CN102406939A - 提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种提高难溶性药物溶解性能以提高其生物利用度的方法，即将难溶性药物与表面活性剂均匀分散，终产物以微粉化状态存在。可将难溶性药物与表面活性剂同时进行微粉化处理，或用含有表面活性剂的溶液处理已微粉化的难溶性药物。本发明的效果优于将难溶性药物单独进行微粉化处理和难溶性药物与表面活性剂分别微粉化后混合的现有技术，操作简单，放大生产容易，不需要将药物加热熔融或加大量有机溶剂溶解，尤其适合对热敏感的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂学领域，具体涉及通过提高难溶性药物溶解度和溶解速度以改善其生物利用度的方法。
背景技术
很多药物活性成分在生物体内溶解度很小，从而生物利用度不高或不确定。药剂工业面临的主要挑战就是找出方法来提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。在美国药典中有三分之一以上的药物被列为难溶性药物；最近的研究也表明在新药开发中，有41％的工作量是为了提高生物利用度和水溶性。因此，如何提高难溶性药物的溶解度，进而提高药物的生物利用度，就成了药剂学的一个热点和难点。
药物的溶解度与物料的比表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶解度和溶出速度。药物粉末的比表面积、溶解速度会直接影响到药物的疗效，而药物微粉化后的比表面积又受到粒径、粒子形态等因素的影响，粒径大小不同，药物的疗效就存在差异。药物一旦成为超微粒子，其表面积便会成倍增加，表面电子结构及晶体结构也均发生明显变化，产生了块状物料所不具有的表面效应、小尺寸效应、量子效应，从而使超微粒子活性提高，吸附性能、表面电荷、表面黏着力发生显著变化。与常规颗粒物料相比，粒子越细、比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，粉子就越易溶解。
因此，采用微粉技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的一种方法。运用微粉技术制成微粉药物(或微粉载体)，进一步制成各种剂型后服用，对疗效时间内加速人体生物利用度的提高非常有益。工业微粉技术已能将物料粉碎成为10μm甚至1μm以下的超细粉末。微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大5倍。灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉的灰黄霉素制剂相比治疗真菌感染，其溶解度高且用药剂量小，国内药厂生产的微粉化灰黄霉素制剂比未微粉化的制剂剂量可减少50％。
张健翔等人采用干球磨法制备了那格列奈的微粉化物，进而制备了微粉化片，与进口片剂相比，初始体外溶出度较大，最大溶出量基本一致，说明自制微粉化片溶出速度比进口制剂要快，推测体内具有较快、较高的吸收。
非诺贝特是氯贝特类降血脂药物，适用于原发性高胆固醇血症、内源性高甘油三酯血症及混合型高脂血症。非诺贝特在水中溶解度极低，为提高其生物利用度，陈佳等人以乳糖和微晶纤维素作为主要辅料制备非诺贝特的微粉化物，并以此制备片剂。溶出度试验结果表明微粉化片溶出度达到中国药典普通片质量要求，比进口胶囊剂溶出速度快。
二氢吡啶类药物如尼莫地平，其极小溶解度和较强的首过作用使口服生物利用度较低，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5～13％和3～28％。张辉在制备尼莫地平缓释片中将尼莫地平原料微粉化。
如上所述，难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共知的缺点，即微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性，而仍表现为团聚之后团块的性质。
固体分散技术是另一种常用的可提高难溶性药物的溶出速率和溶解度以提高其吸收和生物利用度的技术。不同的载体材料对于药物的溶解度有不同的效果。水溶性载体材料能大大增强难溶性药物的溶解度。如尼莫地平与聚乙二醇类(PEG)形成简单低共熔混合物，使溶出度大大增加。但当前用固体分散体技术提高难溶性药物的溶解度还存在着载体用量大、制备成本高、制备设备和工艺的要求都比较高等问题，如熔融法需要加热到一定温度，对药物的稳定性很可能产生影响，工业化也比较困难；一些载体如聚乙二醇存在易老化使其中药物晶体随时间推移而增大的现象。
本发明的目的是提供一种优于现有技术的提高难溶性药物溶解性能以提高其生物利用度的方法。
发明内容
本发明提供一种提高难溶性药物溶解度、溶解速度和生物利用度的方法，该方法将难溶性药物与表面活性剂均匀分散，终产物以微粉化状态存在。
本发明方法中，难溶性药物与表面活性剂可同时进行微粉化处理。在一个优选实施方案中，将难溶性药物与表面活性剂一起均匀分散后进行微粉化处理。
