CN107753448B - 一种苯磺贝他斯汀药物组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及一种苯磺贝他斯汀药物组合物的制备方法，是采用常规湿法制粒设备进行湿法制粒，按质量比计，聚乙二醇6000与水比例为2:1‑20:1混合并加热，加入含有苯磺贝他斯汀和赋型剂的物料中进行制粒，制成苯磺贝他斯汀药物组合物。本发明的制备方法与原研制剂相比，对设备及工艺要求较低，国内具有成熟的生产线，适宜于工业化生产，制备得到的苯磺贝他斯汀片剂稳定性好、溶出曲线与参比制剂一致。

Description

一种苯磺贝他斯汀药物组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯磺贝他斯汀药物组合物的制备方法，所述药物组合物尤其涉及苯磺贝他斯汀片剂。本方法制备工艺操作简单，采用常规湿法制粒机进行湿法制粒，比参比制剂设备(熔融湿法制粒机)要求低，国内具有成熟的生产线，适宜于工业化生产，制备得到的苯磺贝他斯汀片剂稳定性好、溶出曲线与参比制剂(苯磺贝他斯汀片商品名坦亮)一致。

背景技术

过敏性鼻炎即变应性鼻炎，是指特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的介质(主要是组胺)释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。其发生的必要条件有3个：特异性抗原即引起机体免疫反应的物质；特应性个体即所谓个体差异、过敏体质；特异性抗原与特应型个体二者相遇。变应性鼻炎是一个全球性健康问题，可导致许多疾病和劳动力丧失。

荨麻疹俗称风疹块。是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应，通常在2～24小时内消退，但反复发生新的皮疹。病程迁延数日至数月。临床上较为常见。

苯磺贝他斯汀片(第二代非镇静的抗组胺类药物)2000年在日本获得批准上市，用于治疗过敏性鼻炎，2002年增加荨麻疹和皮肤瘙痒适应症。日本上市的苯磺贝他斯汀普通片有5mg和10mg两种制剂规格，均用于治疗过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤瘙痒(皮炎、湿疹、痒疹、皮肤瘙痒症)。2010年田边三菱制药生产的苯磺贝他斯汀片在中国上市。

苯磺贝他斯汀片处方组成和制备工艺相关的专利较少，原研专利JP2007003909998，其阐述了苯磺贝他斯汀片的组成与制备方法，制备工艺为采用可熔融制粒湿法制粒机，进行熔融制粒，该专利使用特殊设备，在国内此特殊设备无成熟的生产线，需要专门建生产线成本较高。此外国内相关的制剂专利有CN201610683980.9，其阐述了苯磺贝他斯汀片的组成及制备方法，制备工艺采用烘箱加热熔融制粒，其存在诸多问题：聚乙二醇6000分布不均匀品质差异大，容易产生巨大硬块不利于制粒，操作复杂，不利于工业化生产。本发明提供一种苯磺贝他斯汀片剂制备方法使用常规湿法制粒机进行湿法制粒(聚乙二醇加入一定量水加热)，与上述方法相比，本发明工艺操作简单，国内具有成熟的生产线，适宜于工业化生产，制备得到的苯磺贝他斯汀片剂稳定性好、溶出曲线与原研一致。

发明内容

发明目的

本发明的目的是提供一种苯磺贝他斯汀片剂的制备方法，制备工艺操作简便，具有成熟的生产线，适宜于工业化生产，制备得到的苯磺贝他斯汀片剂稳定性好、溶出曲线与原研一致。

技术方案

所述的苯磺贝他斯汀片剂的制备方法包括以下步骤：

一种苯磺贝他斯汀药物组合物的制备方法，其特征在于，用常规湿法制粒设备进行湿法制粒，按质量比计，聚乙二醇6000与水比例为2:1-20:1混合并加热，加入含有苯磺贝他斯汀和赋型剂的物料中进行制粒，制成苯磺贝他斯汀药物组合物。

所述的药物组合物包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。

所述聚乙二醇6000与水加热温度范围为60-90℃。

所述聚乙二醇6000用量为按质量百分比计，占混合物的5％-20％。

所述赋型剂包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

所述的稀释剂为甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种。

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素PH101和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

