CN115697307A - 包含达普司他的制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及具有良好抗拉强度的达普司他速释片剂。在其他方面，公开了该速释片剂的医学用途和使用该速释片剂的给药方案。

Description

包含达普司他的制剂
发明领域
本公开内容涉及具有良好抗拉强度的达普司他(daprodustat)速释片剂。在其他方面，公开了该速释片剂的医学用途和使用该速释片剂的给药方案。
发明背景
片剂必须具有合适的机械强度，以避免在下游加工过程中和处理时破碎或破裂，同时确保口服给药后的适当崩解。因此，片剂机械强度的评估在片剂制造过程中作为产品稳健性的衡量标准进行。
片剂中使用的原料药和赋形剂的物理性质强烈地影响所得片剂的机械特性，包括片剂抗拉强度。例如，Shah及其同事报告了两种广泛使用的微晶纤维素制剂的堆积密度对片剂抗拉强度和脆碎度的影响(World Journal of Pharmaceutical Research,2017,6(10)：841-852)。作者报告了堆积密度和抗拉强度之间的相关性，参数彼此成反比。类似地，发现堆积密度和脆碎度之间存在相关性，这些参数也彼此成反比。
达普司他是脯氨酰羟化酶抑制剂，其目前正在开发用于治疗慢性肾病引起的贫血。WO2019/052133中公开了达普司他的片剂制剂。需要具有足以允许正常储存、分配和处理的片剂抗拉强度的达普司他片剂。
发明内容
在第一方面，本发明提供了速释片剂，其包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐，在200至290MPa的压力压制片芯后，其片剂抗拉强度大于或等于1.7MPa。
在第二方面，本发明提供了本发明的速释片剂用于治疗，包括用于治疗由慢性肾病引起的贫血。
在第三方面，本发明提供了本发明的速释片剂用于治疗由慢性肾病引起的贫血，其中按照以下给药方案，本发明的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、10、12、16和24mg(游离酸的剂量)：
a.如果血红蛋白浓度≥12g/dL，停止达普司他治疗，直至血红蛋白浓度<11.5g/dL，并以低一个剂量级(dose step)开始治疗；
b.如果血红蛋白浓度在≥9.5至<11.5g/dL范围内，维持该剂量；
c.如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在>11至≤11.5g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
d.如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度有所下降，则维持该剂量；
e.如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
f.如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在≥9.5至<10的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降或没有变化，则将该剂量增加一个剂量级；
g.如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加≥0.5g/dL，则维持该剂量；
h.如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降、没有变化或增加<0.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
i.如果血红蛋白浓度<7.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
j.如果在4周内血红蛋白浓度增加>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度增加>1g/dL，则将该剂量降低一个剂量级；和
k.如果在4周内血红蛋白浓度降低>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度降低>1g/dL，则将该剂量增加一个剂量级。
在一个实施方案中，根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、12、16和24mg(游离酸的剂量)。
附图说明
图1是达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的扫描电子显微镜图像。
图2显示了达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的X射线粉末衍射图。
发明详述
定义
包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐的速释片剂是包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐且满足以下溶出标准的片剂：
1.使用美国药典(USP)设备2(具有转速为50±2rpm)，片剂中所含的达普司他的平均(基于至少12片)85％或更多在45分钟或更短时间内溶出，并且在pH 6.8缓冲液或不含酶的模拟肠液USP中，对于含有<2mg达普司他(以游离酸计)的片剂，溶出体积为500±5mL，对于含有≥2mg达普司他(以游离酸计)的片剂，溶出体积为900±9mL。
