CN114948954B - 一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方法、用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含甲磺酸仑伐替尼的组合物及其用途，该组合物可用于甲状腺癌、乳腺癌等多种癌症的单独治疗或联合治疗，所述的组合物包含甲磺酸仑伐替尼分散体和其他药学上可接受的辅料组成，所述的甲磺酸仑伐替尼分散体由甲磺酸仑伐替尼、聚乙二醇和介孔二氧化硅组成。与现有技术相比，本发明得到的产品经加速考察依旧能够具有较好的溶出行为和稳定性，明显优于现有制剂。

Description

一种含甲磺酸仑伐替尼组合物及其制备方法、用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼组合物。
背景技术
仑伐替尼(Lenvatinib)，又名乐伐替尼，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。
仑伐替尼甲磺酸盐是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其靶向VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、转染重排受体(RET)、KIT、以及血小板源性生长因子受体(PDGFR)。其胶囊制剂于2015年2月获得美国FDA批准，用于局部复发性或转移性、进行性、放射性、碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。于2018年9月4日在中国获批，适应症为既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌。
现有技术中关于乐伐替尼的制剂报道也较多，其中：
CN200580026468.7公开了一种乐伐替尼片剂，包含稳定剂，如氧化镁、氧化钙、碳酸钠、或碳酸氢钠等；以及凝胶化防止剂，如轻质二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、或硅铝酸镁等，解决原料溶解凝胶化而导致的溶出偏低问题，然而该组合物的稳定性存在一定问题。
CN201080030508.6公开了一种乐伐替尼胶囊剂，包含碳酸镁或碳酸钙，使用湿法制粒制备颗粒，控制水分2％以下，使用羟丙甲纤维素进行胶囊的制备，所得组合物的稳定性得到改善，但释放度检测发现所述胶囊剂在前15分钟释放缓慢。
CN201510601301.4公开了一种仑伐替尼组合物，通过将乐伐替尼用环糊精包合，同时采用了冷冻干燥和干法制粒的制备工艺，大大克服了主药乐伐替尼极易吸湿、稳定性极差、无法制备成口服制剂的缺点，同时不影响崩解，也不影响主药成分的溶出，且本品不是包衣片，避免了常规包衣片溶出较慢的缺点。饱和技术和冻干技术加入工艺复杂。
CN201510618600.9提供一种乐伐替尼的药物组合物。通过无水磷酸氢钙的粒径为200～600目或者D90约为20～75μm。所述药物组合物具有良好的稳定性，溶出度在15min内达到90％以上，有效提高生物利用度。工艺中需要控制粒径，工艺稳定性差。
CN201810056583.8提供了一种含有乐伐替尼的药物组合物，所述组合物包含崩解剂、乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。该组合物稳定性好，但是溶出较差。
CN201811256765.6公开的乐伐替尼固体分散体以水溶性载体材料作为乐伐替尼的载体，可将针棒状结晶乐伐替尼转变为无定形态的乐伐替尼，并高度分散于水溶性载体材料，大大提高了乐伐替尼的溶出速度和溶出度，进而提高了乐伐替尼的生物利用度。但是前15分钟内溶解度也不高。
CN201911132669.5公开一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途，固体分散体通过把甲磺酸仑伐替尼溶解于溶剂中，然后加入纤维素衍生物，搅拌溶清之后，喷淋到载体上，通过干燥除去溶剂，获得甲磺酸仑伐替尼固体分散体，所述载体为无机钙盐、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物。
在仑伐替尼稳定性和溶出问题上，加入碱性保护剂，如氧化镁、氧化钙、碳酸钠、或碳酸氢钠等碱金属以及一些醇胺等有机胺溶剂；以解决稳定性问题，但是溶出得不到很好解决。加入凝胶化防止剂，如轻质二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、或硅铝酸镁等，解决原料溶解凝胶化而导致的溶出偏低问题，然而组合物的稳定性存在一定问题。上述碱性物质，例如，氧化镁、氧化钙、氢氧化钠、氨基酸类等物质不易使药物快速释放。而碳酸盐类化合物与胃酸接触迅速产气，对于并发有急慢性胃炎、反流性食管炎、胃或十二指肠溃疡、胆酸相关性疾病等相关疾病的患者来说，会造成更多的不适或严重不良反应，从而降低患者用药的顺应性。因此，现有技术中仑伐替尼制剂存在溶出效果不理想、稳定性差、制备工艺复杂、不适合于工业化生产等缺陷，本领域人员有待研究上述问题，寻找更好的甲磺酸仑伐替尼制剂，以满足临床的需要。
本发明人员在研究过程中开发了一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物和制备方法，以解决上述的问题，使得本品适合于工业化的生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的上述缺陷，提供一种甲磺酸仑伐替尼药组合物、其制备方法。本发明制备的仑伐替尼药物制剂溶出度好、在15分钟就可以达到90％以上的溶出度，稳定性好，制备工艺简单，适合于工业化生产。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，该组合物由甲磺酸仑伐替尼分散体和其他药学上可接受的辅料组成，所述的甲磺酸仑伐替尼分散体由甲磺酸仑伐替尼、聚乙二醇和介孔二氧化硅组成。
所述的甲磺酸仑伐替尼分散体制备方法包括如下步骤：
1)将介孔二氧化硅和聚乙二醇加入溶剂中进行超声；
2)向溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。
所述的甲磺酸仑伐替尼与聚乙二醇的质量比为：1:0.2～0.6；优选1:0.3。
所述的甲磺酸仑伐替尼与介孔二氧化硅的质量比为：1:0.5～6.0；优选1:3.0。