具体按如下方法制备

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)粘合剂配制：处方量的聚乙二醇6000与适量水置水浴锅中80℃水浴加热；

3)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置于湿法制粒机中混合均匀；2、将熔化后的聚乙二醇6000与水按照一定比例分散均匀，在高速搅拌剪切下加入湿法制粒机中，使得聚乙二醇6000分散均匀；3、补加适量的水制备软材；制粒、干燥、整粒；

4)总混步骤：将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

5)压片、包衣，将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

以上所述的苯磺贝他斯汀片剂用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒等患者，属于药物制剂领域。

有益效果

1、首先本发明可以工业化生产，制备得到的苯磺贝他斯汀片剂稳定性好、溶出曲线与原研一致，由于设备要求当前国内没有出现仿制药厂家；本发明按照日本原研熔融制粒技术在实验室小试阶段可以制备与原研一致样品，但工业化生产国内没有成熟的熔融制粒生产线，难以保证工业化生产出合格样品。我们在试验过程中发现通过将聚乙二醇6000在加入一定比例水混合加热，可延长聚乙二醇6000凝固时间，使聚乙二醇6000分散更均匀，再补加入适量水进行制备软材，可以保证制备出样品与原研一致。本发明采用常规湿法制粒设备进行湿法制粒，从而实现了大批量的生产，目前放大3批20万/批。

2、本发明的关键点在于聚乙二醇6000与水的比例，本发明摸索大量比例，发现只有在特定比例才能实现本发明目的，此外还考察了与聚乙二醇6000作用相当的泊洛沙姆辅料。

具体实施方式

下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明。

实施例1：聚乙二醇6000与水的质量比例为2：1

制备工艺：

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)粘合剂配制：处方量的聚乙二醇6000与适量水分别置水浴锅中85℃水浴加热；

3)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置湿法制粒机中混合均匀；2、将熔化后的聚乙二醇6000与水按照2:1比例分散均匀，在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中，使得PEG6000分散均匀；3、补加50g水制备软材，低速搅拌剪切(60s)；制粒、干燥、整粒；

4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

5)压片、包衣，具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

实施例2：聚乙二醇6000与水的质量比例为20：1

制备工艺：

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)粘合剂配制：处方量的聚乙二醇6000与适量水分别置水浴锅中70℃水浴加热；

3)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置湿法制粒机中混合均匀；2、将熔化后的聚乙二醇6000与水按照20:1比例分散均匀，在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中，使得聚乙二醇6000分散均匀；3、补加20g水制备软材，低速搅拌剪切(30s)；制粒、干燥、整粒；

4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

5)压片、包衣，具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

实施例3：聚乙二醇6000与水的质量比例为5：1

制备工艺：

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)粘合剂配制：处方量的PEG6000与适量水分别置水浴锅中80℃水浴加热；

3)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置湿法制粒机中混合均匀；2、将熔化后的PEG6000与水按照5:1比例分散均匀，在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中，使得PEG6000分散均匀；3、补加10g水制备软材，低速搅拌剪切(20s)；制粒、干燥、整粒；

4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

5)压片、包衣，具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

对比实施例1

将聚乙二醇6000以粉末形式加入到湿法制粒机中(内加)，用水制备软材。

制备实施例

制备工艺：

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置湿法制粒机中混合均匀；2、100g水制备软材，低速搅拌剪切(120s)；制粒、干燥、整粒；

3)总混步骤：具体为将2)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

4)压片、包衣，具体将3)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

对比实施例2

聚乙二醇6000与水的质量比例为1：1

制备工艺：

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)粘合剂配制：处方量的聚乙二醇6000与适量水分别置水浴锅中70℃水浴加热；

3)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置湿法制粒机中混合均匀；2、将熔化后的聚乙二醇6000与水按照1:1比例分散均匀，在高速搅拌剪切下(120s)加入湿法制粒机中，使得聚乙二醇6000分散均匀，软材状态良好，无需补加水；制粒、干燥、整粒；

4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

5)压片、包衣，具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

对比实施例3

聚乙二醇6000与水的质量比例为25：1

制备工艺：

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)粘合剂配制：处方量的聚乙二醇6000与适量水分别置水浴锅中80℃水浴加热；

