rpm；50mmol/L醋酸盐缓冲液，pH 4.5；37℃；以及在278nm处UV检测。
Hausner比率和Carr指数是本领域中已知的与流动性相关的指数。Hausner比率按公式H＝ρT/ρB计算，其中ρB是粉末自由沉降的堆积密度，并且ρT是粉末的振实堆积密度。Hausner比率大于1.25通常被认为是流动性差的指示。Hausner比率(H)通过公式H＝100/(100-C)与Carr指数(C)相关。
片剂硬度测试在本领域中是已知的，并且是片剂的破损点和结构完整性的量度。在一种压缩测试方法中，将对准的片剂在测试装置中进行压缩，连续施加增加的力，直至片剂破裂，从而指示硬度。
脆碎度测试在本领域中是已知的，并且是片剂在运输期间破损成较小碎片的可能性的量度。方法学包括在固定时间内使用具有挡板的旋转轮重复地滴下片剂样品，然后检查是否有任何片剂破损以及片剂碎落的初始质量的百分比。
实施例1
实施例1用下表1.1中所指示的实验设计评价片剂中粘合剂水平、粒内和粒外崩解剂水平以及润滑剂水平的定量影响。
表1.1
a用D[v，0.5]＝10.7μm的活性药物重复中心点条件
实施例1的方案在下表1.2中详细说明。
表1.2
针对结果Y1至Y3(流动特性和PSD[细粒％、粗粒％])对最终共混步骤中所产生的颗粒进行评估，并且还将其提交以供使用压实模拟器评估机械特性。使用Piccola片剂旋转式压机将所述颗粒进一步加工成片剂，并且针对结果Y4至Y15对所得片剂进行评估。颗粒的结果呈现于表1.3中，并且片剂的结果呈现于表1.4A和1.4B中。如本文全文所用，“模式”是指在实验设计表中通过诸如a、-1、0、+1和A的参考指定的变量值。例如，表1.1以-1、0和+1表示粘合剂浓度(表示为“A”，以％计)、崩解剂浓度(表示为“B”，以％计)、粒内润滑剂与粒外润滑剂比率(表示为“C”)和乳糖填充剂与MCC填充剂比率(表示为“D”)的值。作为一个实例，对于粘合剂(A)，-1是指0重量％；对于崩解剂(B)，+1是指5重量％；对于粒内∶粒外润滑剂比率(C)，+1是指0.5∶1.5；并且对于乳糖：MCC比率，-1是指0∶1。转到表1.3，模式- + + -是指AB C D的值分别为0重量％、5重量％、0.5∶1.5和0∶1。其它模式可类似地进行理解。
表1.3
表1.4A
表1.4B
统计评价揭示了因素对于20mg和60mg剂量强度的相同影响。所使用的颗粒对于两种强度的制造均是常见的，并且因此结论对于20mg和60mg片剂均有效。
对于包含所评价的最细活性药物批次(D[v，0.5]1.5μm)的组合物，观察到对加工设备的一些粘着。
使用USP装置II、以75rpm旋转桨叶，在37℃下在pH 4.5醋酸盐缓冲液中研究溶解。显示干粘合剂对“5分钟”溶解有影响。5分钟之后溶解的考比替尼百分比随着粘合剂的增加而降低。在15分钟之后的溶解测试中，这些影响不太明显，其中溶解值大于80％。
硬度值以归一化值呈现于表1.3中，所述值计算为片剂硬度(压碎强度)与用于压缩制剂的力的比率。确定乳糖与MCC比率以实现片剂硬度，其中乳糖增加导致给定压缩力下的硬度降低。干粘合剂并未显著影响片剂硬度。
乳糖与MCC比率影响细粒％。一水乳糖水平的增加导致颗粒的细粒％降低。
确定每种制粒的堆积密度和振实密度，并用于计算Hausner比率作为流动性的指示。润滑剂浓度是影响Hausner比率的唯一显著因素。从1.5％(总计)增加至2.0％(总计)的硬脂酸镁水平使Hausner比率略微增加，指示流动较差。在1.5％硬脂酸镁(0.25％粒内和1.25％粒外)下，产生具有可接受的物理特性和令人满意的片剂喷出力的片剂。
与其被压缩的压缩力无关，所有片剂显示出可接受的脆碎度(对于20mg片剂在5.4-7.4kP范围内以及对于60mg片剂在9.9-15.4kP范围内的片剂硬度的重量损失为≤0.2％)。一个例外是单一的60mg批次，其中脆碎度测试结束时的单一片剂分裂导致5.2％的脆碎度结果(异常值)。压缩成具有类似归一化硬度的20mg片剂的相同制剂/颗粒显示出非常好的脆碎度，具有0.04％的重量损失。所研究的范围内的配方变量对片剂脆碎度没有显示出任何统计上显著的影响。
使用圆形平面工具使实施例1中产生的颗粒在Presster压实模拟器上在各种压力下经受压缩，持续15ms和75ms的停留时间，以制备具有9.5mm直径的圆柱形片剂。在喷出之后立即使用质构分析仪(速度：0.01mm/s)将片剂沿直径方向破碎，并且结果用于绘制压实压力相对于抗张强度(MPa)的图，以确定可制片性和可压实性。由于配方变化和赋形剂特性，颗粒表现出可变的压缩特性。总体可压缩性和可压实性对制片速度不敏感。来自研究中所测试的所有配方的颗粒当在典型的操作压力下压缩以生产固体口服剂型时生产具有可接受的抗张强度(≥2MPa)的片剂。
实施例2
实施例2评价如下表2.1中所指示的填充剂组分(一水乳糖与MCC)的比率、辊压实间隙大小和辊压实力。评价按质量计为40∶60、50∶50、60∶40、36∶64和64∶36的一水乳糖与MCC比率。出于本公开的目的，这些比率称为表示一水乳糖-MCC混合物中的一水乳糖％的单一数值，从而为36％、40％、50％、60％和64％一水乳糖。
固定粒内和粒外崩解剂和润滑剂水平，并使用粒度分布为D[v，0.5]4.7μm和D[v，0.9]20.2μm的单一批次活性药物。用粒度分布为D[v，0.5]10.7μm和D[v，0.9]25.2μm的第二活性药物批次重复实验。
此外，使用带状物固体分数(RSF)(相对密度)作为过程参数来减少与辊压实相关联的参数的数量(这是变量组合的结果，例如像辊压实间隙大小和力)。
表2.1
与实施例1一样，针对响应Y1至Y4对所得颗粒进行评估。还使用Piccola旋转式压片机将所述颗粒进一步加工成片剂，并且针对结果Y5至Y10对所得片剂进行评估。
实验2的方案在下表2.2中详细说明。
表2.2
针对结果Y1至Y4对最终共混步骤中产生的颗粒进行评估。使用Piccola片剂旋转式压机将所述颗粒进一步加工成片剂，并且针对结果Y5至Y10对所得片剂进行评估。颗粒的结果呈现于表2.3中，并且片剂的结果呈现于表2.4中。
表2.3
表2.4
a硬度(标准)＝归一化硬度＝硬度与压缩力的比率。
Carr’s指数和Hausner比率均显示出相似的趋势，并且RSF增加导致流动略微更好(Carr’s指数和Hausner比率较低)。配方中一水乳糖的量对流动没有影响。
片剂硬度随着RSF的增加而降低，但不受配方中一水乳糖的量的影响。
研究的所有因素对脆碎度的影响可忽略不计，并且在研究的所有条件下生产的片剂具有＜0.10％重量损失。
使用USP装置II、以75rpm旋转桨叶，在37℃下在pH4.5醋酸盐缓冲液中研究溶解。在这个发展阶段以及对于这些配方的检验来说，这些溶解条件被认为是最佳的。5分钟之后的溶解值(％)随着RSF的增加而降低，并且也随着配方中一水乳糖水平的增加而降低。这些值与片剂崩解时间关联良好，指示5分钟之后这种较慢的溶解可能是由于含有较高一水乳糖含量的制剂的崩解时间较慢。15分钟之后这些影响不明显，其中所有批次的溶解＞85％。
RSF增加导致颗粒的细粒较少，但也导致片剂具有较低的硬度(压碎强度)和较低的5分钟之后的溶解％。
存在于制剂中的一水乳糖的增加对细粒％或片剂硬度没有显著影响，但导致5分钟之后的溶解值较低。这些较低的溶解结果与较高一水乳糖含量下的较慢崩解时间高度相关，并且-不受任何特定理论约束的情况下-认为最有可能是由于较高一水乳糖含量下的崩解时间较慢。
具有较小粒度的活性药物导致颗粒中存在的细粒的量略微增加。这种增加不会对流动产生不利影响，这在Carr′s指数或Hausner比率值中明显或者在所研究范围内的片剂压缩期间。
实施例3
以至少基于实施例1和2的中试规模测试制备原型片剂，其中原型配方公开于下表3.1(原型1)和3.2(原型2和3)中。
表3.1
a半富马酸考比替尼的量根据活性药物的效力进行调节，并且相当于20mg游离碱。