在一个实施方案中，使用美国药典(USP)设备2在上述条件下，与如实施例3中所述的包含相同剂量活性药物成分的片剂相比，包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐的速释片剂的溶出曲线必须另外表现出f2值≥50。在一个实施方案中，使用200-290MPa，更具体地240-260MPa，甚至更具体地约250MPa的主压制压力压制实施例3的片剂。
在本发明的上下文中，术语片芯是指不包括任何包衣的整个片剂。
片剂抗拉强度是片剂稳健性(robustness)的量度，并且可以通过本领域已知的任何方法(例如通过使用劈裂试验(diametral compression))测量。在一个实施方案中，使用由Pitt和Newton(Journal of Materials Science 23,2723-2728,1988)公布的方法测定片剂抗拉强度(以MPa为单位)。
术语助流剂是指能够改善流动性差的粉末的流动性的赋形剂。助流剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉和硬脂酸镁。虽然硬脂酸镁经常用作润滑剂，但在制剂中通常使用的浓度，它还可以增加流动性差的粉末的流动性(据报道添加高达4％的硬脂酸镁可改善喷雾干燥的乳糖的流动性；参见Morin和Brians,AAPS PharmSciTech.2013Sep；14(3)：1158–1168)。
在本发明的上下文中，片剂的隔室是具有相同组成的片剂的一部分。例如，颗粒和颗粒外空间可以是片剂内的独立隔室。例如，颗粒和颗粒外空间可以是片剂内的独立隔室。多层片剂中的不同层可以形成独立隔室。此外，整个单片片剂(monolithic tablet)可以是一个隔室。
活性药物成分
本发明的片剂包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐。达普司他为化合物N-[(1,3-二环己基-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)羰基]甘氨酸的USAN、INN和JAN名称(该化合物的IUPAC名称为N-[(1,3-二环己基六氢-2,4,6-三氧代嘧啶-5-基)羰基]甘氨酸)。达普司他表现出酮/烯醇互变异构现象。达普司他的所有互变异构体，包括其混合物，旨在包含在本发明的范围内。
达普司他或其药学上可接受的盐可以根据WO2007/150011中公开的方法制备。在一个实施方案中，该片剂含有1至10mg的达普司他游离酸。
在具体的实施方案中，该达普司他游离酸为非溶剂化结晶形式，其特征在于：
1)通过热重分析测得的240-242℃的尖锐熔点；和/或
2)当使用Cu Kα辐射测量时，X射线粉末衍射(XRPD)图包含至少五个选自下列的衍射角：4.0+/-0.2、6.4+/-0.2、7.5+/-0.2、8.0+/-0.2、15.2+/-0.2、17.2+/-0.2、18.6+/-0.2、19.3+/-0.2、19.9+/-0.2、20.4+/-0.2、21.0+/-0.2和24.1+/-0.2°2θ。
该结晶形式可以根据WO2019052133的实施例1-4中所述的方法制备。
在具体的实施方案中，达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的特征在于当使用CuKα辐射测量时，X射线粉末衍射(XRPD)图包含至少五个选自下列的衍射角：4.0+/-0.2、6.4+/-0.2、7.5+/-0.2、8.0+/-0.2、15.2+/-0.2、17.2+/-0.2、18.6+/-0.2、19.3+/-0.2、19.9+/-0.2、20.4+/-0.2、21.0+/-0.2和24.1+/-0.2°2θ。
在具体的实施方案中，达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的特征在于当使用CuKα辐射测量时，X射线粉末衍射(XRPD)图包含至少6、7、8或9个选自下列的衍射角：4.0+/-0.2、6.4+/-0.2、7.5+/-0.2、8.0+/-0.2、15.2+/-0.2、17.2+/-0.2、18.6+/-0.2、19.3+/-0.2、19.9+/-0.2、20.4+/-0.2、21.0+/-0.2和24.1+/-0.2°2θ。
在一个实施方案中，达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包含至少以下衍射角：6.4+/-0.2、7.5+/-0.2和8.0+/-0.2°2θ。
在一个实施方案中，达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包含至少以下衍射角：6.4+/-0.2、7.5+/-0.2、8.0+/-0.2、17.2+/-0.2和19.3+/-0.2°2θ。
在一个更具体的实施方案中，达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包含至少以下衍射角：6.4+/-0.2、7.5+/-0.2、8.0+/-0.2、15.2+/-0.2、17.2+/-0.2和19.3+/-0.2°2θ。
在一个实施方案中，达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包含在6.4°+/-0.2°、7.5°+/-0.2°、7.9°+/-0.2°的2θ值处的特征XRPD峰。该X射线粉末衍射图可能在17.2°+/-0.2°、21.0°+/-0.2°、24.0°+/-0.2°或19.3°+/-0.2°的2θ值处显示一个或多个另外的特征峰。