3)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置湿法制粒机中混合均匀；2、将熔化后的聚乙二醇6000与水按照25:1比例分散均匀，在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中，使得PEG6000分散；3、补加100g水制备软材，低速搅拌剪切(60s)；制粒、干燥、整粒；

4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

5)压片、包衣，具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

对比实施例4：

泊洛沙姆407与水的质量比例为5：1

制备工艺：

1)预处理：将原料机械粉碎过80目筛，备用；辅料过80目筛，备用；

2)粘合剂配制：处方量的泊洛沙姆407与适量水分别置水浴锅中80℃水浴加热；

3)制粒步骤：1、将原料药与相应辅料置湿法制粒机中混合均匀；2、将熔化后的泊洛沙姆407与水按照5:1比例分散均匀，在高速搅拌剪切下(60s)加入湿法制粒机中，使得泊洛沙姆407分散均匀；3、补加10g水制备软材，低速搅拌剪切(20s)；制粒、干燥、整粒；

4)总混步骤：具体为将3)步所得颗粒和外加辅料混合均匀，得到总混颗粒；

5)压片、包衣，具体将4)步得到的颗粒使用压片机压得片剂，并进行包衣，包衣增重为2-5％；

试验例1：苯磺贝他斯汀片剂的常规检查见下表：

表1苯磺贝他斯汀片检查结果

结论：实施例1、2、3中片剂的直径、厚度、硬度与片重均与参比制剂基本一致；对比实施例1制备的片的厚度较厚；对比实施例2制备片的厚度较薄；对比实施例3厚度、硬度片重均差异较大，分析原因由于水的比例较小，聚乙二醇6000凝固时间较快，导致聚乙二醇6000分布不是特别均匀；对比实施例4中片剂的直径、厚度、硬度与片重均与参比制剂基本一致。

所述的硬度检测参照片剂硬度测定仪的标准操作规程。

试验例2：溶出试验

测定法：取本品，以37℃、900mL 0.1M盐酸、水、ph6.8与ph4.5为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经5、10、15、20、30min时，取样检测并计算每片的溶出量。检查结果见表2。溶出实验方法参照2015版中国药典0931溶出度与释放度测定法，并取5、10、15、20、30min测定累计溶出度。

表2参比制剂和实施例溶出数据与相似因子

表3参比制剂和对比实施例溶出数据与相似因子

试验结果表明实施例1、2、3在四条溶出介质中f2均大于50，与参比制剂溶出一致；对比实施例1、2、4在四条介质中f2均小于50与参比制剂溶出均不一致；由于对比实施例3中聚乙二醇6000分散不均匀故没有做溶出试验。

聚乙二醇6000的分布均匀度考察

由于聚乙二醇在此处方中作用是粘合剂，并有一定的控制释放作用，因此我们考察聚乙二醇6000的均匀度主要通过12片的溶出数据的RSD数值大小来评价。

表4实施例与对比例RSD(％)数据

试验结果表明实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2各个时间点的RSD数值均不大于采用熔融制粒工艺的参比制剂的RSD，说明采用此法聚乙二醇6000分布均匀度与熔融制粒工艺相当，说明此法可行。

试验例3：稳定性实试验

取本发明实施例1～4样品，按照中国药典2015年版中附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，铝塑泡罩包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃±2℃、RH75％±5％，并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取样，考察其稳定性，结果见表3。

表5苯磺贝他斯汀片稳定性试验结果

试验结果表明本发明制备的样品稳定性良好，与参比制剂(工艺采用熔融制粒)样品稳定性基本一致；由于对比例的溶出结果不理想故未考察稳定性。

Claims (1)

1.一种苯磺贝他斯汀药物组合物的制备方法，其特征在于，用常规湿法制粒设备进行湿法制粒，按质量比计，聚乙二醇6000与水比例为2:1-20:1混合并加热，加入含有苯磺贝他斯汀和赋型剂的物料中进行制粒，制成苯磺贝他斯汀药物组合物；

所述的药物组合物为片剂；

所述聚乙二醇6000与水加热温度范围为60-90℃；所述聚乙二醇6000用量为按质量百分比计，占混合物的5%-20%；所述赋型剂包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；

所述的稀释剂为甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或多种；

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素PH101和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。