b微晶纤维素PH-101或等同物。
c微晶纤维素的量基于活性药物的实际量进行调节。
表3.2
a微晶纤维素PH-101
b可使用可商购获得的等同的薄膜包衣混合物(例如，Opadry II White85F18422)。
实施例4
相对生物利用度研究比较了配制为胶囊中粉末(“PiC”)的活性药物(4x 5mg，相当于18mg呈游离碱形式的考比替尼)的相对生物利用度与原型2薄膜包衣片剂制剂(20mg)的相对生物利用度。数据呈现于表4.1中，其中“AUC”是指血浆浓度相对于时间的曲线下面积；“CI”是指置信区间；“CV”是指变异系数；“PiC”是指胶囊中的活性药物粉末；参考＝PiC；并且测试＝原型片剂。对剂量归一化结果进行统计分析。在禁食状态下，施用原型片剂后的考比替尼暴露与施用PiC制剂后的暴露相当。数据指示，配方变化(片剂中存在赋形剂相对于PiC制剂中无赋形剂)对考比替尼药代动力学没有影响。
表4.1
重复相对生物利用度研究，比较配制为胶囊中粉末(“PiC”)的活性药物(4x 5mg，相当于18mg呈游离碱形式的考比替尼)的相对生物利用度与原型3薄膜包衣片剂制剂(20mg)的相对生物利用度。在禁食状态下，来自所提出的商业薄膜包衣片剂制剂的暴露与来自PiC的暴露相当。对于片剂相对于PiC比较，AUC0-∞的几何平均比率的90％置信区间在80％至125％内，而Cmax的对应置信区间表明商业片剂的吸收速率比PiC略微较高。总的来说，这些结果指示，制剂形式原型2至原型3的变化并未改变考比替尼口服生物利用度。
实施例5
在37℃下，使用USP装置II、旋转桨叶或USP装置I、旋转转蓝(rotating basket)以及900mL所述介质，根据表5.1所示条件的基质对原型3考比替尼20mg和60mg薄膜包衣片剂的体外性能进行评估。
表5.1
两种强度的单个和平均溶解结果类似；因此，所提出的仅20mg商业片剂强度的数据呈现于图4(对于0.1M HCl(水溶液)的溶解％相对于时间的图)、图5(对于USP醋酸盐缓冲液，pH 4.5)和图6(对于磷酸盐缓冲液)中。
使用50rpm和75rpm的搅拌速度，使用旋转桨叶(USP装置II)搅拌的情况下USP醋酸盐缓冲液中的溶解显示测试开始与大约20分钟之间的上升曲线、在多至30分钟时达到平台期。溶解曲线显示出类似特征，其中75rpm下的溶解仅略微更快速，并且在两种条件下，片剂与片剂的变化性低(整个曲线上的标准偏差为3％-5％)。以75rpm使用转篮装置(USP装置I)的溶解显著慢于使用桨叶装置的溶解，在30分钟时实现大约80％，并且在45分钟时实现大约85％而没有达到平台期。在100rpm旋转和转篮装置的情况下，溶解略微更快速，在30分钟时达到大约95％，但仍然增加，并且比在使用桨叶的情况下具有更多变化性。从45min至60min施加无限测试。
对于20mg片剂，常规USP磷酸盐缓冲液(KH2PO4，50mM)pH6.8中的溶解在使用桨叶的50rpm搅拌速度时缓慢且在60分钟之后不完全。使用类似pH的其它介质如pH为6.5的FaSSIF(模拟禁食状态的肠液)导致快速溶解的特征(15分钟之后＞85％)。因为FaSSIF是复杂介质，并且因为预计考比替尼的暴露不受溶解度或渗透性的限制，所以与在pH4.5的醋酸盐缓冲液中观察到的一致性性能相比，预计在pH 6.8下没有进一步的质量控制增加值。
对于20mg片剂，常规USP磷酸盐缓冲液(KH2PO4，50mM)pH6.8中的溶解在使用桨叶的50rpm搅拌速度时缓慢且在60分钟之后不完全。使用类似pH的其它介质如pH为6.5的FaSSIF(模拟禁食状态的肠液)导致快速溶解的特征(15分钟之后＞85％)。因为FaSSIF是复杂介质，并且因为预计考比替尼的暴露不受溶解度或渗透性的限制。
实施例6
研究了针对三个批次的考比替尼20mg片剂产生的溶解图，所述片剂使用具有11μtm与47μm之间的一系列粒度粒度(D[v，0.5])的活性药物根据实施例3原型片剂3的方法制造。参见下表6.1。
表6.1
图7描绘批次6A至6C在37℃下在900mL pH 4.5的USP醋酸盐缓冲液(50rpm桨叶)中的溶解图，并且指示片剂对活性药物粒度分布的变化不敏感。
实施例7
根据在崩解剂和润滑剂的量以及填充剂的类型和量变化的情况下制造的实施例3原型片剂3的方法制造的三个批次的考比替尼60mg片剂在37℃下溶解在900mL pH 4.5的USP醋酸盐缓冲液(50rpm桨叶)中而产生溶解图。片剂组合物公开于下表7.1中。
表7.1
润滑剂是硬脂酸镁
片剂7A至7C在pH 4.5的USP醋酸盐缓冲液(50rpm桨叶)中的溶解曲线在图8中描绘出，并且实施例3的原型片剂2和3在37℃下在900mL pH 4.5的USP醋酸盐缓冲液(50rpm桨叶)中的溶解曲线在图9中描绘出。
实施例8
在制造方法开发实验期间，在7至19kN范围内研究了压缩力对20mg片剂的溶解的影响。用所提出的制造方法以及7kN、14kN和19kN的压缩力制造的片芯的溶解曲线报告于图10中。数据指示，对于用不同压缩力(针对总变化)制造的片剂，在溶解曲线的早期部分(大约0与15分钟之间)存在轻微的趋势。在15-30分钟之后，这些差异并不明显。
实施例9
对应于原型片剂3的片剂根据本公开的方法由不同颗粒的半富马酸考比替尼形成，所述方法在图11中描绘出并且包括：(1)形成包含一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、半富马酸考比替尼和粒内硬脂酸镁的预混物；(2)辊压实和研磨以形成颗粒；(3)将颗粒与粒外交联羧甲基纤维素钠和粒外硬脂酸镁共混；(4)制片；以及(5)用Opadry II进行薄膜包衣。第一组片剂(命名为片剂9A)由粒度D[v，0.5]为29μm的半富马酸考比替尼在辊压实力为2.0kN/cm、间隙大小为4.0mm以及制片压缩力为19kN的情况下形成。第二组片剂(命名为片剂9B)由粒度D[v，0.5]为38μm的半富马酸考比替尼在辊压实力为3.5kN/cm、间隙大小为3.0mm以及制片压缩力为19kN的情况下形成。第三组片剂(命名为片剂9C)由粒度D[v，0.5]为47μm的半富马酸考比替尼在辊压实力为2.0kN/cm、间隙大小为4.0mm以及制片压缩力为19kN的情况下形成。对于每组片剂的片剂，测量片剂重量并通过高压液相色谱法确定活性药物含量。
结果显示在图12A、图12B和图12C中。图显示出当在预共混的正常操作条件下操作、随后通过后续制造步骤加工时片剂重量与活性药物含量之间的良好相关性，表明关于活性药物含量的均匀性。
实施例10
在固定的预共混和最终共混方法条件下，对对应于原型片剂3的片剂进行一系列中试规模的辊压实和片剂压缩实验，以评价辊压实设置对崩解时间(s)、15分钟之后的溶解％、主压缩力变化性(相对标准偏差[RSD]％)和片剂硬度(N)的片芯属性的影响。筛选辊压实和制片压缩变量汇总在下表10A中。
表10A
实验显示，片剂硬度以及主压缩力的变化性受转子速度和主压缩力(“MCF”)的影响(数据未示出)。转子速度的增加和主压缩力的增加导致片剂具有略微较高的片剂硬度。随着转子转速的增加和主压缩力的减小，主压缩力变化性略微增加。进料架速度似乎对所研究范围内的任何属性都没有影响。片剂硬度与片剂的崩解时间或15分钟之后的溶解％之间没有相关性。
实施例11
在这些实验和关于规模扩大的观察后，进行一系列中试规模实验，其中对应于原型片剂3的片芯在10kN和18.5kN下形成，使用5kN/cm的辊压实力、3mm辊压实间隙大小和2kN预压缩力来研究主压缩力。实验显示，10kN的主压缩力产生了约46％的可接受的芯，并且18.5kN的主压缩力产生了约98％的可接受的芯。
来自实验的结果证实了实施例10的关于主要影响的结论。从这些实验中还可看出，较低的预压缩力和尤其是较高的主压缩力降低粘着倾向，从而导致冲头成膜较少以及可接受的芯的百分比较高。
实施例12