上文公开的这种达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式具有如图1所示的针状晶体。它们的形状导致晶体具有低堆积密度和流动性差，如实施例1中所述。使用助流剂来改善粉末流动性以促进配制是本领域众所周知的。如实施例2所示，使用与达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式直接混合的助流剂导致具有低抗拉强度的片剂。实施例3证明在含有达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的隔室中可以省略助流剂，这导致片剂具有良好的抗拉强度和质量。
片剂
在第一方面，本发明提供了速释片剂，其包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐，在200至290MPa的压力压制片芯后，其片剂抗拉强度大于或等于1.7MPa。在更具体的实施方案中，在200至290MPa的压力压制片芯后，该片剂抗拉强度大于或等于1.75、1.8、1.9或2.0MPa。在具体实施方案中，该速释片剂包含1至8mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐。为避免疑义，实施例5和6中使用的短语“主压制压力”是指用于压制片芯的压力。
在一个实施方案中，本发明的速释片剂包括含有达普司他或其药学上可接受的盐的隔室，其量基于游离酸的重量最多为5％，其中该隔室不含助流剂。在一个实施方案中，该隔室包含达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式。
在一个实施方案中，该片剂是由任选地薄膜包衣的均匀组成的单个隔室组成的单片片剂。在一个实施方案中，该隔室为片芯。在另一个实施方案中，该隔室为整个片剂。
在一个替代实施方案中，该片剂含有分散在颗粒外空间的颗粒，并任选地薄膜包衣。颗粒和颗粒外组成可以不同并且形成单独的隔室。在一个实施方案中，该颗粒隔室为含有达普司他或其药学上可接受的盐(例如达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式)且不含助流剂的隔室。
在一个实施方案中，该颗粒内隔室包含非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式、稀释剂、粘合剂和崩解剂，不含助流剂。为避免疑义，可包含不止一种稀释剂、粘合剂或崩解剂。在一个实施方案中，该颗粒内隔室由非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式、一种或多种稀释剂、粘合剂和崩解剂组成并且不含助流剂。
在一个实施方案中，该颗粒外隔室包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂。为避免疑义，可包含不止一种稀释剂、崩解剂、润滑剂或助流剂。在一个实施方案中，该颗粒外隔室由一种或多种稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂组成。
合适的稀释剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖(dextrose)、甘露醇、山梨糖醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。在一个实施方案中，该稀释剂不是乳糖。
合适的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉)、羟丙甲纤维素、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。
合适的崩解剂包括交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、海藻酸和羧甲基纤维素钠。
合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石粉。
助流剂包括胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉和硬脂酸镁。在一个实施方案中，该助流剂为胶体二氧化硅或硬脂酸镁。在一个实施方案中，该助流剂为二氧化硅。在另一个实施方案中，该助流剂为胶体二氧化硅。
在一个实施方案中，本发明提供了速释片剂，该片剂由以下组成：
a)包含非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式、稀释剂、粘合剂和崩解剂的颗粒内组分；和
b)包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂的颗粒外组分；
其中该片剂任选地被包衣。
在更具体的实施方案中，本发明提供了速释片剂，该片剂由以下组成：
a)由非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式和一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂组成的颗粒内组分；和
b)包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂的颗粒外组分；
其中该片剂任选地被包衣。
可将包衣应用于片芯。市售包衣的实例为"OPADRY OY-S-28876 WHITE"。着色包衣也可也可商购。
在一个实施方案中，该速释片剂包含基于未包衣片剂重量的至多76重量％的颗粒内组分。
在一个实施方案中，该速释片剂包含颗粒内隔室和颗粒外隔室，其中：
a.该颗粒内组分包括：
i.1至10mg的非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式；
ii.约5wt％的羟丙甲纤维素；
iii.约1.5wt％的交联羧甲纤维素钠；和