本发明方法中，也可将难溶性药物先进行微粉化处理，然后用含有所述表面活性剂的溶液进行处理。
可用本发明方法处理的难溶性药物包括选自硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、伊拉地平的二氢吡啶类药物，及吲哒帕胺，布洛芬，格列美脲，那格列奈，和非诺贝特。本发明的方法中采用药学领域常用的表面活性剂，包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠的阴离子表面活性剂；选自卵磷脂等的两性离子表面活性剂；及选自脂肪酸山梨坦类(Spans)、聚山梨酯类(Tweens)如吐温80、聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrij)如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类如聚氧乙烯氢化蓖麻油40、及泊洛沙姆的非离子表面活性剂。但不限于以上所列。
微粉化处理中使用的设备可以是气流粉碎机、球磨机或流能磨，也可使用本领域常规使用的其他设备。
在一个优选实施方案中，难溶性药物与所述表面活性剂先均匀混合后再进行微粉化处理。难溶性药物与表面活性剂的混合物经微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米，较佳为D90小于10微米、D50小于5微米，更佳为D90小于5微米、D50小于2微米。
在另一个优选实施方案中，难溶性药物先进行微粉化处理，然后用含有所述表面活性剂的溶液处理微粉化药物。经微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米，较佳为D90小于10微米、D50小于5微米，更佳为D90小于5微米、D50小于2微米。
在一个具体实施例中，采用十二烷基硫酸钠作为处理难溶性药物的表面活性剂。在另外一些具体实施例中，采用泊洛沙姆、卵磷脂或吐温80作为处理难溶性药物的表面活性剂。也可采用药物制剂领域常规使用的其他表面活性剂。
在一个具体实施例中，难溶性药物是尼索地平。在另一个具体实施例中，难溶性药物是非洛地平。在再一个具体实施例中，难溶性药物是硝苯地平。在还有一个具体实施例中，难溶性药物是吲哒帕胺。在其他具体实施例中，难溶性药物是尼索地平、布洛芬或非诺贝特。
在一个优选实施方案中，难溶性药物与表面活性剂先均匀混合后再进行微粉化处理，其中难溶性药物与表面活性剂的重量比较佳为1∶0.2～0.2∶1，难溶性药物与所述表面活性剂的重量比更佳为1∶0.5～1∶1.5。
在另一个优选实施方案中，难溶性药物先进行微粉化处理，然后用含有所述表面活性剂的溶液处理微粉化药物。具体是，将所述微粉化的难溶性药物加入溶解有所述表面活性剂的溶剂中，使药物在该溶液中分散均匀形成均匀分散的混悬液，将所得混悬液除去溶剂或直接用作制剂的中间产品。
为了将微粉化的难溶性药物在表面活性剂的溶液中分散均匀，可采用高速搅拌和/或高速匀化等方法，也可采用药物制剂领域一切可使用的方法。
微粉化的难溶性药物在表面活性剂的溶液中分散均匀形成均匀分散的混悬液后，可以采用减压干燥和/或常压干燥除去溶剂，也可采用药物制剂领域一切可使用的方法除去溶剂。
微粉化难溶性药物在表面活性剂的溶液中形成的均匀分散混悬液也可不除去溶剂，作为药物制剂的中间产品直接用于制剂的下一步骤。
本发明的具体实施方案中表面活性剂的溶液采用水溶液，但也不排除其他溶液，如醇溶液。
本发明提供了一种提高难溶性药物溶解度和溶解速度以提高其生物利用度的方法，该方法的关键在于最终药物是以微粉化状态存在，并且药物微粒与表面活性剂均匀分散。
在本发明方法中可通过将难溶性药物与表面活性剂同时进行微粉化处理，大大增加难溶性药物的溶解度和溶解速度，效果优于将难溶性药物单独进行微粉化处理和难溶性药物与表面活性分别微粉化后混合及其他已公开的技术。
在本发明方法中也可通过含有表面活性剂的溶液处理已微粉化的药物，效果优于已公开的技术。在具体实施例中将难溶性药物微粉化处理，之后将其加入溶有表面活性剂的水中，使微粉化的难溶性药物完全分散，将此混悬液通过减压干燥、直接加热干燥等方法干燥，或按制剂制备方法直接将此混悬液进行下一步的制剂操作。用此方法最终得到的用表面活性剂处理过的微粉化药物粒度分布与用表面活性剂处理之前的微粉化药物粒度分布处于同样的数量级，如处理之前D50小于2微米，则处理之后D50不应大于10微米。
较固体分散等已有的方法，本发明操作简单，放大生产容易，不需要将药物加热熔融或加大量有机溶剂溶解，尤其适合对热敏感的药物； 不存在较长时间放置后固体分散体存在的老化导致药物溶解变差的问题；也不存在使用大量有机溶剂引起的污染环境、劳动保护等问题。
具体实施方式
以下用实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。实施例中主要采用常规的药物制剂方法，这些方法是本领域技术人员所熟知的。本领域技术人员按照以下实施例，不难根据具体情况略作修改和变换而成功实施本发明，这些修改和变换均落在本发明的权利要求保护范围内。
