CN111481514B - 一种治疗高血脂的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，提供了一种治疗高血脂的片剂及其制备方法，片剂包含辛伐他汀和十二烷基硫酸钠共同超微粉碎后的混合物，以及药学上可接受的其他辅料；制备方法为先将辛伐他汀与十二烷基硫酸钠超微粉碎，然后将混合物料与药学上常用的辅料混合均匀，采用干法制粒工艺，压制成片。本发明制备工艺简单，有较好的溶出度和生物利用度，质量稳定可控。

Description

一种治疗高血脂的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种治疗高血脂的片剂及其制备方法。

背景技术

近年来，随着饮食习惯改变、生活水平提高、工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多。辛伐他汀((simvastatin)作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，是一种高效的降血脂药，它通过竞争性地抑制胆固醇合成酶系中的限速酶-甲基羟戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成受到抑制，同时辛伐他汀能够增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体和增强高密度脂蛋白胆固醇合成，利于胆固醇的转运和清除。

辛伐他汀是脂溶性药物，水溶性差，直接口服时，生物利用度不到5％，很大程度上影响了药物在体内的吸收，从而影响其临床疗效。并且辛伐他汀对光、热、水、氧等敏感，在高温、光照及氧气条件下均易发生变化，制备成稳定的制剂存在极大难度。

CN102091050A公开了一种辛伐他汀口服片剂，该制备方法使用了一定量的抗氧剂、致酸剂。制剂中含致酸剂会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担；抗氧剂在药品中有致癌的风险，使用范围要严格控制，因此如果能去除产品处方中致酸剂和抗氧化剂，对药品的安全性是很有益的。

CN102657628A公开了一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，该制备方法不含抗氧化剂和致酸剂，但工艺中采用湿法制粒，生产过程中容易造成辛伐他汀稳定性下降。

CN103356494A公开了一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，该制备方法采用两步干压法，解决了现有技术中辛伐他汀片稳定性差的问题。但该制备工艺较为复杂，原辅料用量较大且难以控制，不利于大规模生产。

CN104771378A公开了一种辛伐他汀片剂，将聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入辛伐他汀，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，压片而成。这种方法虽然一定程度上提高了溶出度，但制备工艺复杂。

CN107569461A公开了一种辛伐他汀片，采用：辛伐他汀、玉米淀粉、微晶纤维素、水、硬脂酸镁，进行配料、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣。这种方法制备的辛伐他汀溶出度仍有待提高。

目前为止，现有技术中采用的药用辅料和制剂技术仍然无法解决辛伐他汀溶出度差的问题，且制备的辛伐他汀片剂仍存在稳定性差，安全性有待提高等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能药物溶出度高和稳定性好的辛伐他汀片及其制备方法。

基于辛伐他汀对光、热、水、氧等敏感，水溶性低，本发明将辛伐他汀与十二烷基硫酸钠低温超微粉碎，使得辛伐他汀粒径变小，比表面积增加；超微粉碎的十二烷基硫酸钠在辛伐他汀表面发生吸附，使得药物表面性质发生改变，润湿性增加，提高了辛伐他汀的生物利用度。并且本发明采用干法制粒工艺，增加了辛伐他汀片的稳定性，提供一种高稳定性的辛伐他汀片及其制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种治疗高血脂的片剂，包含辛伐他汀、十二烷基硫酸钠超微粉碎后的混合物，以及药学上可接受的其他辅料。

所述辛伐他汀和十二烷基硫酸钠的重量比为10：1-10。

所述药学上可接受的其他辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述填充剂为微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种。

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙中的一种或几种。

所述治疗高血脂的片剂具体含有如下重量份的组份：

本发明还提供了一种治疗高血脂的片剂的制备方法，由如下方法制备：将辛伐他汀、十二烷基硫酸钠混合后超微粉碎，得到混合物料，然后将上述混合物料与药学上常用的辅料混合压片。

优选地，所述治疗高血脂片剂由如下方法制备，处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，超微粉碎成直径小于10μm微粉备用。将上述备用混合物料与处方量的填充剂，崩解剂，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的润滑剂，混合均匀，压制成片。

与现有技术相比，本发明制备工艺简单，片剂崩解迅速，药物溶出速度快，稳定性好。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片。

实施例2

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的预胶化淀粉、交联聚维酮，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片。

实施例3

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸锌，混合均匀，压制成片。

实施例4

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的无水乳糖、低取代羟丙基纤维素，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸钙，混合均匀，压制成片。