iv.重量比为约2.2至约3.6的甘露醇与微晶纤维素；
b.基于颗粒外组分的总重量，颗粒外组分包括：
i.约12wt％交联羧甲纤维素钠；
ii.约4wt％硬脂酸镁；
iii.约1.5％胶体二氧化硅(colloidal silica)；和
iv.重量比约为2的甘露醇与微晶纤维素。
在具体的实施方案中，该片剂包含约1、2或4mg达普司他，并且具有约150mg的片芯重量。在另一个实施方案中，该片剂包含约6、8或10mg达普司他，并且具有约300mg的片芯重量。在另一个实施方案中，该片剂包含约6或8mg达普司他，并且具有约300mg的片芯重量。本文所述的片剂可以任选地进行薄膜包衣。
在一个实施方案中，该速释片剂不含乳糖。
医学用途
本发明的速释片剂可用于治疗，更具体地用于治疗贫血。在具体的实施方案中，本发明的速释片剂可用于治疗由慢性肾病引起的贫血(也称为肾性贫血)、接受化疗(包括骨髓抑制或含铂化疗)的癌症患者的贫血、齐多夫定治疗的HIV感染患者的贫血和因类风湿性关节炎引起的贫血。在一个实施方案中，本发明的速释片剂可以施用于接受择期矫形手术(elective orthopaedic surgery)的患者。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的本发明的速释片剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的速释片剂用于治疗由慢性肾病引起的贫血的方法。
在又一个实施方案中，本发明提供了达普司他或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由慢性肾病引起的贫血的本发明速释片剂中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗有此需要的受试者中由慢性肾病引起的贫血的方法，该方法包括向所述受试者施用本发明的速释片剂。
合适地，该受试者是哺乳动物。在具体的实施方案中，该受试者是人。
在更具体的实施方案中，因慢性肾病而患有贫血的受试者可能正在接受透析，例如血液透析或腹膜透析。在另一个实施方案中，该受试者可能缺铁(TSAT≤20％和/或血清铁蛋白≤100ng/ml)，并且另外接受补铁治疗。
在进一步的实施方案中，本发明提供了用于治疗由慢性肾病引起的贫血的给药方案，其旨在将血红蛋白维持在10至12g/dL的范围内，并在血红蛋白水平低于此水平时提供安全的血红蛋白水平增加。根据临床就诊时确定的血红蛋白浓度来修改剂量。血红蛋白浓度可以通过已知方法(例如HemoCue)测量。
一方面，本发明提供了用于治疗患者由慢性肾病引起的贫血的给药方案，其中本发明的速释片剂以1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、12mg、16mg或24mg的剂量每天给药一次，并且其中基于患者的血红蛋白浓度，将剂量增加或减少一个剂量级以将患者的血红蛋白浓度维持在10-12g/dL的范围内。在一个实施方案中，基于患者的血红蛋白浓度，将剂量增加或减少一个剂量级以将患者的血红蛋白浓度维持在10-11g/dL的范围内。在一个实施方案中，基于患者的血红蛋白浓度将剂量增加或减少一个剂量级以将患者的血红蛋白浓度维持在10g/dL的目标值。
在具体实施方案中，至少每三个月监测一次患者的血红蛋白浓度。在更具体的实施方案中，每月或每四个星期监测患者的血红蛋白浓度。技术人员会理解，当治疗开始时监测可能更频繁，一旦患者的血红蛋白浓度稳定在目标范围(10至12g/dL或10至11g/dL或10g/dL)内，监测频率就会降低。
在患者的血红蛋白浓度快速增加(例如在4周内超过2.0g/dL)的实施方案中，将该剂量减少一个剂量级或中断。
在患者的血红蛋白浓度超过目标范围上限的实施方案中，将该剂量中断直至血红蛋白浓度在目标范围内，并且以低一个剂量水平重新开始治疗。
临床判断对于增加和减少剂量也很重要。在患者高于目标范围且处于血栓栓塞风险(例如患者已经患有中风的情况)的实施方案中，将该剂量减少一个剂量级或中断。在患者表现出贫血症状的实施方案中，将该剂量增加一个剂量级。
在一个实施方案中，该患者未接受透析。在另一个实施方案中，该患者正在接受透析(例如血液透析或腹膜透析)。
在患者未接受透析且先前未用红细胞生成刺激剂治疗的实施方案中，本发明的速释片剂的起始剂量为每天一次4mg(其中患者的血红蛋白浓度<9.0g/dL)或每天一次2mg(其中患者的血红蛋白浓度≥9.0g/dL)。在患者未接受透析并且正在由红细胞生成刺激剂转换的实施方案中，本发明的速释片剂的起始剂量是每天一次4mg。在患者正在接受透析的实施方案中，本发明的速释片剂的起始剂量是每天一次4mg。
一方面，本发明提供了用于治疗正在接受透析的患者由慢性肾病引起的贫血的给药方案，其中本发明的速释片剂以2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg或48mg的剂量每周给药3次，并且其中基于患者的血红蛋白浓度，将剂量增加或减少一个剂量级以将患者的血红蛋白浓度维持在10-12g/dL的范围内。在一个实施方案中，基于患者的血红蛋白浓度，将剂量增加或减少一个剂量级以将患者的血红蛋白浓度维持在10-11g/dL的范围内。
在具体实施方案中，至少每三个月监测一次患者的血红蛋白浓度。在更具体的实施方案中，每月或每四个星期监测患者的血红蛋白浓度。技术人员会理解，当治疗开始时监测可能更频繁，一旦患者的血红蛋白浓度稳定在目标范围(10至12g/dL或10至11g/dL)内，监测频率就会降低。
在患者的血红蛋白浓度快速增加(例如在4周内超过2.0g/dL)的实施方案中，将该剂量减少一个剂量级或中断。
在患者的血红蛋白浓度超过目标范围上限的实施方案中，将该剂量中断直至血红蛋白浓度在目标范围内，并且以低一个剂量水平重新开始治疗。