本发明中粒度分布均由激光衍射方法测定。
实施例1尼索地平
尼索地平几乎不溶于水，经测定在水中的溶解度仅为0.000036mg/ml。
1.对尼索地平进行如下处理：
(1)非微粉化的常规制备粉剂；
(2)用常规的方法将尼索地平进行微粉化处理；
(3)按照前面描述的本发明方法，将尼索地平与十二烷基硫酸钠一起均匀分散后进行微粉化处理；
(4)按照前面描述的本发明方法，将尼索地平先进行微粉化处理，然后用十二烷基硫酸钠溶液进行处理；
(5)用常规的方法将尼索地平和十二烷基硫酸钠分别进行微粉化处理。
2.将未微粉化的尼索地平、单独微粉化处理的尼索地平、与用本发明方法将十二烷基硫酸钠混合一起微粉化处理得到的微粉化尼索地平、尼索地平与十二烷基硫酸钠分别微粉化后的简单物理混合物分别用激光衍射方法测定粒度分布，并测定经时性溶出数据，结果见表1。
表1各种处理方法得到的尼索地平的粒度分布及溶出数据
①粒度分布用D10，D50，D90表示，易于为本专业的人士所理解。
②SLS为十二烷基硫酸钠英文缩写。
以下表2～6中的缩写字具有同样的意义。
由未微粉化的尼索地平、单独微粉化处理的尼索地平、与十二烷基硫酸钠混合一起微粉化处理的尼索地平的粒度分布及溶出数据可以看出，未微粉化的尼索地平溶出速度很慢，20小时仅溶出约80％。单独微粉化处理的尼索地平较未微粉化处理的粒度小很多，但用不同微粉化条件分别处理的MIC1和MIC2两批虽然粒度分布基本相同，但溶出速度相差非常大，通过观察，MIC1团聚现象较MIC2严重，MIC1的尼索地平大多形成松散的团块，这导致MIC1第一个小时溶出较未微粉化的尼索地平溶出还要低，虽然20小时溶出要高一些，也只有90％左右。MIC2溶出速度开始较快，1小时溶出达到91.6％，但剩余部分的溶出非常慢，到4小时时溶出仅较1小时增加6.3％，依然没有完全溶出。
评价原料药微粉化处理结果的通用标准是微粉化后的粒度分布，以这个标准MIC1与MIC2质量是相同的，但以溶出结果评价却差别极大。
将尼索地平与十二烷基硫酸钠混合之后一起微粉化后，溶出速度非常快，第一个小时就全部溶出，同时，微粉化工艺的重现性和可控性都很好，两批溶出结果一致。
将尼索地平和十二烷基硫酸钠分别微粉化处理，再将它们以一定的比例混合，其溶出速度较尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化处理的混合物慢，与单独微粉化的尼索地平溶出速度相似。
我们用另一种技术也达到了将尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化处理相似的溶出结果：将尼索地平微粉化处理，之后将其加入溶有十二烷基硫酸钠的水中，使微粉化的尼索地平完全分散，将此混悬液通过减压干燥、直接加热干燥等方法干燥，干燥所得混合物溶出与尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化物相同。
用其他专利中已公开的技术或对已公开的技术进行简单改良均未达到将尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化处理这种技术或将尼索地平微粉化处理，之后将其加入溶有十二烷基硫酸钠的水中使微粉化的尼索地平完全分散这种技术所达到的效果。如按US20080063711，US20080057123，US20080221174，CN200780034924.1，WO2008025532方法，将部分十二烷基硫酸钠与尼索地平混合，部分十二烷基硫酸钠溶入水中然后将上述混合物制粒；或将尼索地平和吐温或Cremophor 40或聚乙二醇溶于丙酮，将该溶液加入处方中其余辅料制粒，之后烘干除去丙酮。
将微粉化的尼索地平与十二烷基硫酸钠的混合物在相对湿度75％、温度40℃的条件下放置6个月，溶解度和溶解速度未发生改变。
为提高硝苯地平，尼莫地平，尼卡地平，吲哒帕胺，布洛芬，非诺贝特等的溶解度和溶解速度，也进行了与尼索地平同样的试验，显示了与尼索地平相同的结果。
实施例2硝苯地平
表2各种处理方法得到的硝苯地平的粒度分布及溶出数据
在相对湿度75％、温度40℃的条件下放置3个月，溶解度和溶解速度未发生改变。
实施例3非洛地平
表3各种处理方法得到的非洛地平的粒度分布及溶出数据
在相对湿度75％，温度40℃的条件下放置3个月，溶解度和溶解速度未发生改变。
实施例4吲哒帕胺
表4各种处理方法得到的吲哒帕胺的粒度分布及溶出数据
在相对湿度75％、温度40℃的条件下放置3个月，溶解度和溶解速度未发生改变。
实施例5布洛芬
处理方法：
1份微粉化的布洛芬加入4份5％的吐温80水溶液中，用高速匀化机匀化使布洛芬均匀分散在溶液中，最终形成均匀的混悬液，将此混悬液减压干燥，得到的固体过30目筛。所得产品的粒度分布及溶出数据见表5。
表5未微粉化的布洛芬、单独微粉化处理的布洛芬、经吐温80水溶液处理的微粉化的布洛芬的粒度分布及溶出数据
在相对湿度75％，温度40℃的条件下放置3个月，溶解度和溶解速度未发生改变。
实施例6非诺贝特
处理方法：