所述的聚乙二醇和介孔二氧化硅为市售的型号；其中聚乙二醇类如聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等型号。
所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮中一种或多种。优选乙醇或丙酮。
所述的除去溶剂方法可自然挥干、真空干燥箱干燥法、鼓风干燥箱干燥法等常规干燥方法达到除去溶剂目的。
所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者两种以上。
所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和预交化淀粉中的一种或两种以上比例的混合物。
所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物。
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶中的一种或两种以上任意比例的混合物。
优选地，填充剂为微晶纤维素或甘露醇，崩解剂为低取代羟丙基纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为滑石粉。
所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物优选为固体制剂，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂或滴丸；进一步优选地，本发明甲磺酸仑伐替尼药物组合物固体制剂为胶囊。
在一优选方案中，所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物为胶囊，以重量计，每100份组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体40～55份、甘露醇15～25份、低取代羟丙基纤维素20～30份、羟丙基纤维素0～5份、滑石粉1～3份。
进一步优选，所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物为胶囊，以重量计，每100份组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体50份、甘露醇20份、低取代羟丙基纤维素24份、羟丙基纤维素4份、滑石粉2份。
进一步优选实施方式中,提供一种利用上述药物组合物制备甲磺酸仑伐替尼制剂的方法：将甲磺酸乐伐替尼分散体、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，颗粒干燥后，整粒，加入润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。
在另一优选实施方式中，提供一种利用上述药物组合物制备乐伐替尼制剂的方法：将甲磺酸乐伐替尼分散体与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。
所述甲磺酸仑伐替尼药物用途，主要用途为甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌中的任意一种，尤其是乳腺癌。
本发明与现有技术相比，本发明提供一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物；药物溶出速度快，工艺简单，不需要微粉化处理。加速试验证明，本发明得到的产品依旧能够具有较好的溶出行为和稳定性，明显优于现有制剂。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
以下实施例以制备甲磺酸仑伐替尼胶囊剂。为描述的操作为常规制剂操作.
实施例1：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：
1)将处方量的介孔二氧化硅和聚乙二醇4000加入适量乙醇中进行超声；
2)向上述溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌40～45℃真空干燥除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。粉碎过筛备用。
3)将上述过筛的甲磺酸乐伐替尼分散体、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入羟丙基纤维素的乙醇溶液制粒，颗粒干燥后，整粒，加入润滑剂滑石粉混合均匀，灌制胶囊。
实施例2：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：同实施例1。
实施例3：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：同实施例1。
实施例4：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：同实施例1。
实施例5：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：同实施例1。
实施例6：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：
1)将处方量的介孔二氧化硅和聚乙二醇4000加入适量乙醇中进行超声；
2)向上述溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌40～45℃真空干燥除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。粉碎过筛备用。
3)将上述过筛的甲磺酸乐伐替尼分散体、甘露醇、低取丙纤维素滑石粉混合均匀，灌制胶囊。
实施例7：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：
1)将处方量的介孔二氧化硅和聚乙二醇400加入适量乙醇中进行超声；
2)向上述溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌40～45℃真空干燥除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。粉碎过筛备用。
3)将上述过筛的甲磺酸乐伐替尼分散体、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入羟丙基纤维素的乙醇溶液制粒，颗粒干燥后，整粒，加入润滑剂滑石粉混合均匀，灌制胶囊。