临床判断对于增加和减少剂量也很重要。在患者高于目标范围且处于血栓栓塞风险(例如患者已经患有中风的情况)的实施方案中，将该剂量减少一个剂量级或中断。在患者表现出贫血症状的实施方案中，将该剂量增加一个剂量级。
在一个实施方案中，本发明速释片剂的起始剂量为8、12、16或24mg，每周三次。
提供了用于治疗由慢性肾病引起的贫血以将血红蛋白浓度维持在10-11g/dL范围内的给药方案，其中本发明的速释片剂以下列剂量之一每天给药一次：1、2、4、6、8、10、12、16和24mg(游离酸的剂量)，并且其中：
a)如果血红蛋白浓度≥12g/dL，停止达普司他治疗，直至血红蛋白浓度<11.5g/dL，并以低一个剂量级开始治疗；
b)如果血红蛋白浓度在≥9.5至<11.5g/dL范围内，维持该剂量；
c)如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在>11至≤11.5g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
d)如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度有所下降，则维持该剂量；
e)如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
f)如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在≥9.5至<10的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降或没有变化，则将该剂量增加一个剂量级；
g)如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加≥0.5g/dL，则维持该剂量；
h)如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降、没有变化或增加<0.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
i)如果血红蛋白浓度<7.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
j)如果在4周内血红蛋白浓度增加>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度增加>1g/dL，则将该剂量降低一个剂量级；和
k)如果在4周内血红蛋白浓度降低>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度降低>1g/dL，则将该剂量增加一个剂量级。
在一个实施方案中，根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、12、16和24mg(游离酸的剂量)。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的速释片剂用于治疗由慢性肾病引起的贫血，其中根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、10、12、16和24mg(游离酸的剂量)。在更具体的实施方案中，本发明提供了本发明的速释片剂用于治疗由慢性肾病引起的贫血，其中根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、12、16和24mg(游离酸的剂量)。
在一个实施方案中，本发明提供了达普司他或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由慢性肾病引起的贫血的本发明速释片剂中的用途，其中根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、10、12、16和24mg(游离酸的剂量)。在更具体的实施方案中，本发明提供了达普司他或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由慢性肾病引起的贫血的本发明速释片剂中的用途，其中根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂每天一次以下列剂量之一给药：1、2、4、6、8、12、16和24mg(游离酸的剂量)。
另一方面，本发明提供了用于治疗正在接受透析的患者由慢性肾病引起的贫血的给药方案，其中本发明的速释片剂以2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg或48mg(游离酸的剂量)的剂量每周给药3次，并且其中基于患者的血红蛋白浓度，将剂量增加或减少一个剂量级以将患者的血红蛋白浓度维持在10-12g/dL的范围内。在一个实施方案中，基于患者的血红蛋白浓度，将剂量增加或减少一个剂量级以将患者的血红蛋白浓度维持在10-11g/dL的范围内。
在具体实施方案中，至少每三个月监测一次患者的血红蛋白浓度。在更具体的实施方案中，每月或每四个星期监测患者的血红蛋白浓度。技术人员会理解，当治疗开始时监测可能更频繁，一旦患者的血红蛋白浓度稳定在目标范围(10至12g/dL或10至11g/dL)内，监测频率就会降低。
在患者的血红蛋白浓度快速增加(例如在4周内超过2.0g/dL)的实施方案中，将该剂量减少一个剂量级或中断。
在一个实施方案中，本发明速释片剂的起始剂量为8、12、16或24mg，每周三次。