在实施例12中，评价了活性药物粒度分布、辊压实力和辊压实间隙大小对对应于原型片剂3的片剂的终混物和片芯的影响。预共混在Bohle 100L箱式共混器中以6rpm在第一共混条件下进行30分钟，并且以6rpm在第二共混条件下进行8分钟。具有一个光滑辊和一个滚花辊的Gerteis Mini-Pactor辊压实机与具有1.0mm筛网的一体式研磨一起使用。最终共混在Bohle 100L箱式共混器中以6rpm在第一共混条件下进行10分钟，并且以6rpm在第二共混条件下进行8分钟。在20-工位Korsch XL200 WIP旋转式压片机上进行片剂压缩。对14至19kN(中心点为16.5kN)范围内的主压缩力进行了评价。所评价的片芯属性包括活性药物均匀度、测定、15和30分钟时的溶解、崩解时间、硬度(压碎强度)、磨损、片剂重量变化性(按重量范围)、主压缩力的变化性以及视觉外观。还监测了粒度分布、堆积密度、比表面积(BET)和流动性的另外的终混物属性，并且研究了它们与带状物间隙密度的相关性。筛选辊压实和制片压缩变量汇总在下表12A中。此外，将每种终混物的一小部分以显著减小的7kN的片剂压缩力进行压缩，以检验对片剂硬度、磨损、崩解时间和体内溶解性能的影响。
表12A
终混物结果呈现于表12B中，其中辊压实力(“RCF”)以kN/cm计，间隙大小以mm计，带状物间隙密度以g/mL计，活性药物粒度分布(“PSD”)以D[v，0.5]μm计，终混物PSD以D[v，0.5]μm计，根据Brunauer-Emmett-Teller(“BET”)理论的终混物比表面积以m2/g计，并且终混物流动函数系数(“FFC”)在1000Pa下
表12B
辊压实力和间隙大小对间隙密度有影响。评价为D[v，0.5]的终混物粒度分布受辊压实力(数值上积极的影响)和间隙大小(数值上负面的影响)及其相互作用的影响。仅对于堆积密度，辊压实力有影响。
在1000Pa的压力下使用环剪切单元测量终混物的流动性(R2＝0.99)，表示为流动函数系数。影响流动性的主要因素似乎是辊压实力(p＝0.0001)，其中力增加导致终混物具有较差的流动(较低的FFC)。活性药物粒度(其中较小的粒度D[v，0.5]导致流动较差；p＝0.0013)和与辊压实力的相互作用(p＝0.0203)以及辊压实力与间隙大小的相互作用(p＝0.0060)也影响流动性。总之，带状物间隙密度与终混物特性之间的相关性显示出两种不同的影响：(1)较高的带状物间隙密度与较大的终混物PSD D[v，0.5]和较高的堆积密度相关，这由于辊压实期间致密化程度较高而如所预期的；(2)较高的带状物间隙密度与较差的流动特性相关，这是与预期相反的观察结果；(3)较高的辊压实力和较低的活性药物粒度削弱终混物的流动性和模具填充的均匀度，从而致使所得MCF的变化更大，其中变化随着MCF的增加而略微降低(p＝0.0035)。辊压实力和活性药物粒度分布对流动性的三维表面图以及辊压实力和间隙大小对流动性的三维表面图在图13中示出。
最终的片芯结果呈现在表12C中，其中“MCF”是指主压缩力(kN)；“CU”是指含量均匀度(％RSD)；测定(％)是指活性药物测定；“Diss.15min”是指15分钟之后的溶解％；“Disint.时间”是指以秒计的平均崩解时间；“Hard.”是指平均硬度(N)；“Abra.”是指磨损(％)；“Wt Rg”是指重量范围(mg)，并且是最大片剂重量减去最小片剂重量；“Wt Var”是指重量变化(％RSD)；“Var MCF”是指MCF的变化；并且“Vis App”是指视觉外观(良好％)。
表12C
与辊压实力和活性药物PSD的影响类似，MCF变化可与片剂重量范围(R2＝0.83)和含量均匀度(R2＝0.81)有关。计算分选片剂的单个含量值的RSD。在辊压实力较低和使用具有较大粒度的活性药物时，含量均匀度得到改善(RSD％较低)。所有结果都小于4％RSD。
先前实施例中所呈现的数据表明共混物的可接受的均匀性，并且因此含量均匀度主要与片剂重量的变化性有关。这个结论与实施例12结果的统计评价一致，显示含量均匀度(％RSD)、MCF变化与片剂重量范围之间的相互作用。
平均片剂硬度范围对于以14kN压缩的片剂介于52N与61N之间，对于以16.5kN压缩的片剂介于58N与63N之间，并且对于以19kN压缩的片剂介于52N与63N之间。这与在14kN以上变得几乎平坦的制剂的力-硬度曲线的形状一致。以减小的7kN压缩力压制的片剂具有减小的硬度，在40-50N的范围内。如图14(其中NLT意指不小于，并且NMT意思不大于)中所呈现的，片剂硬度与磨损、崩解时间和溶解相关；这些变量的轻微变化仅在以7kN压缩的芯的硬度略微降低时看到。图14表明，以7kN MCF压制的片剂获得了可接受的磨损性能、崩解时间和溶解，所获得的值远离失败边缘。
使用改进版本的药典脆碎度测试来测试磨损，其中圆筒具有多个挡板(薄片)；将大约100g片芯在100rpm下旋转总计1250转。这种测试被认为是比药典脆碎度测试更严格的片剂耐受磨损能力的测试，并且用于评估用于锅包衣机中的包衣操作的片芯的适合性。发现磨损在所有测试条件下都＜0.6％。这对于以显著减小的7kN的压缩力压缩的片剂也是有效的，其中磨损仅略微增加(参见图14)。观察到活性药物PSD和辊压实力与间隙大小的相互作用对磨损的统计上显著但可忽略的影响(R2＝0.76)。
崩解时间在任何检验条件下都未超过213秒(n＝6)的平均值。对于以7kN的低压缩力压缩的片剂，崩解时间显著减少。发现辊压实力对崩解有积极影响(R2＝0.68)。
在15分钟溶解之后，辊压实力和主压缩力的较小影响很明显，其中辊压实力和压缩力的增加导致溶解％在91％至98％溶解的范围内略微降低。15和30分钟之后的溶解值在≥80％的范围内，其中所有检验条件下的最小值为15分钟之后91％和30分钟之后92％。对于以减小的7kN的压缩力压缩的片剂，溶解并未受到显著影响。
通过检查在整个压缩过程中的10个时间点收集的320个片芯的样品来评估外观。每当芯帽上的凹痕独立于凹痕大小而存在时，片芯表面的外观就被分级为不可接受。由于冲头成膜而出现凹痕；终混物(主要是活性药物)粘着/沉积到冲头顶端，这随时间而增加，从而在片剂表面造成压痕。
数据指示，辊压实间隙大小是对片剂外观的最有影响的因素(R2＝0.94)，如按良好芯的百分比所测量的。间隙大小的增加大大减少冲头成膜/粘着；因此，观察到的凹痕较少。另外，间隙大小与辊压实力的相互作用有影响。对于主压缩力，评价14kN至19kN的范围，其中较高的MCF降低冲头成膜/粘着倾向。
总体而言，基于实验结果，辊压实和片剂压缩操作可如下影响片芯的可加工性和质量属性。首先，辊压实力以及活性药物粒度对所得终混物的流动性有影响。较高的辊压实力和较小的活性药物粒度导致终混物具有较低的FFC值(较差的流动)。第二，辊压实力和活性药物PSD对片剂重量变化(表示为重量范围)、片剂压缩期间主压缩力的变化性和含量均匀度有影响。随着辊压实力的增加和活性药物粒度的减小，片剂重量范围和MCF变化性增加而含量均匀度降低，这可能与终混物的流动性较差有关。第三，辊压实间隙大小对片剂压缩期间冲头的粘着/成膜以及对片剂外观有影响。较小的间隙大小导致颗粒较粘结，从而导致冲头的成膜增加以及外观差(凹痕数增加)的片剂的数量更大。最后，虽然制片期间的主压缩力对崩解有影响，但为了研究硬度较低的片剂而以14至19kN范围内和7kN的主压缩力压缩的片剂都显示出可接受的磨损、崩解和体外溶解性能。
实施例13
对应于原型片剂3的片剂的商业规模制片批次在3至5mm范围内的辊压实间隙大小、2至5kN/cm的辊压实力范围和14至19kN的制片主压缩力下进行。由于观察到的间隙大小对物理外观的影响，间隙大小范围与先前的中试规模实验评价(即2-4mm)相比较高。用两个中心点和一次另外的运行对每个批次的终混物进行压缩，以产生总计11批次的片芯。在50.4kg终混物的规模下进行实验，以产生多至420,000个片芯。通过改变辊压实力和间隙大小，以0.92(低致密化)、1.03(中心点)和1.14g/mL(高致密化)的目标间隙密度值生产批次。使用粒度(D[v，0.5])为38μm的活性药物来生产所有批次。使用用于一体式辊压实和研磨的Gerteis Mini-Pactor在预期的商业设备上进行实验，并且使用21-工位Fette 1090i WIP旋转式压片机进行压缩。