实施例8：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：
1)将处方量的介孔二氧化硅和聚乙二醇6000加入适量乙醇中进行超声；
2)向上述溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌40～45℃真空干燥除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。粉碎过筛备用。
3)将上述过筛的甲磺酸乐伐替尼分散体、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入羟丙基纤维素的乙醇溶液制粒，颗粒干燥后，整粒，加入润滑剂滑石粉混合均匀，灌制胶囊。
对比实施例1：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：
1)将处方量的聚乙二醇4000加入适量乙醇中进行超声；
2)向上述溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌40～45℃真空干燥除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。粉碎过筛备用。
3)将上述过筛的甲磺酸乐伐替尼分散体、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入羟丙基纤维素的乙醇溶液制粒，颗粒干燥后，整粒，加入润滑剂滑石粉混合均匀，灌制胶囊。
对比实施例2：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：
1)将处方量的介孔二氧化硅加入适量乙醇中进行超声；
2)向上述溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌40～45℃真空干燥除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。粉碎过筛备用。
3)将上述过筛的甲磺酸乐伐替尼分散体、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入羟丙基纤维素的乙醇溶液制粒，颗粒干燥后，整粒，加入润滑剂滑石粉混合均匀，灌制胶囊。
对比实施例3：一种含甲磺酸仑伐替尼的胶囊，其含量与制备工艺如下：
制备工艺：
1)将处方量的介孔二氧化硅和甲磺酸仑伐替尼，加入适量乙醇中进行超声；
2)向上述溶剂体系中加入处方量的聚乙二醇4000，搅拌40～45℃真空干燥除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体。粉碎过筛备用。
3)将上述过筛的甲磺酸乐伐替尼分散体、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入羟丙基纤维素的乙醇溶液制粒，颗粒干燥后，整粒，加入润滑剂滑石粉混合均匀，灌制胶囊。验证实施例
甲磺酸乐伐替尼胶囊的溶出度测定和稳定性考察：
1.溶出度测定：根据中国药典2020版溶出度测定第二法(桨法)，对实施例1-8和比较例1-3的胶囊剂进行溶出度测定。分别使用900ml的0.1N(当量浓度)盐酸溶液作为溶出介质和pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，并在37±0.5℃下，以50rpm的转速进行溶出试验，15min取样测其溶出度。
2.稳定性考察加速条件：40±2℃，75％±5％RH加速时间：6个月。
表1溶出度及稳定性
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从表中可以看出，本发明得到的实施例1-8的样品能能长期保持良好的稳定性和溶出速度。从数据分析发现：
对比实施例1，经6个月的考察，稳定性较差；可能原因是制剂中仅用聚乙二醇进行分散，在没有其他保护剂的情况下，聚乙二醇并不能保证活性成分的稳定性。
对比实施例2，经6个月考察，稳定性较差，且溶出度下降；其原因是介孔二氧化硅其较强的吸附能力，控制了药物的溶出速率。
对比实施例3，初期溶出度高，经6个月考察，稳定性良好，但是溶出度剧减。本对比实施例中分散体制备方法先将药物与介孔二氧化硅吸附，再加入水溶性良好的聚乙二醇进行分散；初期测溶出度，可能在聚乙二醇的作用下，能将吸附的药物溶出，但是随着时间的延长，介孔二氧化硅与药物吸附或者键合的稳定，造成溶出度下降。

Claims (3)

1.一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，其特征在于，该组合物由甲磺酸仑伐替尼分散体和其他药学上可接受的辅料组成，所述的甲磺酸仑伐替尼分散体由甲磺酸仑伐替尼、聚乙二醇和介孔二氧化硅组成；
所述的甲磺酸仑伐替尼分散体制备方法包括如下步骤：
1)将介孔二氧化硅和聚乙二醇加入溶剂中进行超声；
2)向溶剂体系中加入甲磺酸仑伐替尼，搅拌除去溶剂获得负载甲磺酸仑伐替尼介孔分散体；
所述的甲磺酸仑伐替尼与聚乙二醇的质量比为：1:0.2～0.6；所述的甲磺酸仑伐替尼与介孔二氧化硅的质量比为：1:0.5～6.0；
所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者两种以上；所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和预交化淀粉中的一种或两种以上比例的混合物；
所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述溶剂为乙醇；所述润滑剂为滑石粉。
2.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物，其特征在于，以重量计，所述组合物每100份组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体40～55份、甘露醇15～25份、低取代羟丙基代纤维素20～30份、羟丙基纤维素0～5份、滑石粉1～3份。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸仑伐替尼药物组合物，其特征在于，以重量计，所述组合物每100份组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体50份、甘露醇20份、低取代羟丙基纤维素24份、羟丙基纤维素4份、滑石粉2份。
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