提供了用于治疗由慢性肾病引起的贫血以将血红蛋白浓度维持在10-11g/dL范围内的给药方案，其中本发明的速释片剂以2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg或48mg(游离酸的剂量)的剂量每周给药3次，，并且其中：
a)如果血红蛋白浓度≥12g/dL，停止达普司他治疗，直至血红蛋白浓度<11.5g/dL，并以低一个剂量级开始治疗；
b)如果血红蛋白浓度在≥9.5至<11.5g/dL范围内，维持该剂量；
c)如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在>11至≤11.5g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
d)如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度有所下降，则维持该剂量；
e)如果血红蛋白浓度在>11.5至<12g/dL的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加或没有变化，则将该剂量降低一个剂量级；
f)如果连续两次就诊时血红蛋白浓度在≥9.5至<10的范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降或没有变化，则将该剂量增加一个剂量级；
g)如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度增加≥0.5g/dL，则维持该剂量；
h)如果血红蛋白浓度在7.5至<9.5g/dL范围内，并且自上次就诊以来血红蛋白浓度下降、没有变化或增加<0.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
i)如果血红蛋白浓度<7.5g/dL，则将该剂量增加一个剂量级；
j)如果在4周内血红蛋白浓度增加>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度增加>1g/dL，则将该剂量降低一个剂量级；和
k)如果在4周内血红蛋白浓度降低>2g/dL，或在2周内血红蛋白浓度降低>1g/dL，则将该剂量增加一个剂量级。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗正在接受透析的患者因慢性肾病引起的贫血的本发明速释片剂，其中根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂以下列剂量之一每周给药三次：2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg或48mg(游离酸的剂量)。
在一个实施方案中，本发明提供了达普司他或其药学上可接受的盐在制备用于治疗正在接受透析的患者由慢性肾病引起的贫血的本发明速释片剂中的用途，其中根据本文所述的给药方案，本发明的速释片剂以下列剂量之一每周给药三次：2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg或48mg(游离酸的剂量)。
为避免疑义，应注意任何特定剂量都可以单片或多片给药。例如，8mg的剂量可以单片8mg片剂、或两片4mg片剂、或四片2mg片剂、或八片1mg片剂的形式给药。
显而易见的是，剂量调整将导致达普司他剂量一次增加或减少一个剂量级。接受最高(最大)剂量达普司他且需要增加剂量的患者将维持相同剂量，而那些接受最低剂量达普司他且需要减少剂量的患者将结束达普司他治疗。
实施例
实施例1：达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的表征
达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式可以如WO2019052133的实施例1-4中所述制备，并在6.4°+/-0.2°、7.5°+/-0.2°、7.9°+/-0.2°的2θ值处显示特征XRPD峰。X射线粉末衍射图可能在17.2°+/-0.2°、21.0°+/-0.2°、24.0°+/-0.2°或19.3°+/-0.2°的2θ值处显示一个或多个另外的特征峰。
达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的XRPD分析在Philips X'Pert Pro衍射仪上进行，使用表1中列出的参数扫描该样品。
表1
Figure BDA0004005503580000141
将样品装入零背景硅样品架中，并使用载玻片轻轻压平。
XRPD图如图2所示。表2中列出了该图中所识别的峰：
表2
Figure BDA0004005503580000142
Figure BDA0004005503580000151
达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的流动性通过使用USP<616>堆积密度和振实密度测量方法基于粉末的堆积密度和振实密度测量计算压制指数来评估。压制指数>25表示流动性差，而压制指数<15表示流动性好。
压制指数计算为100x(1–堆积密度/振实密度)。
达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的压制指数>65，这表明流动性非常差，堆积密度非常低(<0.2g/mL)。
对比实施例2–在含有达普司他的隔室中含有助流剂的片剂