针对来自终混物的活性药物粒度分布D[v，0.5]、堆积密度、比表面积和流动性结果，评价标准最小二乘线性模型。这种模型包括主要项带状物间隙密度并且不包括相互作用项。对于辊压实和片剂压缩完成之后获得的结果，模型通过因素主压缩力和转子速度以及三个因素的对应相互作用项来扩展。
筛选辊压实和制片压缩变量汇总在下表13A中。
表13A
终混物特性的实验结果呈现于下表13B中，其中“RCF”是指辊压实力(kN/cm)；“间隙”是指辊间隙大小(mm)；“PSD”是指终混物粒度分布(D[v，0.5])；“密度”是指终混物密度(g/mL)；“BET”是指根据Brunauer-Emmett-Teller理论的终混物比表面积；并且“FCC”是指1000Pa下的终混物流动函数系数。
表13B
流动性受因素带状物间隙密度影响，其中密度增加(辊压实力增加和辊压实间隙大小减小)导致终混物具有较差的流动(较低的FFC)。间隙大小的范围下限的变化(从先前的中试规模实施例中的2mm变为3mm)导致终混物在较高的致密化范围下具有较细的PSD和较好的流动(较高的FFC值)。在所研究参数的所有组合下，流动函数系数大于至少4的目标值，其中最小值为4.9。
实施例13的结果与先前的中试规模实施例一致，并且带状物间隙密度与终混物特性之间的相同相关性很明显。带状物间隙密度对终混物PSD(D[v，0.5])以及堆积密度和BET有影响。如在先前的中试规模实施例中所表明的，较高的带状物间隙密度导致终混物具有较大的PSD、较高的堆积密度和增加的表面积(BET)。
实验数据进一步显示，带状物间隙密度、主压缩力和转子速度对MCF的变化性有影响(R2＝0.96)。密度较低(间隙密度较低)的颗粒的MCF变化性较低。因为带状物间隙密度主要受辊压实力的影响，所以这与先前的其中辊压实力对MCF的变化性显示出显著影响的中试规模实施例一致。在MCF高和压片机旋转速度较慢时，变化性也降低。在实施例13中，MCF的变化与先前的中试规模实施例相比降低，并且在所研究参数的所有组合下，MCF变化性不大于6.6％。
最终的片芯结果呈现于表13C和13D中。过程参数呈现于表13C中，其中：“RCF”是指辊压缩力(kN/cm)；“间隙”是指间隙大小(mm)；“密度”是指间隙密度(g/mL)；“速度”是指转子速度(rpm)；并且“MCF”是指主压缩力(kN)。实验结果报告于表13D中，其中“CU”是指含量均匀度(％RSD)；测定(％)是指活性药物测定；“Diss.15min”是指15分钟之后的溶解％；“Disint.时间”是指以秒为单位的平均崩解时间；“Hard.”是指平均硬度(N)；“Abra.”是指磨损(％)；“Wt Rg”是指重量范围(mg)，并且是最大片剂重量减去最小片剂重量；“Wt Var”是指重量变化(％RSD)；“Var MCF”是指MCF的变化；并且“Vis App”是指210,000个片剂的视觉外观(良好％)。
表13C
表13D
片剂重量和含量均匀度显示，低RSD值对于片剂重量RSD不大于1.4％，并且对于含量均匀度RSD不大于2.4％，这证实所研究参数的所有组合的方法稳定性。所测试的片剂在111.0至129.0mg的单个片剂重量接受限度(标称压制重量120.0mg的±7.5％)内。在所有条件下制造的片剂的最大与最小单一片剂重量之间的差异在5.1至10.5mg的范围内。使用与先前的中试规模实例中相同的方法评估含量均匀度和单个值的％RSD。
带状物间隙密度与主压缩力的相互作用以及MCF与转子速度的相互作用显示对含量均匀度的％RSD有影响。
所有测试条件下的片剂批次测定都在标示量(范围为97.6％至101.0％)的95.0％至105.0％的可接受范围内。
来自实施例13的数据与先前中试规模实施例的结果以及制剂的力-硬度曲线的形状一致。没有指示出所研究范围内影响片剂硬度的显著因素。平均片剂硬度范围对于以14kN压缩的片剂在61与64N之间，对于以16.5kN压缩的片剂在60N与68N之间，并且对于以19kN压缩的片剂在57N与72N之间。这些数据支持基于45N(最小)的平均片芯硬度对片芯使用过程中控制硬度测试，以确保方法和产品质量控制。
使用用于测试先前中试规模实施例的样品的相同方法测试磨损。所有检验条件下生产的片芯的磨损结果均低，其中最大损失为0.32％。
与先前中试规模实施例的结果一致，实验数据显示出所有测试条件下生产的片芯的可接受的崩解，并且崩解时间不超过214秒的平均值(n＝6)。发现带状物间隙密度对崩解有积极影响(R2＝0.96)。溶解不受实施例13中评价的任何因素的影响。
使用先前中试规模实施例的方法对批次大小为210,000个片剂的320个片芯和批次为420,000个片剂的640个片芯进行外观测试。将没有凹陷的片芯数报告为良好芯的百分比。对于除了一个批次之外的所有批次，来自实施例13的结果(在商业规模下和在预期的商业制造设备上)显示，所评估片剂的100％具有可接受的外观(没有片剂粘着的证据)。显示出较小片剂粘着的单一批次是在预测最差(即，基于先前中试规模实施例的结果预计产生最多外观缺陷的条件)并且具有最小间隙大小(3.0mm)、最高辊压实力(5.0kN/cm)和最低MCF(14kN)的条件下制造的。这个批次在针对全规模批次大小(420,000个片剂)测试的640个片芯中，91％片芯具有可接受的外观。
进行统计学评价以获得实施例13的结果。所有结果的平均值都从失败的边缘很好地去除。此外，所有批次的所有结果(即所有单个值)的范围都符合设定的接受标准。在实施例13中研究的所有组合下，生产可接受质量的药物产品。
已经发现了对片芯的可加工性和质量属性的以下影响。首先，证实了带状物间隙密度对所得终混物特性即流动性、PSD、堆积密度和BET的影响。随着带状物致密化增加，产生具有较低FFC值(较差流动)的终混物。第二，带状物间隙密度、主压缩力和压片机的旋转速度对MCF的变化性有影响。经证实，在辊压实期间较少致密化(较低的间隙密度)的终混物的情况下，主压缩力变化性较低，这可与终混物的改善的流动性有关。在主压缩力增加和旋转速度下降时，变化性略微降低。将间隙大小从3mm变为5mm(与先前中试规模实施例中的2mm变为4mm相比)，与先前的中试规模实施例相比，获得了具有更好流动性的终混物，从而降低总体MCF变化性。对于芯重量变化性同样适用，其显示出与主压缩力变化性的相关性。第三，片剂压缩转子速度仅对MCF的变化性有显著影响，量值低。对片芯属性(例如，硬度)没有影响。因此，可得出结论，预计在所评价的范围内改变转子速度对药物产品质量属性没有影响。
总之，实施例13的商业规模试验证实了先前中试规模实施例的结果，即辊压实期间致密化程度降低产生在制片期间表现更好的颗粒(更好的流动性、更低的MCF变化性和更低的片剂重量变化性)。芯的外观良好；仅在预测的最差条件(最高致密化和最低MCF)下生产的单一批次显示出任何凹陷(所有其它批次产生100％没有凹陷的片芯)。崩解快速，并且溶解不受所研究的任何因素的影响。
实施例14
在先前的实施例中，在中试规模(105,000个芯单位)下检验活性药物粒度对可加工性和药物产品属性的影响。这些实验期间产生的结果表明，具有较小粒度的活性药物在加工期间显示出更多的变化性。因此，对于对应于原型片剂3的片剂，进一步的试验用具有较小D[v，0.5]的活性药物在商业规模(420 000个单位，使用预期的商业制造设备)下进行，以证实观察到的影响及其量值。这些批次的概况呈现于表14A中，其中“PSD”是指活性药物粒度分布(D[v，0.5]μm)；“RCF”是指辊压实力(kN/cm)；“间隙大小”是指辊压实间隙大小(mm)；“间隙密度”是指实际间隙密度(g/mL)；“MCF”是指主压缩力(kN)；并且“速度”是指以rpm为单位的转子速度，其中批次0032部分地用45rpm和60rpm压缩成片剂。