实施例5

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸钙，混合均匀，压制成片。

实施例6

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的糊精、羧甲基纤维素钙，混合均匀后，再加入处方量的硬脂酸钙，混合均匀，压制成片。

对比实施例1

1)处方

薄膜包衣材料包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、滑石粉与二氧化钛。

2)制备方法：

预混合：称取辛伐他汀、微晶纤维素、叔丁基羟基茴香醚、糊精与乳糖进行预混合，时间为20min；将得到的混合原辅料进行干粉制粒，过20目筛，得到颗粒；将山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁以及上述步骤得到的颗粒进行混合均匀，然后进行压片；将薄膜包衣材料用纯化水混合得到的混悬液，均匀喷雾包衣至片芯完全覆盖一层薄膜。

对比实施例2

1)处方

2)制备方法：

先将辛伐他汀和L-酪氨酸、高岭土、乙醇酸淀粉钠进行预处理；将预处理过的辛伐他汀和阿拉伯树胶进行制粒；添加润滑剂进行压片处理，干燥除湿处理后进行包装，制得辛伐他汀片。

对比实施例3

1)处方

2)制备方法：

将丁羟基茴香醚溶解于适量乙醇溶液，加入羟丙甲纤维素分散均匀后，加入适量水制备成凝胶状粘合剂。将粘合剂倒入辛伐他汀原料中，采用搅拌制粒搅拌成疏松均匀的小颗粒，将物料转移至沸腾塔中温度低于50℃干燥，颗粒水分低于2％时停止干燥，压制成片剂。采用60％乙醇溶液将薄膜包衣预混剂混悬均匀后，均匀喷雾包衣直至片芯完全被均匀覆盖上一层薄膜。

对比实施例4

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的无水乳糖、低取代羟丙基纤维素，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸钙，混合均匀，压制成片。

对比实施例5

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀、十二烷基硫酸钠，预胶化淀粉、交联聚维酮，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片。

对比实施例6

1)处方

2)制备方法

处方量称取辛伐他汀和甘露醇，超微粉碎成直径小于10μm的微粉，备用。将上述备用混合物料与处方量的无水乳糖、低取代羟丙基纤维素，混合均匀后，置于干法制粒机中造粒。然后再加入处方量的硬脂酸钙，混合均匀，压制成片。

验证实施例

1)有关物质测定：

对本发明实施例1-6和对比实施例1-6中制备的片剂，在40℃，75％RH的条件中存放6个月，分别于0月、6月对保留样品的有关物质进行测定，具体步骤如下：

取本品，置100mL量瓶中，加溶剂[乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至4.0)(60：40)]适量，充分振摇，使辛伐他汀溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液(3小时内测定)；精密量取l mL,置100mL量瓶中，用溶剂[乙腈-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至4.0)(60：40)]稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照辛伐他汀有关物质项下的方法测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间0.3倍前的辅料峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0％)。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰忽略不计。

表1稳定性实验数据

1、溶出度测定：

实施例1-6及对比实施例1-6所得的片剂采用如下方法测定溶出度。

取本品，按照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以含0.5％十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用50％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0)900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10mL，滤过,取续滤液作为供试品溶液。另取辛伐他汀对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每l mL中约含24μg(20mg规格)的溶液作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注人液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

表2溶出度实验数据

Claims (7)

1.一种治疗高血脂的片剂，其特征在于，由辛伐他汀和十二烷基硫酸钠共同超微粉碎后的混合物，以及药学上可接受的其他辅料组成；所述辛伐他汀和十二烷基硫酸钠的重量比为10：1-10。

2.根据权利要求1所述的治疗高血脂的片剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

3.根据权利要求2所述的治疗高血脂的片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种。

4.根据权利要求2所述的治疗高血脂的片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求2所述的治疗高血脂的片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的治疗高血脂的片剂，其特征在于，所述治疗高血脂的片剂具体由如下重量份的组份组成：

组份 重量份

辛伐他汀 10份

十二烷基硫酸钠 1-10份

填充剂 100-200份

崩解剂 5-10份

润滑剂 0.5-2份。

7.一种权利要求1-6任一项权利要求所述治疗高血脂的片剂，其特征在于，由如下方法制备：将辛伐他汀、十二烷基硫酸钠混合后超微粉碎，得到混合物料，然后将上述混合物料与药学上常用的辅料混合压片。