可以如下制备造粒中含有助流剂的达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的片剂制剂。片芯包含颗粒和颗粒外组分。通过将达普司他、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素2910、交联羧甲纤维素钠和胶体二氧化硅加入到高剪切制粒机中制备颗粒。将粉末在高剪切下混合至少5分钟，并在至少7分钟的加水时间和至少2分钟的湿重时间中喷洒至少26％w/w纯水的同时进行造粒。在至少38℃的产品温度，将湿颗粒在流化床干燥器中干燥至目标水分含量不超过2％w/w，并将该颗粒干磨以标准化颗粒尺寸分布。将磨碎的颗粒进一步与颗粒外组分甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠混合。添加硬脂酸镁，并使用旋转压片机在以下条件下使用180至370MPa范围内的压制压力将所得混合物压制成片芯：
片剂形状/大小：圆形、双凸片/7mm直径(≤4mg剂量)；9mm直径(≥6mg剂量)
压制速度至少为每小时40000片。
片剂的组成提供在表3中。
表3
Figure BDA0004005503580000161
制粒用纯水在加工过程中被去除，不会残留在片剂中。
实施例3-在含有达普司他的隔室外含有助流剂的片剂
可以如下制备在颗粒外基质中含有助流剂的达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的片剂制剂。该片芯包含颗粒和颗粒外组分。通过将达普司他、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素2910和交联羧甲纤维素钠加入到高剪切制粒机中制备颗粒。将粉末在高剪切下混合至少5分钟，并在至少7分钟的加水时间和至少2分钟的湿重时间中喷洒至少26％w/w纯水的同时进行造粒。在至少38℃的产品温度，将湿颗粒在流化床干燥器中干燥至目标水分含量不超过2％w/w，并将该颗粒干磨以标准化颗粒尺寸分布。将磨碎的颗粒进一步与颗粒外组分甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和助流剂胶体二氧化硅混合。添加硬脂酸镁，并使用旋转压片机在以下条件下使用180至370MPa范围内的压制压力将所得混合物压制成片芯。
片剂形状/大小：圆形、双凸片/7mm直径(≤4mg)；9mm直径(≥6mg)
压制速度至少为每小时40000片。
片剂的组成提供在表4中。
表4
Figure BDA0004005503580000171
制粒用纯水在加工过程中被去除，不会残留在片剂中。
实施例4–不含助流剂的片剂
可以如下制备不含助流剂的达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式的片剂制剂。将得自实施例3的研磨颗粒与颗粒外组分甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合。调整颗粒外甘露醇和微晶纤维素的水平，同时保持相同的比例以占比助流剂胶体二氧化硅的去除以实现相同的目标片芯重量。使用旋转压片机在以下条件下使用180至370MPa范围内的压制压力将所得混合物压制成片芯。
片剂形状/大小：圆形、双凸片/7mm直径(≤4mg)；9mm直径(≥6mg)
压制速度至少为每小时40000片。
实施例5–片剂抗拉强度的测量
使用Pitt和Newton(Journal of Materials Science 23,2723-2728,1988)公布的方法对片芯测量片剂抗拉强度。实施例2、3和4的片剂在各种压制压力的结果示于表5中。
表5
Figure BDA0004005503580000181
实施例6-不含助流剂的替代片剂制剂
可以如下制备含有0.5mg至100mg达普司他游离酸的非溶剂化结晶形式而无助流剂的替代片剂制剂。通过将达普司他、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素2910和交联羧甲纤维素钠加入到高剪切制粒机中制备颗粒。将粉末在高剪切下混合至少5分钟，并在至少4分钟的加水时间和至少1分钟的湿重时间中喷洒至少25％w/w纯水的同时进行造粒。将湿颗粒在流化床干燥器中干燥至目标水分含量，并将该颗粒干磨以标准化颗粒尺寸分布。将磨碎的颗粒进一步与颗粒外组分交联羧甲纤维素钠、任选的甘露醇和任选的微晶纤维素混合。添加硬脂酸镁，并使用旋转压片机将所得混合物压制成片芯以制备直径为7.5mm(<5mg)和直径为10mm(≥5mg)的圆形、标准凹片。
片剂的组成提供在表6和表7中。
表6
Figure BDA0004005503580000191
制粒用纯水在加工过程中被去除，不会残留在片剂中。
表7
Figure BDA0004005503580000192
Figure BDA0004005503580000201
156-224MPa范围内的主压制压力用于表7中的片剂。制粒用纯水在加工过程中被去除，不会残留在片剂中。
使用Pitt和Newton(Journal of Materials Science 23,2723-2728,1988)公布的方法对片芯测量片剂抗拉强度。这些制剂的片剂抗拉强度范围为1.71-2.27MPa。

Claims (27)

1.速释片剂，其包含1至10mg(以游离酸计)达普司他或其药学上可接受的盐，在200至290MPa的压力压制片芯后，其片剂抗拉强度大于或等于1.7MPa。
2.根据权利要求1的速释片剂，其中在200至290MPa的压力压制片芯后，所述片剂抗拉强度大于或等于1.75MPa。
3.根据权利要求1或权利要求2的速释片剂，其中所述达普司他或其药学上可接受的盐为非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图包含在6.4+/-0.2、7.5+/-0.2和8.0+/-0.2°2θ处的峰。
4.根据权利要求3的速释片剂，其中所述片剂包括含有非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式的隔室，其量基于游离酸的重量最多为5％，其中所述隔室不含助流剂。