1份微粉化的非诺贝特加入20份10％的十二烷基硫酸钠(SLS)水溶液中，高速搅拌使非诺贝特均匀分散在溶液中，最终形成均匀的混悬液，将此混悬液常温干燥，得到的固体过30目筛。所得产品的粒度分布及溶出数据见表6。
表6未微粉化的非诺贝特、单独微粉化处理的非诺贝特、经SLS水溶液处理的微粉化的布洛芬的粒度分布及溶出数据
在相对湿度75％，温度40℃的条件下放置3个月，溶解度和溶解速度未发生改变。
实施例的数据表明本发明的方法明显提高了难溶性药物的溶解度及溶解速度从而提高生物利用度，并且用本方明的方法制备的产品在相对湿度75％、温度40℃加速试验条件下长时间放置是稳定的，不会影响溶解度及溶解速度。
参考文献
任鲁华、李强、吕育齐：增加难溶性药物溶解度方法新进展，黑龙江医药，2007，20(1)25-27。
刘建峰、张彦玲、齐永斌：微粉技术及其在医药领域的应用，河北化工，2005，(2)23-24。
张辉：尼莫地平缓释片制备，齐鲁药事，2008，27(3)170-171。
张健翔、李冠忠：那格列奈微粉化片的研究，山东医药工业，2003，22(3)6-7。
陈佳、平其能、陈盛君：非诺贝特微粉化片剂的研制，中国医药工业杂，2003，34(3)130-131。
杨裴、夏俊玲、石硕年、赵西往：气流粉碎技术在尼莫地平微粉生产中的应用研究，无机盐工业，2005，37(1)，50-52。
Claims (17)
1.一种提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法，其特征在于：将难溶性药物与表面活性剂均匀分散，终产物以微粉化状态存在。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述难溶性药物与所述表面活性剂同时进行微粉化处理。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述难溶性药物先进行微粉化处理，然后用含有所述表面活性剂的溶液处理微粉化药物。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述难溶性药物包括选自硝苯地平、非洛地平、尼索地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平、伊拉地平的二氢吡啶类药物，及吲哒帕胺，布洛芬，格列美脲，那格列奈，和非诺贝特；所述表面活性剂包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠的阴离子表面活性剂；选自卵磷脂的两性离子表面活性剂；及选自如脂肪酸山梨坦类(Spans)，聚山梨酯类(Tweens)如聚山梨酯80，聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrij)如聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚类如聚氧乙烯氢化蓖麻油40，泊洛沙姆的非离子表面活性剂。
5.如权利要求2或3所述的方法，其中所述微粉化处理使用的设备选自气流粉碎机、球磨机、流能磨。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述难溶性药物与所述表面活性剂先均匀混合后再进行微粉化处理。
7.如权利要求3或6所述的方法，其中所述难溶性药物与所述表面活性剂的混合物经微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米。
8.如权利要求3或6所述的方法，其中所述难溶性药物与所述表面活性剂的混合物经微粉化处理后的粒度分布为D90小于10微米、D50小于5微米。
9.如权利要求3或6所述的方法，其中所述难溶性药物与所述表面活性剂的混合物经微粉化处理后的粒度分布为D90小于5微米、D50小于2微米。
10.如权利要求4所述的方法，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、卵磷脂或吐温80。
11.如权利要求4所述的方法，其中所述难溶性药物是尼索地平、硝苯地平、非洛地平、吲哒帕胺、布洛芬、非诺贝特或吲哒帕胺。
12.如权利要求6所述的方法，其中所述难溶性药物与所述表面活性剂的重量比为1∶0.2～0.2∶1。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述难溶性药物与所述表面活性剂的重量比为1∶0.5～1∶1.5。
14.如权利要求3所述的方法，其中所述用含有所述表面活性剂的溶液处理微粉化药物是指将所述微粉化的难溶性药物加入溶解有所述表面活性剂的溶剂中，使药物在该溶液中分散均匀形成均匀分散的混悬液，将所得混悬液除去溶剂或直接用作制剂的中间产品。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述分散均匀的方式为高速搅拌和/或高速匀化。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述除去溶剂的方式为减压干燥和/或常压干燥。
17.如权利要求14所述的方法，其中所述溶剂为水。