表14A
实验的结果呈现于表14B中，其中结果分析方法与先前的实施例相同。
表14B
实验结果证实，具有较小粒度分布(D[v，0.5])的活性药物导致片剂重量变化和主压缩力变化以及剂量单位均匀度增加。这种影响在辊压实期间的较高致密化条件(较高的辊压实力和/或较小的间隙大小)下观察到。但是，较低致密化的条件并未显示出这种影响。根据一种理论，并且在不受任何特定理论约束的情况下，这些影响可能与终混物的流动性有关。实验结果证实，增加的辊压实力和较小的活性药物粒度对所得终混物的流动性有负面影响。
当使用在辊压实期间的较高致密化条件(5kN/cm)下生产的颗粒时，较小的活性药物粒度导致片剂压缩期间粘着/成膜的增加。具有较小D[v，0.5]的活性药物导致更大数量的外观差(凹痕数增加)的片剂。对于5mm的间隙大小，较高的辊压实力对片芯外观的影响也很明显。
当针对商业接受标准对批次进行测试时，在辊压实期间(2kN/cm，5mm)用降低的致密化制造的所有薄膜包衣片剂的外观是可接受的，与所使用的活性药物粒度(D[v，0.5]为27至38μm)无关。
总之，对于粒度为D[V，0.5]27μm的活性药物，片剂外观和可加工性在商业规模(通过在辊压实期间使用5mm的间隙大小和2kN/cm的力)上被证明是可接受的。实验证实，活性药物粒度对终混物的流动性有影响(与辊压实力相互作用)，并且因此对片剂制造期间的变化性和药物产品的含量均匀度有影响。此外，除了间隙大小的已知影响之外，全规模批次的制造揭示了活性药物粒度和辊压实力对片剂外观的影响。
实施例15
使用来自对应于原型片剂3的两个批次片芯的片芯，在50,000个片剂(6.0kg片芯)的中试规模下进行薄膜包衣实验。包衣实验的设计在下表15A中详细说明。
表15A
| 因素 | -1 | 0 | +1 |
| 包衣混悬液固体含量(％) | 14 | 17 | 20 |
| 喷涂速率(g/min) | 7.5 | 10.0 | 12.5 |
| (喷涂速率[g/min/kg芯]) | (1.25) | (1.67) | (2.08) |
| 目标产物温度(℃) | 40 | 42.5 | 45 |
目标设置和实验结果报告于表15B，其中：“固体”是指固体含量(％)；“速率”是指目标喷涂速率(g/min)；“Temp”是指目标产物温度(℃)；“速度”是指实际锅速度(rpm)；“时间”是指实际喷涂时间(min)；“Diss.15”是指15分钟之后的％溶解(％)；“Disint”是指平均崩解时间(秒)；“App”是指平均外观评分；并且“LOD”是指干燥失重(％)。
表15
| 模式 | 固体 | 速率 | Temp | 速度 | 时间 | Diss.15 | Disint. | App | LOD |
| - 0 + | 14 | 10 | 45 | 4-14 | 177 | 93 | 171 | 3.0 | 1.7 |
| 0 - 0 | 17 | 7.5 | 42.5 | 7-12 | 215 | 93 | 173 | 2.6 | 1.8 |
| - + + | 14 | 12.5 | 45 | 8-14 | 139 | 95 | 188 | 2.6 | 1.6 |
| - - + | 14 | 7.5 | 45 | 8-14 | 227 | 94 | 205 | 2.0 | 1.6 |
| - + - | 14 | 12.5 | 40 | 12-14 | 138 | 94 | 156 | 2.8 | 2.2 |
| 0 0 0 | 17 | 10.0 | 42.5 | 12-14 | 164 | 97 | 133 | 2.8 | 1.8 |
| + + - | 20 | 12.5 | 40 | 13-14 | 118 | 91 | 167 | 3.4 | 1.8 |
| + + + | 20 | 12.5 | 45 | 12-14 | 118 | 95 | 155 | 3.0 | 1.8 |
| + - + | 20 | 7.5 | 45 | 10-14 | 193 | 93 | 199 | 2.4 | 1.5 |
| + - - | 20 | 7.5 | 40 | 10-14 | 186 | 94 | 176 | 2.8 | 2.0 |
| 0 0 0 | 17 | 10 | 42.5 | 10-14 | 173 | 93 | 165 | 2.6 | 2.0 |
| - - - | 14 | 7.5 | 40 | 13-14 | 227 | 95 | 155 | 2.0 | 2.1 |
产物温度对平均崩解时间(n＝6)影响最大，温度升高导致崩解时间增加。然而，所述影响并非统计上显著的(p＝0.156)，并且模型差(R2＝0.57)，这与预期结果一致，因为包衣过程参数应对所施加的非功能性包衣的崩解或溶解有低影响至无影响。所有的平均崩解时间均在不超过300秒的可接受范围(范围为133至205秒)内，其中205秒的最长时间是在低固体含量、低喷涂速率(因此喷涂时间最长)和最高产物温度组合的情况下获得的。
测量15分钟时的平均溶解(n＝6个片剂)。对于体外溶解性能，没有发现任何因素是统计上显著的(R2＝0.43)。15分钟时的平均溶解结果都在可接受的范围(至少80％)内，并且范围介于91％至97％之间。
五名单个科学家独立评估外观。将来自每个DoE运行的薄膜包衣片剂的样品针对外观按照1至6的等级进行分级。外观评分1是指薄膜包衣外观非常好，表面光滑且有光泽；凹陷具有尖锐的细边缘。外观评分2是指薄膜包衣良好，表面相当光滑，有一些磨光；凹陷具有尖锐的边缘。外观评分3是指薄膜包衣外观可接受，一些粗糙显而易见；凹陷不太明显。外观评分4是指薄膜包衣外观足够，粗糙显而易见；凹陷更模糊。外观评分5是指薄膜包衣外观差。负面的外观方面可包括薄膜缺陷、橘皮迹象和/或模糊的凹陷。一些填充物可能可见。外观评分6是指薄膜包衣外观非常差。大量的薄膜缺陷和/或橘皮可见。凹陷难以看出。一些填充物可能可见。对于外观，喷涂速率是统计模型中唯一统计上显著(p＝0.0253)的因素(R2＝0.78)。包衣混悬液中的固体含量和包衣混悬液的固体含量与产物温度之间的相互作用也对外观有影响，但确定这些不是统计上显著的。喷涂速率降低和包衣混悬液中的固体含量降低导致片剂具有改善的外观(根据外观标准分级的评分较低)。
实施例16
实施例16中评价的包衣参数使用商业设备并使用对应于原型片剂3的片剂在预期的商业生产规模下进行优化和证实。为了利用较慢的喷涂速率对外观的积极影响，略微改变实施例15中评价的每kg芯的1.25至2.08g/min的喷涂速率[g/min/kg芯]以放大规模。在“干条件”(喷涂速率为1.0g/min/kg，产物温度为47℃)下开始加工初始可行性批次，在“湿条件”(喷涂速率为1.9g/min/kg，产物温度为39℃)下加工批次的第二半部。观察不到喷雾干燥(由粉尘形成指示)或片剂粘着(指示太湿的条件)，并且所提出的范围在规模下被认为是可行的。
入口空气体积成功地按照预期的商业批次大小放大为1200m3/h，并且喷涂压力固定在2.0巴。喷涂嘴以约90°的喷涂角固定在离芯床20cm距离处，其中角度可以响应于芯床的移动而调整。在整个加工过程中，锅旋转以1rpm增量从9rpm增加至14rpm。在14rpm的最高旋转速度下，芯床的运动是紊乱的，并且因此对于剩余的薄膜包衣过程，速度降至12rpm。根据实施例15中所描述的标准，将这个批次的外观评分为2.7(对于良好外观可接受)。