5.根据权利要求4的速释片剂，其中所述隔室为整个片芯。
6.根据权利要求4的速释片剂，其中所述隔室为片剂内的颗粒。
7.根据权利要求6的速释片剂，所述片剂由以下组成：
a)包含非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式、稀释剂、粘合剂和崩解剂的颗粒内组分；和
b)包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂的颗粒外组分；
其中所述片剂任选地被包衣。
8.根据权利要求7的速释片剂，所述片剂由以下组成：
a)由非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式和一种或多种稀释剂、一种或多种粘合剂和一种或多种崩解剂组成的颗粒内组分；和
b)包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和任选的助流剂的颗粒外组分；
其中所述片剂任选地被包衣。
9.根据权利要求7或权利要求8的速释片剂，其中所述片剂包含基于未包衣片剂重量的至多76重量％的颗粒内组分。
10.根据权利要求4-9中任一项的速释片剂，其中所述助流剂为胶体二氧化硅。
11.根据权利要求7-10中任一项的速释片剂，其中：
a.所述颗粒内组分包括：
i.1至10mg的非溶剂化的达普司他游离酸的结晶形式；
ii.约5wt％的羟丙甲纤维素；
iii.约1.5wt％的交联羧甲纤维素钠；和
iv.重量比为约2.2至约3.6的甘露醇与微晶纤维素；
b.基于所述颗粒外组分的总重量，所述颗粒外组分包括：
i.约12wt％交联羧甲纤维素钠；
ii.约4wt％硬脂酸镁；
iii.约1.5％胶体二氧化硅；和
iv.重量比约为2的甘露醇与微晶纤维素。
12.根据权利要求11的速释片剂，其中所述片剂包含约1、2或4mg达普司他，并且具有约150mg的片芯重量。
13.根据权利要求11的速释片剂，其中所述片剂包含约6或8mg达普司他，并且具有约300mg的片芯重量。
14.根据权利要求12或权利要求13的速释片剂，其中所述片剂为薄膜包衣的。
15.根据前述权利要求中任一项的速释片剂，其中所述片剂不含乳糖。
16.根据前述权利要求中任一项的速释片剂，其用于治疗。
17.根据权利要求1-16中任一项的速释片剂，其用于治疗受试者中因慢性肾病引起的贫血的方法。
18.根据权利要求17使用的速释片剂，其中所述受试者正在接受透析。
19.根据权利要求17或18使用的速释片剂，其中所述受试者缺铁，并且其中所述受试者另外接受补铁治疗。
20.根据权利要求17-19中任一项使用的速释片剂，其中本发明的速释片剂以1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、12mg、16mg或24mg的剂量每天给药一次，并且其中基于患者的血红蛋白浓度将剂量增加或减少一个剂量级，以将患者的血红蛋白浓度维持在10-11g/dL的范围内。
21.根据权利要求20使用的速释片剂，其中所述受试者没有接受透析。
22.根据权利要求21使用的速释片剂，其中所述速释片剂的起始剂量为每天一次4mg(其中所述患者之前曾接受过红细胞生成刺激剂治疗，或其中所述患者之前未接受过红细胞生成刺激剂治疗且血红蛋白浓度<9/0g/dL)或每天一次2mg(其中患者之前未接受过红细胞生成刺激剂治疗且血红蛋白浓度≥9.0g/dL)。
23.根据权利要求17-19中任一项使用的速释片剂，其中所述速释片剂以2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg或48mg的剂量每周给药3次，并且其中基于患者的血红蛋白浓度将剂量增加或减少一个剂量级，以将患者的血红蛋白浓度维持在10-11g/dL的范围内。
24.根据权利要求23使用的速释片剂，其中所述患者正在接受透析。
25.根据权利要求24使用的速释片剂，其中所述起始剂量为8、12、16或24mg，每周三次。
26.根据权利要求20-25中任一项使用的速释片剂，其中至少每三个月监测一次患者的血红蛋白浓度。
27.根据权利要求20-26中任一项使用的速释片剂，其中当所述患者的血红蛋白浓度在4周内增加超过2.0g/dL时，将所述剂量减少一个剂量级或中断。
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CHRISTINE K. BAILEY 等: "A randomized, 29-day, dose-ranging, efficacy and safety study of daprodustat, administered three times weekly in patients with anemia on hemodialysis", BMC NEPHROLOGY, vol. 20, pages 372 *
LOUIS HOLDSTOCK 等: "Four-Week Studies of Oral Hypoxia-Inducible Factor-Prolyl Hydroxylase Inhibitor GSK1278863 for Treatment of Anemia", JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, vol. 27, no. 4, pages 1234 - 1244, XP055619120, DOI: 10.1681/ASN.2014111139 *

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