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|---|---|
| CN (1) | CN102406939B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104042562A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种罗红霉素的新固体制剂 |
| CN105168175A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-23 | 瑞阳制药有限公司 | 尼索地平胶囊及其制备方法 |
| CN105168169A (zh) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种吉非替尼片剂及其制备方法 |
| CN109694899A (zh) * | 2019-02-20 | 2019-04-30 | 扬州倍加洁日化有限公司 | 一种含有chg成分的湿巾产品中微生物限度的检测方法 |
| CN110420191A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-11-08 | 北京兴源联合医药科技有限公司 | 一种包含左甲状腺素钠的口腔崩解片 |
| CN110563635A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-13 | 合肥立方制药股份有限公司 | 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法 |
| CN111481514A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-08-04 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗高血脂的片剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1931159A (zh) * | 2005-09-16 | 2007-03-21 | 天津药物研究院 | 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 |
| CN101675944A (zh) * | 2008-09-16 | 2010-03-24 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 含有黄杞叶提取物的组合物及制备方法 |
-
2010
- 2010-09-26 CN CN 201010291743 patent/CN102406939B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1931159A (zh) * | 2005-09-16 | 2007-03-21 | 天津药物研究院 | 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 |
| CN101675944A (zh) * | 2008-09-16 | 2010-03-24 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 含有黄杞叶提取物的组合物及制备方法 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104042562A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种罗红霉素的新固体制剂 |
| CN105168169A (zh) * | 2014-06-18 | 2015-12-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种吉非替尼片剂及其制备方法 |
| CN105168169B (zh) * | 2014-06-18 | 2019-08-16 | 山东新时代药业有限公司 | 一种吉非替尼片剂及其制备方法 |
| CN105168175A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-23 | 瑞阳制药有限公司 | 尼索地平胶囊及其制备方法 |
| CN111481514A (zh) * | 2019-01-25 | 2020-08-04 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗高血脂的片剂及其制备方法 |
| CN111481514B (zh) * | 2019-01-25 | 2023-01-10 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗高血脂的片剂及其制备方法 |