在对可行性批次进行包衣后，在为商业规模提出的包衣参数范围的最干、最湿和中心点处对三个批次进行包衣。使用在辊压实和片剂压缩单元的条件和中心点的极端情况下制造的芯。根据需要，锅的旋转速度在整个加工过程中从8rpm增加至12rpm，以在芯床移动后将喷涂角保持约90°。生产这些批次的条件在下表16A中详细说明。外观评分也呈现于表16A中，并且都在可接受的范围内。这些结果证实实施例15的发现，即在较低的喷涂速率下薄膜包衣的光滑度得到改善。然而，所有批次都符合所有接受标准(包括释放测试)。以商业设施制造的这些批次的溶解曲线与中试规模批次相当。
表16A
所有条件均产生具有可接受的外观(评分在2.3至2.8的范围内)的薄膜包衣片剂，远离失败边缘(评分＞4)。较低的喷涂速率对外观的积极影响得到证实。另外，产物温度的增加导致薄膜包衣片剂的外观略微改善。比较用高产物温度和低或高喷涂速率制造的批次的外观结果，差异很小。因此，对于35至48kg的片芯负载量，喷涂速率为每kg芯1至1.9g/min、产物温度为39至47℃、入口空气体积为1000至1200m3/h、锅的旋转速度介于8rpm与14rpm之间以及包衣混悬液的固体含量为14％的条件是可接受的，以优化外观和优化加工时间。
在介绍本公开或其实施方案的要素时，冠词“一个/种(a)”、“一个/种(an)”、“所述(the)”和“所述(said)”意图意指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”、“含有”和“具有”意图具有包括性，并且意味着除所列出的要素之外可存在另外的要素。使用指示特定取向(例如，“顶部”、“底部”、“侧面”等)的术语是为了便于描述，并且不要求所描述的物品的任何特定取向。
本说明书使用各种实例来公开本发明，包括最佳模式，并且也使本领域的任何技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何设备或系统，以及实施所引入的任何方法。本发明可获得专利的范围由权利要求书来限定，并且可包括本领域技术人员能够想到的其它实例。如果其它此类实例的结构要素与权利要求书的字面意义相同，或者如果此类实例包括的等效结构要素与权利要求书的字面意义无实质差别，则此类实例也属于权利要求书的范围。
Claims (62)
1.一种用于制备药物剂量单位片芯的方法，所述方法包括：
(1)将粒状药物活性药物、粒内填充剂、粒内崩解剂和粒内润滑剂共混以形成预混物，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μm至约50μm、或约30μ至约40μm；
(2)通过施加约1kN/cm至约8kN/cm、约2kN/cm至约5kN/cm或约2kN/cm至约4kN/cm的压实力来压实所述预混物；
(3)研磨并筛选所述压实的预混物以形成颗粒；以及
(4)通过施加约5kN至约20kN、约14kN至约19kN、约14kN至约18kN、或约8kN至约13kN的制片压缩力将所述颗粒制成片剂，以形成所述药物剂量单位片芯。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述预混物在间隙宽度为约2mm至约5mm、约2mm至约4mm、约3mm至约5mm、或约4mm至约5mm的至少两个旋转辊之间被压实以形成带状物，其中所述带状物被研磨并筛选以形成颗粒。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述药物活性药物的粒度D[v，0.9]为约45μm至约500μm、约45μm至约400μm、约45μm至约300μm、约45μm至约200μm、约45μm至约100μm、约50μm至约60μm、约65μm至约100μm、约45μm至约80μm、约75μm至约100μm。
4.如任一前述权利要求所述的方法，其还包括在所述药物剂量单位片芯的表面上施加薄膜包衣。
5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述带状物的间隙密度选自：
(1)约0.85g/mL至约0.95g/mL和约0.9g/mL至约0.95g/mL；
(2)约0.95g/mL至约1.1g/mL、约0.95g/mL至约1.05g/mL、约1g/mL至约1.10g/mL和约1g/mL至约1.05g/mL；以及
(3)约1.1g/mL至约1.3g/mL、约1.1g/mL至约1.25g/mL、约1.1g/mL至约1.2g/mL、约1.1g/mL至约1.15g/mL、约1.15g/mL至约1.3g/mL、约1.15g/mL至约1.25g/mL和约1.15g/mL至约1.2g/mL。
6.如任一前述权利要求所述的方法，其还包括在制片之前将所述颗粒与粒外崩解剂和粒外润滑剂共混以形成终混物，其中所述终混物被制片。
7.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于药物剂量单位片芯重量，所述总润滑剂含量为约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、或约1.5重量％至约2重量％。
8.如权利要求6或权利要求7所述的方法，其中
(1)基于片芯重量，所述粒内润滑剂含量为约0.1重量％至约1重量％、约0.2重量％至约0.75重量％、或约0.25重量％至约5重量％，并且
(2)基于片芯重量，所述粒外润滑剂含量为约0.5重量％至约2.5重量％、约0.75重量％至约2.25重量％、约0.75重量％至约2重量％、约1重量％至约1.75重量％、或约1.25重量％至约1.5重量％。
9.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于药物剂量单位片芯重量，所述总崩解剂含量为约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％。
10.如权利要求6至9中任一项所述的方法，其中所述药物剂量单位片芯包含粒内崩解剂和粒外崩解剂，其中
(1)基于片芯重量，所述粒内崩解剂含量为约0.1重量％至约3重量％、约0.25重量％至约2.5重量％、约0.25重量％至约2重量％、约0.25重量％至约1.5重量％、约0.25重量％至约1重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.5重量％至约2重量％、约0.5重量％至约1.5重量％、约1重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％，并且
(2)基于片芯重量，所述粒外崩解剂含量为约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1.25重量％至约3重量％、约1.25重量％至约2.5重量％、约1.25重量％至约2重量％、约1.25重量％至约1.5重量％、约1.5重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述粒内崩解剂与所述粒外崩解剂的重量比为约1:5、约1:3、约1:1或约2:1。
12.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于药物剂量单位片芯重量，所述总填充剂含量为约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％。
13.如权利要求6至12中任一项所述的方法，其中所述终混物的堆积密度为约0.4g/mL至约0.75g/mL、约0.45g/mL至约0.7g/mL、或约0.5g/mL至约0.65g/mL。
14.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述筛网尺寸为约0.5mm至约2.0mm、约0.5mm至约1.5mm、约0.5mm至约1.25mm、约0.75mm至约2.0mm、约0.75mm至约1.5mm、约0.75mm至约1.25mm、或约1mm。
15.如权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约27μm至约37μm，辊压实间隙力为约2kN/cm，并且所述间隙宽度为约5mm。
16.如权利要求2至14中任一项所述的方法，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约38μm至约65μm，所述辊压实间隙力为约2kN/cm至约4kN/cm，并且所述间隙宽度为约4mm至约5mm。
17.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述粒状药物活性药物是半富马酸考比替尼多晶型物形式A。
18.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述填充剂包括(1)乳糖或(2)乳糖和微晶纤维素，其中乳糖与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至约4:1、约1.25至约4:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约3:1、或约2:1至约2.5:1。
19.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合。
20.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其组合。
21.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述预混物还包含粘合剂，基于药物剂量单位片芯重量，总粘合剂含量为约1重量％至约10重量％、约1重量％至约7重量％、约1重量％至约6重量％、或约1重量％至约5重量％。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素及其组合。
23.如任一前述权利要求所述的方法，其中基于所述片芯的重量，所述粒状药物活性药物含量为至少5重量％、约15重量％至约25重量％、或约20重量％。
24.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述药物剂量单位片芯包含：(1)17.6重量％至19.4重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；(2)43.3重量％至47.9重量％的微晶纤维素；(3)28.9重量％至31.9重量％的一水乳糖；(4)3.8重量％至4.2重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及(5)1.4重量％至1.6重量％的硬脂酸镁。
25.一种药物剂量单位片芯，所述片芯包含：
(1)约5重量％或更多的粒状药物活性药物；
(2)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为约0.5重量％至约5重量％、约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1重量％至约2.5重量％、或约1.5重量％至约2重量％的润滑剂；
(3)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为约2重量％至约7重量％、约2重量％至约6重量％、约2重量％至约5重量％、约3重量％至约6重量％、或约3重量％至约5重量％的崩解剂；
(4)基于所述药物剂量单位片芯重量，含量为约60重量％至约78重量％、约65重量％至约78重量％、约65重量％至约77重量％、约70重量％至约77重量％、或约71重量％至约75重量％的填充剂；以及
(5)任选地，多至10重量％的粘合剂。
26.如权利要求25所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物是半富马酸考比替尼多晶型物形式A。
27.如权利要求25或权利要求26所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述片芯的重量，所述粒状药物活性药物含量为约15重量％至约25重量％、或约20重量％。
28.如任一前述权利要求所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约65μm、约25μ至约50μm、或约30μ至约40μm。
29.如任一前述权利要求所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.9]为约45μm至约500μm、约45μm至约400μm、约45μm至约300μm、约45μm至约200μm、约44μm至约100μm、约50μm至约60μm、约65μm至约100μm、约45μm至约80μm、或约75μm至约100μm。
30.如权利要求25至29中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯包含粒内润滑剂和粒外润滑剂，其中
(1)基于所述片芯重量，所述粒内润滑剂含量为约0.1重量％至约1重量％、约0.2重量％至约0.75重量％、或约0.25重量％至约5重量％，并且
(2)基于所述片芯重量，所述粒外润滑剂含量为约0.5重量％至约2.5重量％、约0.75重量％至约2.25重量％、约0.75重量％至约2重量％、约1重量％至约1.75重量％、或约1.25重量％至约1.5重量％。
31.如权利要求25至30中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其组合。
32.如权利要求25至31中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯包含粒内崩解剂和粒外崩解剂，其中
(1)基于所述片芯重量，所述粒内崩解剂含量为约0.1重量％至约3重量％、约0.25重量％至约2.5重量％、约0.25重量％至约2重量％、约0.25重量％至约1.5重量％、约0.25重量％至约1重量％、约0.5重量％至约3重量％、约0.5重量％至约2重量％、约0.5重量％至约1.5重量％、约1重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％，并且
(2)基于所述片芯重量，所述粒外崩解剂含量为约0.5重量％至约3重量％、约1重量％至约3重量％、约1.25重量％至约3重量％、约1.25重量％至约2.5重量％、约1.25重量％至约2重量％、约1.25重量％至约1.5重量％、约1.5重量％至约3重量％、或约1.5重量％至约2.5重量％。
33.如权利要求32所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒内崩解剂与所述粒外崩解剂的重量比为约1:5、约1:3、约1:1或约2:1。
34.如权利要求25至33中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合。
35.如权利要求25至34中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述填充剂包括(1)乳糖或(2)乳糖和微晶纤维素，其中乳糖与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至约4:1、约1.25至约4:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约3:1、或约2:1至约2.5:1。
36.如权利要求25至35中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约25μm至约40μm。