| CN109694899A (zh) * | 2019-02-20 | 2019-04-30 | 扬州倍加洁日化有限公司 | 一种含有chg成分的湿巾产品中微生物限度的检测方法 |
| CN110420191A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-11-08 | 北京兴源联合医药科技有限公司 | 一种包含左甲状腺素钠的口腔崩解片 |
| CN110563635A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-13 | 合肥立方制药股份有限公司 | 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的新方法 |
| CN110563635B (zh) * | 2019-09-19 | 2021-02-26 | 合肥立方制药股份有限公司 | 二氢吡啶类降压药物原料药微粉化的方法 |
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|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203, Pudong New Area Zhangjiang hi tech park, Copernicus Lou, No. 2, building 150, Shanghai Applicant after: SHANGHAI SUNTECH PHARMACEUTICAL CO., LTD. Applicant after: Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd. Address before: 201203 Shanghai city Pudong New Area libing Road No. 306 Applicant before: Shanghai Fosun Pushi Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Applicant before: Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SHANGHAI FOSUN PUSHI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. TO: SHANGHAI SUN-TECH PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 201210 Shanghai Pudong New Area China (Shanghai) free trade test area No. 1999 Zhang Heng Road No. 7 Co-patentee after: Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd. Patentee after: Shanghai Double Star Thai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 201203, Pudong New Area Zhangjiang hi tech park, Copernicus Lou, No. 2, building 150, Shanghai Co-patentee before: Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd. Patentee before: SHANGHAI SUNTECH PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210408 Address after: 201210 building 7, 1999 zhangheng Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: SHANGHAI FOSUN XINGTAI PHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee after: SHANGHAI FOSUN PHARMACEUTICAL (Group) Co.,Ltd. Patentee after: JIANGSU WANBANG BIOPHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 201210 building 7, 1999 zhangheng Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: SHANGHAI FOSUN XINGTAI PHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI FOSUN PHARMACEUTICAL (Group) Co.,Ltd. |