37.如权利要求25至35中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述粒状药物活性药物的粒度D[v，0.5]为约40μm至约65μm。
38.如权利要求25至37中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯还包含粘合剂，基于所述片芯重量，总粘合剂含量为约1重量％至约10重量％、约1重量％至约7重量％、约1重量％至约6重量％、或约1重量％至约5重量％。
39.如权利要求38所述的药物剂量单位片芯，其中所述粘合剂包括聚维酮、共聚维酮、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素及其组合。
40.如权利要求25至39中任一项所述的药物剂量单位片芯，其中所述片芯包含：
(1)约17.6重量％至约19.4重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；
(2)约43.3重量％至约47.9重量％的微晶纤维素；
(3)约28.9重量％至约31.9重量％的一水乳糖；
(4)约3.8重量％至约4.2重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及
(5)约1.4重量％至约1.6重量％的硬脂酸镁。
41.如权利要求25至40中任一项所述的药物剂量单位片芯，其还包含所述片芯表面上的薄膜包衣，其中所述包衣的药物剂量单位片芯的特征在于：
(1)使得80％的所述片剂在20分钟内溶解的溶解曲线；
(2)最小硬度为45N；
(3)崩解时间不超过300；以及
(4)磨损小于1.0％。
42.如权利要求41所述的药物剂量单位片芯，其中基于所述片芯的重量，所述包衣的药物剂量单位片芯包含约2重量％至约6重量％或约3重量％至约5重量％的所述薄膜包衣，并且其中所述薄膜包衣包含：
(1)约38重量％至约42重量％的聚乙烯醇；
(2)约23.8重量％至约26.3重量％的二氧化钛；
(3)约19.2重量％至约21.2重量％的聚乙二醇/PEG3350；以及
(4)约14.1重量％至约15.5重量％的滑石粉。
43.一种药物剂量单位片芯，所述片芯包含：
(1)18.5重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；
(2)45.6重量％的微晶纤维素；
(3)30.4重量％的一水乳糖；
(4)4重量％的交联羧甲基纤维素钠；以及
(5)1.5重量％的硬脂酸镁。
44.如权利要求43所述的药物剂量单位片芯，其包含：
(1)2重量％的粒内交联羧甲基纤维素钠和2重量％的粒外交联羧甲基纤维素钠；以及
(2)0.25重量％的粒内硬脂酸镁和1.25重量％的粒外硬脂酸镁。
45.如权利要求43或权利要求44所述的药物剂量单位片芯，其中所述微晶纤维素是 PH101或等同物。
46.一种包衣的药物剂量单位片芯，所述包衣片剂包含：
(1)17.79重量％的半富马酸考比替尼多晶型物形式A；
(2)43.85重量％的微晶纤维素；
(3)29.23重量％的一水乳糖；
(4)3.84重量％的交联羧甲基纤维素钠；
(5)1.45重量％的硬脂酸镁；以及
(6)3.85重量％的薄膜包衣。
47.如权利要求46所述的包衣的药物剂量单位片剂，其包含：
(1)1.92重量％的粒内交联羧甲基纤维素钠和1.92重量％的粒外交联羧甲基纤维素钠；以及
(2)0.24重量％的粒内硬脂酸镁和1.21重量％的粒外硬脂酸镁。
48.如权利要求46或权利要求47所述的包衣的药物剂量单位片剂，其中所述薄膜包衣包含：
(1)40重量％的聚乙烯醇；
(2)25重量％的二氧化钛；
(3)20.2重量％的聚乙二醇/PEG 3350；以及
(4)14.8重量％的滑石粉。
49.一种用于制备包衣的药物剂量单位片剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将粒状填充剂组分、第一粒状崩解剂组分和粒状活性药物组分在共混器中合并，并且将所述组分掺混以形成初级预混物；
(2)将粒状第一润滑剂组分与所述初级预混物在共混器中合并，并且将所述第一润滑剂组分和初级预混物掺混以形成成品预混物；
(3)将所述成品预混物干法制粒以形成颗粒；
(4)将所述颗粒和第二粒状崩解剂组分在共混器中合并，并且将所述颗粒和崩解剂组分掺混以形成初级终混物；
(5)将第二粒状润滑剂组分和所述初级终混物在共混器中合并，并且将所述第二润滑剂组分和初级终混物掺混以形成成品终混物；
(6)将所述成品终混物制片以形成片芯；以及
(7)对所述片芯进行包衣。
50.如权利要求49所述的方法，其还包括将薄膜包衣固体混合物悬浮在水中以形成包衣浆料混合物，并用所述包衣混合物浆料对所述片芯进行包衣。
51.如权利要求49或权利要求50所述的方法，其中：
(1)所述粒状填充剂组分选自乳糖、微晶纤维素及其组合；
(2)所述第一粒状崩解剂和所述第二粒状崩解剂各自选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠及其组合；
(3)所述活性药物组分是半富马酸考比替尼多晶型物形式A；并且
(4)第一润滑剂组分和所述第二润滑剂组分各自选自硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠及其组合。
52.一种药物产品，其包含：
(1)如权利要求41、42或46至48中任一项所述的第一片剂；以及
(2)包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(维罗非尼)或其药学上可接受的盐的第二片剂，
其中所述第一片剂和所述第二片剂组成用于同时或依次用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的组合制剂，
其中在28天周期的第1-21天施用一个或多个第一片剂以提供总剂量为60mg的考比替尼，并且
其中在所述28天周期的每天中每天两次施用一个或多个第二片剂以提供总剂量为960mg的维罗非尼。
53.如权利要求52所述的药物产品，其中所述第一片剂与所述第二片剂依次施用。
54.如权利要求52所述的药物产品，其中所述第一片剂与所述第二片剂同时施用。
55.如权利要求52至54中任一项所述的药物产品，其中所述第一片剂包含20mg考比替尼、40mg考比替尼或60mg考比替尼。
56.如权利要求52至55中任一项所述的药物产品，其中所述不可切除或转移性黑素瘤是BRAFV600E突变阳性的黑素瘤。
57.如权利要求52至56中任一项所述的药物产品，其中所述不可切除或转移性黑素瘤是转移性黑素瘤。
58.如权利要求52至57中任一项所述的药物产品，其中所述BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤先前未曾治疗过。
59.如权利要求52至59中任一项所述的药物产品，其用于制造用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤的药剂。
60.一种试剂盒，其包含：
(1)如权利要求41、42或46至48中任一项所述的第一片剂；以及
(2)包含丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(维罗非尼)或其药学上可接受的盐的第二片剂。
61.如权利要求60所述的试剂盒，其用于治疗BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤。
62.如权利要求61所述的试剂盒，其中所述BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑素瘤先前未曾治疗过。
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